中藥治療慢性阻塞性肺病TGF-β1、ET的系統綜述

賈明月 韓桂玲 張紓難 于美麗

(1 中日友好醫院中醫肺病科,北京,100029; 2 北京中醫藥大學,北京,100029)

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中藥治療慢性阻塞性肺病TGF-β1、ET的系統綜述

賈明月1韓桂玲1張紓難1于美麗2

(1 中日友好醫院中醫肺病科,北京,100029; 2 北京中醫藥大學,北京,100029)

目的:系統評價中藥治療對慢性阻塞性肺病患者轉化生長因子β1(TGF-β1)、內皮素(ET)的臨床療效。方法:檢索6個中英文數據庫,檢索時間截止至2016年4月,對符合的隨機對照試驗采用RevMan 5.3軟件進行數據分析。結果:中藥聯合西醫常規治療對照西醫常規治療的Meta分析顯示:聯合中藥組對TGF-β1改善情況優于西醫常規治療組,差異具有統計學意義(MD=-29.69,95%CI[-44.16,-15.21],P<0.000 01,I2=98%,隨機效應模型,260例,4項研究);中藥干預組對ET水平的改善也較對照組明顯,差異有統計學意義(MD=-7.7,95%CI[-10.97,-4.43],P<0.000 01,I2=80%,隨機效應模型,304例,5項研究)。結論:本研究提示中藥治療對慢性阻塞性肺病患者炎性反應因子TGF-β1及ET具有一定在改善作用,但由于納入研究質量偏低,尚不能得出肯定結論,有待于開展多中心、大樣本、高質量的隨機對照試驗進一步加以驗證。

中藥;慢性阻塞性肺病;TGF-β1;ET;系統綜述

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)是一組以氣流受限為特征的肺部疾病,氣流受限不完全可逆并呈進行性發展。全球≥40歲人群中,COPD患病率達到9%～10%[1],位列死亡原因的第4位[2],在中國疾病負擔排名居于第3位[3]。由于COPD進展緩慢、病程較長,嚴重影響患者的勞動能力和生活質量,且不斷增長的發病率和治療費用,給國家造成國家重大的經濟負擔[4]。目前,西醫主要以抗感染、化痰、解痙平喘等對癥治療為主,對改善急性期COPD患者的臨床癥狀具有一定的作用,但慢性COPD患者自身防御和免疫功能降低,經常反復發作,并產生各種心肺并發癥。有研究[5-7]提示中藥治療在調控COPD患者炎性反應、改善臨床癥狀、提高生活質量、減少復發等方面有一定優勢。本研究以TGF-β1、ET為切入點,通過全面系統的檢索、篩選中藥治療COPD穩定期患者的隨機對照臨床試驗,系統評價中藥對COPD穩定期患者炎性反應因子TGF-β1、ET的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 納入標準 本研究納入中藥治療慢性COPD患者的臨床研究。納入標準:1)研究類型限定為中藥治療COPD穩定期的隨機對照試驗。2)所有納入研究對象均為COPD穩定期的患者,并且有權威或公認的西醫診斷標準和中醫辨證標準,無嚴重并發癥,性別、年齡不限。3)干預措施:治療組采用含中藥成分或中藥提取物的藥物治療,劑型不限。對照組為不治療、安慰劑或西醫常規治療。4)本研究的主要觀察指標為中藥干預對炎性反應因子TGF-β1、ET的影響。納入文獻至少報道以上一個結局指標。

1.2 排除標準 1)治療組采用非中藥或中藥外用的干預措施,如針灸、拔罐、貼敷等。2)臨床結果明確,但數據缺失,聯系原作者未能提供全面信息,無法進行數據分析的文章。3)抄襲或者剽竊的文章。

1.3 檢索策略 本研究檢索的中文數據庫包括中國生物醫學文獻數據庫(SinoMed)、中國知網數據庫(Chinese National Knowledge Infrastructure Databases,CNKI)、重慶維普中文科技期刊數據庫(Chong qing VIP Chinese Science and Technology Periodical Database,VIP)、萬方數據庫(Wan fang Data)。檢索的英文數據庫包括Cochrane Library、PubMed。檢索日期截止至2016年4月,并根據不同數據庫特點生成不同的檢索策略,檢索詞包括“慢性阻塞性肺”“慢性支氣管炎”“肺氣腫”“中藥”“中草藥”“中成藥”“隨機”等。

1.4 文獻篩選 將所有數據庫檢索的文獻導入NoteExpress進行合并、去重整理,并由兩位研究者分別閱讀所有文獻題目和摘要,通過題目和摘要排除不符合納入標準的文獻。然后對可能符合的研究下載全文,進一步詳細閱讀文獻,根據預先制定的納入、排除標準篩選文獻。最后兩位研究者交叉核對納入研究的結果,對有分歧的文獻通過第3位研究者討論決定是否納入分析。

1.5 資料提取與質量評價 納入研究的資料提取工作由兩名研究者獨立完成,并進行交叉核對,存在分歧之處通過討論或第3位研究者協商解決。文獻質量評價嚴格按照Cochrane協作網的risk of bias偏倚風險評估工具[8]執行。針對每個條目的偏倚做出高風險、低風險、不確定風險的判斷來評價納入研究的方法學質量。

1.6 數據分析 采用由國際Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件對數據進行統計分析。連續型變量資料采用均差(Mean Difference,MD)和95%可信區間(Confidence Interval,CI)進行效應評價。若研究間無明顯異質性,可采用meta分析方法對其數據進行定量綜合,采用固定效應模型(I2<50%),或隨機效應模型(I2≥50%)?？筛鶕{入文獻的干預措施、COPD分期或治療療程等進行亞組分析或敏感性分析。如果文獻數量足夠(≥10篇),采用“倒漏斗”圖示分析(funnel plot analysis)評估是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 本研究共檢索出文獻803篇,使用NoteExpress軟件去重222篇,通過閱讀題錄和摘要進行初篩,排除484篇,全文下載97篇。閱讀全文后最終納入12篇文獻[9-20]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征 本研究納入12篇文獻,共12項RCT研究,包括1 031例患者,其中治療組526例,對照組505例。本研究有7篇文獻[9-10,14-16,19-20]報道了TGF-β1觀察前后的改善情況,有5篇[11-13,17-18]文獻報道了ET的改善情況。納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究的質量評價 按照Cochrane協作網的risk of bias偏倚風險評估工具,對8篇文獻進行質量評價。納入文獻中有3篇描述了隨機序列生成方法,3篇文獻[10,18,20]采用隨機數字表法,有3篇文獻[12,15,19]采用電腦程序編寫、隨機化操作生成隨機數字,按1∶1比例進行區組隨機分組。無研究描述分配隱藏。實施盲法評價中,僅有2項研究[15,19]采用安慰劑平行對照,評價為低風險偏倚。其余10項研究采用中藥聯合西醫常規治療或單純中藥對照西醫干預或不治療,未采用盲法,評價為高風險。納入所有研究均未提及結局評價者是否采用盲法,考慮客觀結局指標受盲法的影響較小,我們將研究中客觀結局指標(如炎性反應因子)評價低風險,而對于受盲法影響較大的其他主觀結局指標評價為高風險。納入研究均未報道了不完整結局數據的情況,因此被評價為不確定風險。所有研究的研究方案均未找到,因此在選擇性報道偏倚中所有研究被評價為不確定。有3項研究[9,12,14]基線可比性良好,納排標準明確,結局指標報道詳細,因此在其他風險偏倚中評價為低風險,其余均未詳細報道。因此,納入的12篇文獻總體的研究方法學質量不高。見圖2。

表1 納入文獻基本特征表

注:T:治療組;C對照組;藥物:NS生理鹽水,GS葡頭糖;給藥頻次:每日1次qd,每日2次bid,每日3次tid;給藥方式:口服po;TNT-α:腫瘤壞死因子-α,hs-CRP:超敏c反應蛋白,vWF血管性血友病因子,VEGF:血管內皮生長因子,NO:一氧化氮。

圖2 納入12項研究的質量評價

2.4 中藥干預COPD穩定期患者TGF-β1、ET的療效評價 本研究納入的12項研究,根據不同干預措施分為3個亞組,包括中藥聯合西醫常規治療對照西醫常規治療、單純中藥治療對照安慰劑、單純中藥對照不治療。其中,有7項研究[9-10,14-16,19-20]報道了中藥干預后TGF-β1的變化情況,5項研究[11-13,17,18]納入觀察ET治療前后變化的Meta分析。

2.4.1 TGF-β1變化 4項研究[9-10,14,20]采用中藥聯合西醫常規治療對照西醫常規治療并進行Meta分析,異質性檢驗I2≥50%,采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示:聯合中藥組TGF-β1改善較對照組的差異有統計學意義(MD=-29.69,95%CI[-44.16,-15.21],P<0.000 01,I2=98%,隨機效應模型,260例,4項研究)。見圖3。

圖3 中藥聯合西醫常規vs西醫常規TGF-β1水平的Meta分析

另外3項研究因在不同亞組,故未進行Meta分析。其中,1項研究[16]采用益氣活血化痰中藥對照不治療,結果顯示中藥組TGF-β1較對照組變化明顯,差異有統計學意義(P<0.000 01)。一項研究[19]采用芪白平肺膠囊對照安慰劑治療,結果顯示觀察3個月、5個月治療組均較對照組改善明顯,差異有統計學意義(P<0.05)。另外一項研究[15]采用補肺顆粒對照安慰劑治療,2組差異無統計學意義(P=0.28)。

注:T:治療組;C:對照組;MD:均值;CI:置信區間。

2.4.2 ET變化 本研究共有5篇文獻[11-13,17-18]報道了ET變化情況,并且異質性檢驗I2≥50%,采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示:中藥聯合西醫常規治療ET改善優于西醫常規治療,差異有統計學意義(MD=-7.7,95%CI[-10.97,-4.43],P<0.000 01,I2=80%,隨機效應模型,304例,5項研究)。見圖3。

圖4 中藥聯合西醫常規vs西醫常規ET水平的Meta分析

2.4.3 敏感性分析及漏斗分析 因納入Meta分析文章不足10篇,故未進行敏感性分析及漏斗分析。

3 討論

COPD是一種臨床常見的呼吸系統疾病,主要與氧化應急、炎性反應、蛋白酶-抗蛋白酶失衡等機制有關,炎性反應貫穿COPD發生發展的過程。研究顯示炎性反應細胞釋放的多種細胞炎性反應因子,包括TGF-β、ET,均與COPD的病情發展密切相關[21-22]。

3.1 研究主要發現 TGF-β作為一組新近發現的調節細胞生長和分化的TGF-β超家族。具有使正常的成纖維細胞的表型發生轉化,對COPD患者氣道重塑起到重要作用[23-24]。結果顯示聯合中藥干預組較單純西醫常規治療對于改善TGF-β水平更為明顯,說明中藥干預對于改善COPD患者氣道重塑具有一定作用。ET作為一種生物活性多肽,具有收縮血管平滑肌、支氣管、氣管和以及促平滑肌細胞、成纖維細胞增生的作用,還具有促進炎性遞質釋放、腺體分泌等多種作用[25]。肺臟是ET合成、分泌、代謝的主要場所,也是內皮素作用的靶器官。有研究表明,機體損傷的情況下,內皮素-1釋放增多,且機體對其反應性增強,同時促使血管內皮強烈收縮[26],本研究中藥聯合西醫常規治療對ET水平的Meta分析結果顯示,聯合中藥干預對于ET水平改善作用明顯,說明中藥治療可能具有通過對于改善ET水平,抑制肺部血管增生、炎性反應細胞浸潤、氣道重塑的作用。

3.2 本研究的局限性 1)研究納入的RCT臨床試驗的研究質量均較低,因此致使本研究結論證據級別較低。2)盡管我們全面檢索了中英文數據庫及相關文獻,選擇觀察的炎性反應因子較少,因此研究結論試用范圍較小。3)因COPD急性期炎性反應因子受多種其他因素影響,本研究未納入COPD急性期患者的文獻,未能進行中藥治療COPD不同分期對于改善炎性反應因子的亞組分析。

3.3 對未來研究的提示 本研究通過對中藥治療慢性阻塞性肺病(穩定期)患者炎性反應因子TGF-β、ET-1的系統評價,提示中藥可能具有改善COPD患者炎性反應因子的作用。但由于納入文獻質量較低,不足以提供確實可靠的證據,有待于進一步開展嚴格設計的隨機對照試驗加以驗證。

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(2016-06-06收稿 責任編輯：王明)

Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary TGF-β1 and ET by Chinese Medicine: A Systematic review

Jia Mingyue1，Han Guiling1,Zhang Shunan1,Yu Meili2

(1DepartmentofRespiratoryofChineseMedicine,China-JapanFriendshipHospital,Beijing100029,China； 2BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China)

Objective:To evaluate the efficacy of Chinese medicine(CM) on TGF-β1 and ET of Chronic Obstructive Pulmonary Disease(COPD) systematically.Methods:Six electronic databases, either Chinese or English, were searched for randomized controlled trials (RCTs) published until April 2016. RevMan 5.3 was used to analysis the data of the included RCTs.Results:Compared with a conventional therapy used alone, treatment with CM as an additional intervention was more effective on TGF-β1 (mean difference (MD)=-29.69, 95% confidence interval (CI)=(-44.16,-15.21),P<0.00001, I2=98%, random effects model, 260 cases, 4 studies) and so as to that of ET [MD=-7.7, 95%CI=(-10.97,-4.43),P<0.00001, I2=80%, random effects model, 304 cases, 5 studies].Both of the difference were statistically significant.Conclusion:CM improved TGF-β1 and ET of COPD. Considering the inherent limitations of the included studies, multicenter and larger high-quality RCTs should be performed to validate these findings in the future.

Chinese herbal medicine; Chronic Obstructive Pulmonary Disease; TGF-β1; ET; Systematic review

張紓難(1963.01—),男,博士,主任醫師,職務科主任,研究方向:中醫,中西醫結合防治呼吸病,E-mail：shunan_zhang2010@qq.com

R256.1

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.11.075