西妥昔單抗聯合化療治療轉移性結直腸癌療效觀察

張曉瑞

(山西省腫瘤醫院，山西 太原 030013)

西妥昔單抗聯合化療治療轉移性結直腸癌療效觀察

張曉瑞

(山西省腫瘤醫院，山西 太原 030013)

目的：探討分析靶向藥物西妥昔單抗聯合氟尿嘧啶加伊立替康治療轉移性結直腸癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)的療效及安全性。方法：選擇山西省腫瘤醫院2015年1月～2016年1月期間治療的KRAS野生型轉移性結直腸癌患者，按照治療方案不同分為試驗組(24例)、對照組(24例)。對照組采用5-氟尿嘧啶聯合伊立替康(FOLFIRI)全身化療，試驗組在對照組的基礎上加西妥昔單抗全身化療，2周為一療程，每4周期后評價療效。結果：兩組治療有效率、疾病控制率差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者均有腹瀉和中性粒細胞的發生，差異無統計學意義(P>0.05)，試驗組增加的不良反應主要是：疲乏明顯加重、皮疹、輸液反應。無致死性的不良反應發生。結論：西妥昔單抗聯合FOLFIRI方案可以提高晚期結直腸癌患者的客觀有效率，且無致死性不良反應。

轉移性結直腸癌;西妥昔單抗；化療

結直腸癌是消化系統常見惡性腫瘤，占惡性腫瘤的第四位、癌癥相關死亡的第二位，近年來在我國呈現明顯上升趨勢[1]，早期無特異性癥狀，部分患者確診時已經出現遠處或多發轉移，經外科會診，無法行根治性手術切除，即使可行根治性手術的，術后有部分患者出現復發及轉移，無法再次行根治性手術切除，此類患者治療只能以全身化療為主。隨著腫瘤學研究的深入發展，目前腫瘤治療已經進入分子靶向治療時代，研究發現：靶向治療聯合全身化療可以提高客觀緩解率(ORR)，延長患者生存期。本次回顧2015年1月～2016年1月期間治療的KRAS野生型轉移性結直腸癌患者48例，分為單純化療及化療加西妥昔單抗靶向治療組，現總結如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2015年1月～2016年1月期間在山西省腫瘤醫院住院治療的48例轉移性結直腸癌患者，所有患者均經腸鏡及活檢證實為：結直腸癌，病理為：腺癌，印戒細胞癌或粘液腺癌?；驒z測為均為KRAS野生型患者。CT檢查提示：有肝轉移，或肺轉移，或腹膜后淋巴結轉移，經外科會診無法行根治性手術治療，有可測量病灶，年齡在20～70歲，均為一線化療， KPS評分大于等于70分，預計生存期大于3月，化療前血常規、肝腎功能及心電圖檢查正常。

1.2 方法

對照組：使用FOLFIRI化療方案：伊立替康(CPT-11)：180 mg/m2靜脈點滴2 h，第一天,甲酰四氫葉酸(CF)：400 mg/m2，靜脈點滴2小時，化療第一天，5-氟尿嘧啶：400 mg/m2，靜脈推注，化療第一天,繼以2.4 g/m2以微量泵持續靜脈滴注46 h，每14 d 1療程，每4個周期后評價療效。

試驗組：在對照組的基礎上加西妥昔單抗，首次400 mg/m2，靜脈點滴，以后每周一次250 mg/m2，靜脈點滴，輸注西妥昔單抗前肌肉注射苯海拉明20 mg。每化療4療程后評價療效。

1.3 療效及毒副反應的判定標準

療效評判標準：按照WHO的實體瘤療效評價標準，RECIST標準評價，分為完全緩解(complete remission，CR)：所有病灶完全消失，至少維持4周；部分緩解(partial remission，PR)：可測量病灶縮小50%以上，至少維持4周；病情穩定(stable disease,SD)：可測量病灶縮小不足50%，或增大未超過25%，至少維持4周；病情進展(progressive disease，PD)：一個或多個病灶增大超過25%，或出現新病灶。CR+PR與總例數之比為有效率，CR+PR+SD與總例數之比為疾病控制。

1.4 統計學方法

采用SPSS18.0統計學軟件對數據進行統計分析，計數資料以百分率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

對照組CR 0例，PR 8例，SD 4例，近期客觀有效率為33.3%；試驗組CR 0例，PR 12例，SD 5例，有效率為50%，疾病控制率：對照組為50%，試驗組為70.8%，兩組疾病控制率、有效率差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者化療效果比較 例

2.2 不良反應

兩組患者均有腹瀉和中性粒細胞的發生，多數為1～2級，3～4級粒細胞減少較少，兩組粒細胞減少無明顯差異，對照組和試驗組分別為41.3%和37.1%(P>0.05),3～4級腹瀉的發生率分別為17.6%、16.4%(P>0.05)，差異無統計學意義，試驗組增加的不良反應主要是：疲乏明顯加重、皮疹、輸液反應。無致死性的不良反應發生。

3 討論

結直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，其在亞洲發病率呈現逐年上升的趨勢，死亡率可達40%～45%[2,3]，就診時已有約20%～25%出現轉移，治療過程中尚有20%～25%出現轉移，嚴重威脅大眾生命健康。全身化療是轉移性結直腸癌的主要治療手段，其主要化療藥物有：5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康，但是單純化療受到療效的制約，難有有效率的進一步提高。近年來隨著腫瘤生物學及遺傳學研究的不斷深入，促進了分子靶向藥物治療的發展，同時研究發現靶向藥物加化療可提高晚期腫瘤化療的客觀有效率，延長生存期。目前國內上市的分子靶向藥物有兩類：一類為抗血管內皮生長因子，其以貝伐單抗為代表，另一類為抗表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑，即：西妥昔單抗，西妥昔單抗是一種嵌合型的IgG-1單克隆抗體，通過多種機制抑制EGFR：對細胞周期G1期的阻滯，誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤血管生成及活化抗體依賴細胞毒性[4]，此種作用只在KRAS野生型患者有效，因此，使用時需要常規檢測KRAS基因狀態。CRYSTAL研究發現：KRAS基因野生型的晚期結直腸癌在FOLFIRI的基礎上，加用西妥昔單抗可明顯提高反應率[5]。基于多個Ⅲ期臨床研究結果，FDA于2012年批準西妥昔單抗聯合FOLFIRI方案用于晚期結直腸癌一線治療的適應癥。數個Ⅲ期研究結果顯示：西妥昔單抗聯合含奧沙利鉑方案并未產生明顯獲益，故NCCN指南去除了西妥昔單抗聯合奧沙利鉑的方案的推薦。

本研究結果顯示：西妥昔單抗聯合FOLFIRI方案可以提高客觀緩解率，多數不良反應是可以預防的、耐受的、改善的，值得在臨床上推廣應用。但是在研究中也發現并不是所有KRAS野生型患者有效，而且FIRE-3試驗亞組分析發現：左半結腸癌、右半結腸癌經FOLFIRI及聯合靶向治療后有效率及總生存期并不相同，提示研究對臨床和生物標志物的深層研究還不夠，未來需要進一步根據基因及生物標志物篩選出哪些患者更適合接受哪一種治療，做到真正意義上的精準治療。

[1] Dexiang Z, Li R, Ye W,etal.Outcome of Patient with Colorectal Liver Metastasis:analysis of 1613 consecutive cases[J]. Ann Surg Oncol,2012，19:2860-2868.

[2] Malvezzi M,Arfe A, Bertuccio P,etal.European Cancer Mortality Predictions for the Year 2011[J]. Ann Oncol, 2011, 22 (4):947-956.

[3] Schmoll HJ,Van Cutsem E,Stein A,etal.ESMO Consensus Guidelines for Management of Patients with Colon and Rectal Cancer. A Personalized Approach to Clinical Desision Making[J]. Ann Oncol, 2012,23 (10):2479-2516.

[4] Vincenzi B,Schiavon G,Silletta M,etal. The Biological Properties of Cetuximab[J]. Crit Rev Oncol Hematol.2008(68):93-106.

[5] Van Cutsem E, Kohne CH, Lang I,etal.Cetuximab Plus Irinotecan,Fluorouracil,and Leucovorin as First-line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF Mutation Status[J]. J Clin Oncol,2011(29):2011-2019.

本文編輯：王 霞

張曉瑞，女，副主任醫師，從事消化腫瘤內科臨床工作

R735.3

B

1671-0126(2016)05-0030-03