不寧腿綜合征是卒中的危險(xiǎn)因素

不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）是臨床常見(jiàn)的病因不明的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，特征是小腿不適感或感覺(jué)異常，伴活動(dòng)小腿的強(qiáng)烈愿望，也稱為脛部不寧性焦慮（anxietastibiarum），常描述為一種深部的、異常痛苦的、跳動(dòng)的、燒灼樣、蠕動(dòng)樣、擠壓樣、撕裂樣疼痛，癥狀呈晝夜規(guī)律變化，在夜間睡眠或安靜時(shí)出現(xiàn)，常導(dǎo)致睡眠剝奪，活動(dòng)后可緩解。本病最早由英國(guó)著名解剖學(xué)家和醫(yī)生Willis（1685年）描述，瑞典醫(yī)生Ekbom在1945年最早描述為不寧腿，故稱為威利斯-埃克波姆（Willis-Ekbom）病，1960年國(guó)際正式命名為不寧腿綜合征[1]。

RLS流行病學(xué)研究顯示，其見(jiàn)于任何年齡，以中年人多見(jiàn)，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)。歐美等國(guó)近年來(lái)根據(jù)國(guó)際不寧腿綜合征研究組的診斷標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查RLS患病率：法國(guó)采用面談方式患病率為8.5%[2]，德國(guó)采用面談方式患病率為10.6%[3]，歐洲與美國(guó)采用調(diào)查問(wèn)卷方式患病率為11.1%[4]，日本調(diào)查問(wèn)卷4612人患病率為5%，新加坡患病率＜1%[1]。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)RLS患病率資料，但從上述各國(guó)提供的RLS患病率之高與目前國(guó)內(nèi)臨床診斷率較低提示，神經(jīng)科醫(yī)生對(duì)RLS認(rèn)識(shí)不足，臨床可能存在較多的漏診和誤診。

1 RLS的病因和發(fā)病機(jī)制

RLS與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)，臨床通常分為特發(fā)性與癥狀性兩類[1]。大多數(shù)患者為特發(fā)性或原因不明[5]，25%～50%的特發(fā)性RLS患者有家族史，多呈常染色體顯性遺傳，與CAG三核苷酸重復(fù)序列有關(guān)[6]。癥狀性RLS通常發(fā)病較晚，常見(jiàn)于缺鐵性貧血、尿毒癥、多發(fā)性神經(jīng)病、2型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊髓疾病、甲狀腺功能減退、帕金森病、多發(fā)性硬化、卒中、癌癥、淀粉樣變性、慢性阻塞性肺病以及妊娠期等；抗精神病藥（如吩噻嗪類、鋰劑、三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑），多巴胺受體阻滯劑等均可能誘發(fā)RLS或使之癥狀加重。

RLS發(fā)病機(jī)制不清，目前認(rèn)為與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鐵缺乏有關(guān)。鐵是多巴胺合成限速酶酪氨酸羥化酶的輔基和多巴胺D2受體的輔助因子，鐵攝取障礙可使腦黑質(zhì)神經(jīng)元受損，導(dǎo)致多巴胺系統(tǒng)功能障礙，應(yīng)用多巴胺受體激動(dòng)劑和美多芭可使癥狀明顯緩解；相反，多巴胺受體拮抗劑、抗精神病藥可誘發(fā)RLS，證明多巴胺系統(tǒng)功能障礙導(dǎo)致發(fā)病。

2 RLS與卒中的密切關(guān)聯(lián)

RLS和卒中均為神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)疾病，二者有密切的聯(lián)系，卒中患者常伴發(fā)RLS，RLS也可增加卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，二者互相影響，可能有關(guān)聯(lián)性發(fā)病機(jī)制。近年來(lái)卒中患者伴RLS診斷率顯著提高，正逐漸引起臨床醫(yī)生的重視，但仍有許多卒中患者的RLS被漏診，未能得到及時(shí)治療。

卒中患者RLS發(fā)病率明顯高于普通人群。LEE等[7]在一項(xiàng)卒中并發(fā)RLS的研究中發(fā)現(xiàn)，137例卒中患者中新發(fā)的RLS為12.4%。SCHLESINGER等[8]在一項(xiàng)卒中患者與正常人RLS發(fā)病率對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)，149例卒中患者中有21例罹患RLS，發(fā)病率為15%，顯著高于正常人群中RLS發(fā)病率（3%）。MARQUEZROMERO等[9]和FERRE等[10]的研究也證明卒中患者的睡眠障礙包括RLS發(fā)病率均升高。

此外，80%～90%的RLS患者伴發(fā)一種睡眠異動(dòng)癥，稱為睡眠周期性肢動(dòng)（periodic limb movements in sleep，PLMS），表現(xiàn)為一或兩個(gè)小腿屈肌收縮伴足踝背屈和膝、髖部屈曲，以每20 s的間隔出現(xiàn)，常見(jiàn)于非快速眼動(dòng)期睡眠Ⅰ或Ⅱ期。流行病學(xué)研究顯示，RLS/PLMS患者中高血壓、心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）和卒中發(fā)病率與患病率增加，RLS/PLMS患者常伴發(fā)睡眠障礙如失眠、阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA），也是高血壓和心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素[11]，未經(jīng)治療的失眠和OSA可能成為不能控制的高血壓、CVD及卒中的繼發(fā)性病因。RLS/PLMS的伴發(fā)病，如腎衰竭、肥胖、糖尿病、鐵缺乏和炎癥性腸病也是引起高血壓、CVD和卒中的危險(xiǎn)因素。

RLS通常發(fā)病隱匿，呈緩慢進(jìn)展性病程。但有文獻(xiàn)曾報(bào)道一例64歲患者[12]，以典型RLS癥狀急性起病，因感覺(jué)異常需不停地活動(dòng)小腿，伴入睡困難，活動(dòng)后可減輕，翌日晨卻出現(xiàn)構(gòu)音障礙-手笨拙綜合征癥狀。既往有高血壓和吸煙史，檢查血清鐵、鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白等均正常，腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）顯示右側(cè)腦橋基底內(nèi)側(cè)梗死，可能使皮質(zhì)脊髓束、橋核及腦橋小腦纖維受累。應(yīng)用阿司匹林、阿托伐他汀、奈必洛爾治療，發(fā)病10 d后神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常，國(guó)際RLS嚴(yán)重程度評(píng)分為嚴(yán)重（24/40）。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)顯示睡眠結(jié)構(gòu)片段化，覺(jué)醒指數(shù)35.62次/小時(shí)，夜間PLMS指數(shù)95.8次/小時(shí)，清醒時(shí)PLMS指數(shù)31.26次/小時(shí)。口服普拉克索后RLS癥狀和睡眠質(zhì)量改善，3個(gè)月后RLS嚴(yán)重程度評(píng)分中度（8分），總PLMS指數(shù)降為4.51次/小時(shí)，16個(gè)月后仍需服普拉克索0.27 mg/d維持治療。本例的RLS/PLMS與腦橋腔隙性梗死同時(shí)發(fā)生，導(dǎo)致構(gòu)音障礙-手笨拙綜合征，這一病例提示RLS可突然起病，在某些病例也可能成為卒中的預(yù)報(bào)指標(biāo)，并提示臨床上突發(fā)的RLS需注意腦干梗死的可能。

此外，曾報(bào)道3例急性腦橋梗死患者臨床表現(xiàn)RLS或靜坐不能[13]，以身體不同部位不寧癥狀突然起病，伴構(gòu)音障礙或兩腿無(wú)力等神經(jīng)體征。腦MRI證實(shí)3例患者均為急性腦橋梗死，2例患者表現(xiàn)RLS，1例出現(xiàn)靜坐不能，但癥狀很快就改善。這組病例證實(shí)急性腦橋梗死可表現(xiàn)繼發(fā)性RLS和靜坐不能，并有助于理解RLS和靜坐不能的解剖學(xué)和病理生理學(xué)基礎(chǔ)。作為不同的臨床綜合征，RLS與靜坐不能臨床表現(xiàn)相似，提示可能分享共同的病理生理學(xué)機(jī)制。

綜上所述，RLS/PLMS與卒中具有密切的關(guān)聯(lián)，可能存在因果關(guān)系。由于CVD或腦血管病可增加RLS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，卒中常伴發(fā)RLS；RLS也增加卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，是卒中的危險(xiǎn)因素之一。因此，神經(jīng)科醫(yī)生應(yīng)高度關(guān)注卒中患者的不寧腿綜合征，臨床給予適當(dāng)?shù)母深A(yù)。

3 RLS與卒中的關(guān)聯(lián)機(jī)制

目前有關(guān)RLS與卒中的關(guān)聯(lián)機(jī)制有諸多解釋，尚需深入的探討[14]。SECHIA等[15]2008年首先報(bào)告一例患者，右側(cè)豆?fàn)詈思y狀體區(qū)缺血性梗死后發(fā)生RLS伴PLMS和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。最近已提出基底節(jié)-腦干系統(tǒng)在控制運(yùn)動(dòng)行為和調(diào)節(jié)醒覺(jué)-睡眠的作用，可能解釋這類患者發(fā)生的RLS和失眠癥狀，該病例腦損傷的基底節(jié)區(qū)可能為RLS和PLMS病理生理學(xué)機(jī)制提示線索。

在LEE等[7]評(píng)估的137例急性卒中患者中，12.4%新發(fā)生RLS癥狀。這些RLS患者多見(jiàn)于皮質(zhì)下基底節(jié)區(qū)病變，提示基底節(jié)區(qū)可能在RLS發(fā)病機(jī)制中起重要作用。先前報(bào)道的腦干梗死導(dǎo)致RLS病例[12-13]，認(rèn)為腦橋旁中央結(jié)構(gòu)損傷可導(dǎo)致RLS。基底節(jié)、腦干病變均可導(dǎo)致皮質(zhì)脊髓束、腦橋核、腦橋小腦纖維損傷[13]，卒中病變阻斷神經(jīng)纖維束，產(chǎn)生脊髓去抑制過(guò)程可能導(dǎo)致RLS癥狀[15]，腦橋小腦環(huán)路被認(rèn)為也是引起RLS的病理生理基礎(chǔ)。

SCHLESINGER等[8]通過(guò)調(diào)查149例住院的急性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）患者（腦梗死110例，TIA 30例，腦出血9例）和298例對(duì)照組，評(píng)估卒中與RLS的聯(lián)系，結(jié)果表明15%的卒中和TIA患者罹患RLS，對(duì)照組RLS發(fā)病率為3%，兩組RLS發(fā)病率比較，差異有顯著性（P＜0.0001）。應(yīng)用腦血管疾病危險(xiǎn)因素如高血壓、高脂血癥、糖尿病及體質(zhì)指數(shù)等作為預(yù)測(cè)因子的多元Logistic回歸分析顯示，卒中和TIA與RLS顯著相關(guān)。多變量分析表明，RLS與卒中和TIA的關(guān)聯(lián)可能與腦血管病危險(xiǎn)因素有關(guān)，然而，由于RLS與卒中分享相同的危險(xiǎn)因素，諸如高血壓、高脂血癥、糖尿病、肥胖和吸煙等[16-18]，RLS或RLS伴PLMS可導(dǎo)致睡眠剝奪，也可增加腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)[15，18]，但目前還無(wú)法得出RLS與卒中孰因孰果的結(jié)論。

功能磁共振研究指出，RLS和周期性肢動(dòng)的部分活化的結(jié)構(gòu)包括雙側(cè)小腦[19-20]。多巴胺受體激動(dòng)劑治療RLS有效，推測(cè)其發(fā)生機(jī)制與多巴胺能神經(jīng)元A11區(qū)有關(guān)[21]。

4 卒中患者合并RLS治療

充分認(rèn)識(shí)卒中和RLS具有共同的危險(xiǎn)因素，二者的發(fā)病機(jī)制可能存在重疊。臨床遇到RLS患者，應(yīng)注意RLS可能是卒中的危險(xiǎn)因素，并篩查是否存在其他卒中危險(xiǎn)因素，如高血壓、高脂血癥及糖尿病等，并給予適當(dāng)?shù)母深A(yù)，預(yù)防卒中的發(fā)生。對(duì)于卒中患者也應(yīng)關(guān)注是否合并RLS或PLMS，如早期診斷卒中合并RLS或PLMS，及時(shí)治療有助于患者的康復(fù)。

此外，臨床發(fā)現(xiàn)卒中合并RLS或PLMS患者，需確定患者是否存在RLS或PLMS的常見(jiàn)病因，如缺鐵性貧血、尿毒癥、多發(fā)性神經(jīng)病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、脊髓病變、甲狀腺功能減退、帕金森病、多發(fā)性硬化等，是否有抗精神病藥如吩噻嗪類、抗抑郁藥等用藥史，并給予對(duì)癥治療。

卒中合并RLS或PLMS藥物治療，宜根據(jù)患者主要癥狀及嚴(yán)重程度采取個(gè)體化方案[1]。首選新型非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑如普拉克索，其選擇性地作用于D3受體，小劑量0.125 mg起始即可減輕PLMS癥狀，0.25 mg/d常可以明顯減輕RLS的感覺(jué)癥狀和改善睡眠質(zhì)量，如效果不明顯可加量至0.5～0.75 mg/d。由于該藥耐受性較好，可快速增至有效劑量，不良反應(yīng)較輕如惡心和嗜睡等。羅匹尼羅是D2受體高選擇性非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑，是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）首個(gè)批準(zhǔn)治療RLS的藥物，1.5～4 mg睡前服，可明顯改善RLS癥狀、減少PLMS及縮短入睡時(shí)間。嚴(yán)重的RLS通常需終生用藥，難治性患者可考慮聯(lián)合用藥，包括多巴胺能藥物和氯硝西泮等。長(zhǎng)期藥物干預(yù)RLS或PLMS癥狀及睡眠障礙是否可降低患者高血壓、CVD和卒中風(fēng)險(xiǎn)仍需進(jìn)一步探索。

由于RLS可導(dǎo)致睡眠剝奪、抑郁癥及不良的睡眠習(xí)慣等，均能增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)。苯二氮卓類可減輕RLS導(dǎo)致的失眠，最常用氯硝西泮1 mg睡前服，可提高睡眠質(zhì)量，是治療RLS有效的附加用藥[1]。卒中患者需治療高血壓、糖尿病和高脂血癥等原發(fā)病，以及治療可能的并發(fā)癥如尿毒癥、多發(fā)性神經(jīng)病等。

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