不寧腿綜合征與卒中相關性的臨床證據和可能機制

鄭姣琳，陳紅媛，王化冰

不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）與卒中均為神經系統的常見疾病，二者均可導致不同程度的神經功能異常，影響患者的生活質量[1-4]。RLS主要表現小腿難以言狀的不適感或感覺異常，有強烈的活動肢體的欲望，在安靜或休息時加重，活動后可緩解，80%～90%的RLS患者合并睡眠周期性肢動（periodic limb movements in sleep，PLMS）。PLMS常見于累及脊髓的各種疾病，如多發性硬化、Isaac綜合征（神經性肌強直）、運動神經元病、頸椎關節強硬、脊髓損傷、腫瘤、椎管麻醉和脊髓空洞癥等[5]，但PLMS也可見于腦橋梗死后[6]。

人群中RLS發病率為5%～10%，隨年齡增長呈明顯上升趨勢。RLS分為原發性和繼發性兩類。50%以上的原發性RLS患者有家族史，多呈常染色體顯性遺傳，與CAG三核苷酸重復序列有關[7-8]。繼發性RLS發病年齡較晚，常見于鐵代謝障礙性疾病，如尿毒癥、缺鐵性貧血和胃切除術后，常繼發于神經系統疾病如帕金森病、多發性硬化、周圍神經病等，也見于應用某些抗精神病藥物如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）、抗組胺藥等。

1 不寧腿綜合征與卒中相關的臨床實例

近年來臨床觀察發現，RLS患者罹患卒中的比例增加，卒中后出現RLS亦屢見不鮮，以下列舉RLS與卒中關聯的典型實例。

曾報道一例40歲男性因右側輕偏癱和構音障礙就診[9]。此前1個月他曾來診，是由于睡眠中經常出現反復的右側腿動而使之驚醒，在卒中7 d后發現睡眠時右腿不自主運動呈踝膝部重復的刻板樣屈曲，將要入睡時感覺右腿刺痛感。既往史為高血壓和吸煙，但無睡眠障礙。神經系統檢查見右側肢體肌力Ⅳ級，無感覺缺失，右側腱反射亢進，Babinski征陽性。腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）顯示左側放射冠小梗死，磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）、常規實驗室檢查、心電圖及超聲心動圖正常。3個月后右上肢無力近于恢復，但仍有下肢無力和PLMS。多導睡眠圖（polysomnogram，PSG）顯示睡眠效率低至62%，平均血氧飽和度為97%，PLMS指數為64次/小時，PLMS喚醒指數為6.8次/小時。該患者的特點是，卒中前1個月先出現PLMS，發生卒中后PLMS加重，梗死位于幕上的放射冠。

另一例58歲右利手患者因右側輕偏癱12 h入院[10]，高血壓病史5年。神經系統檢查語言正常，右側輕偏癱（肌力Ⅲ級），伴痛溫覺及振動覺減退，右側腱反射亢進和Babinski陽性。MRI可見左側內囊后肢及鄰近的蒼白球急性散在的梗死，單光子發射計算機斷層成像術（single-photon emission computed tomography，SPECT）示左側基底節灌注明顯減少。入院2 d后睡眠中出現右腿不自主運動，表現反復的踝和大趾背屈，隨之膝部屈曲，有時先出現右足不適感，導致嚴重睡眠障礙，PLMS指數40.3次/小時。該患符合PLMS診斷標準，但不滿足RLS基本標準。入院后5 d，患者右側肢體肌力逐漸改善，應用左旋多巴100 mg/d右腿不自主運動顯著改善，停藥后曾再度加重，待用藥3個月后得到很好的控制。此例患者特點是，卒中后2 d出現PLMS，但既往無睡眠障礙或不自主動作病史，是累及內囊后肢和蒼白球的皮質下深部小梗死所致。

另報道48歲右利手的女性急性發病，出現左側輕偏癱[11]。腦計算機斷層掃描（computed tomography，CT）檢查正常，36 h內偏癱完全恢復，4 d后腦CT顯示右側豆狀核紋狀體區腔隙性梗死。偏癱恢復后翌日患者出現兩小腿不適感，夜間明顯，午夜尤重，影響睡眠，有不可遏制的活動肢體和下床踱步的欲望，每次發作持續約30 min，幾乎每晚出現，夜間常驚醒，伴白天嗜睡。家人發現患者夜間熟睡中常有腿動，但以前無此癥狀，其表現符合國際不寧腿綜合征研究組（International Restless Legs Syndrome Study Group，IRLSSG）診斷標準。神經系統檢查正常，入院后1個月MRI檢查見右外側豆紋動脈供血區小缺血性梗死，累及部分尾狀核、殼核及內囊；各項常規和輔助檢查正常。睡前服用阿米替林25 mg共4 d無效，之后每晚給予普拉克索0.25 mg，感覺和運動癥狀改善約3周，之后又出現癥狀，普拉克索加量至0.50 mg/d，療效不明顯。約一年半患者RLS癥狀無變化，仍服普拉克索0.50 mg/d。

國內曾見一例腦梗死后出現RLS的報道[12]，50歲男性患者因左上肢無力和不適感，伴左口角流涎3 d住院。3 d前患者曾出現左上肢持物不穩，2 d前出現流涎，說話語速變慢。既往有高血壓、糖尿病、胃潰瘍及睡眠障礙等，偶服地西泮類可入睡。吸煙數十年，少量飲酒。神經系統查體見左側鼻唇溝淺，四肢肌力正常。腦MR彌散加權像（diffusion weighted imaging，DWI）顯示右基底節區急性腦梗死。計算機斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）可見雙側頸內動脈虹吸段鈣化灶形成，顱內動脈未見明顯異常。住院期間患者肌力恢復正常，但夜間反復出現左上肢不適感，徹夜難眠，在走廊來回走動，給予吡貝地爾緩釋片25 mg睡前服后，當晚上肢不適感明顯減輕，能入睡約4 h，3個月后逐漸減量至12.5 mg。

此外，臨床醫生很早就注意到，腦橋梗死后可能出現PLMS[6]。例如，一例62歲右利手女性在1個月前因短暫性缺血發作（transient ischemic attack，TIA）出現右側一過性輕偏癱入院。高血壓病史5年，但血壓控制很穩定。神經系統檢查無著征，包括無錐體束征。睡眠視頻監測觀察到患者踝部反復背屈，隨之膝、髖部抽動，不自主動作以25～50 s的間隔周期性出現。入院后MRI顯示左側腦橋中部小梗死，服用左旋多巴50 mg后PLMS幾乎完全消失。另一例53歲男性患者因右側輕偏癱5 h入院，既往健康，也無睡眠障礙病史。神經系統檢查無異常，入院當日MRI顯示左側腦橋中部梗死灶。2 d后患者睡眠中出現右腿異常運動，右踝呈反復快速背屈，每15～25 s重復出現，服用小劑量多巴胺激動劑培高利特0.15 mg，癥狀在1周內顯著改善。

2 不寧腿綜合征與卒中相關的臨床研究

許多RLS與卒中共病的臨床實例提示二者有密切的相關性，給臨床醫生巨大的啟示，并引起高度的關注，正在成為研究的熱點，近年來RLS與卒中關聯的臨床研究不斷涌現。

為評價RLS與急性卒中或TIA的關系，曾進行一項院內病例對照研究[3]。149例患者中有22例（15%）以及298例對照組患者中10例（3%）罹患RLS（P＜0.0001）。采用腦血管病危險因素，即高血壓、高脂血癥、糖尿病及體質指數（body mass index，BMI）作為預測因子的多元邏輯回歸模型，確定卒中/TIA與RLS顯著關聯，卒中/TIA患者中RLS與對照組的比值比為7.60[95%可信區間（confidence interval，CI）2.07～27.87，P=0.002]。另一個調整可能的RLS危險因素，即高血壓、高脂血癥、糖尿病、BMI、貧血和腎功能下降的多元邏輯回歸模型，確定卒中/TIA與RLS顯著相關，比值比為6.85（95%CI6.85～1.79，P=0.005）。以高血壓、高脂血癥、糖尿病、BMI、貧血和腎功能降低作為預測因素的逐步邏輯回歸分析表明，只有卒中/TIA預測RLS與以RLS為基礎的多元模型有相似的6.54的比值比（odds ratio，OR）（95%CI2.63～16.27，P＜0.0001）?？梢娮渲?TIA患者RLS患病率顯著高于對照組，可確認RLS與急性卒中/TIA呈顯著相關，但由于橫斷面設計不能確定兩者間的因果關系。

另一項研究評估卒中患者中RLS患病率，確定卒中部位與RLS癥狀的解剖學關聯性[13]。對神經科3年中連續收治的346例卒中患者進行預先設計的睡眠問卷調查，但排除昏迷（Glasgow昏迷量表評分＜15）或失語癥、腎損傷及周圍神經病等患者。根據IRLSSG的標準診斷RLS，并進行PSG檢查，確定35例（10.11%）符合RLS診斷標準，RLS在卒中前已存在平均（60±40）個月，平均發病年齡（52.94±10.32）歲，其中24例（68%）有卒中受累半球對側的RLS癥狀（8例為一側性，16例為明顯不對稱性RLS），影像學顯示29例（82.86%）為皮質下卒中（16例為出血性，13例為缺血性）。卒中前RLS患者與無RLS而僅有皮質下卒中的患者不同（分別為82.9%和31.5%，P＜0.001）。皮質下卒中與皮質卒中患者最顯著區別是卒中前RLS（22.83%與2.74%，P＜0.001），其他為高血壓史和出血性卒中類型。因此，出現皮質下卒中患者可能早已存在RLS，特別是單側或非對稱性RLS。RLS常見的偏側化可能對卒中有預測價值，并可能成為未來研究的熱點。

在英國南威爾士，對1986例55～69歲的男性RLS及其他睡眠障礙患者進行為期10年的隨訪[14]，患者在其伴侶的幫助下完成一份睡眠模式調查問卷，詢問睡眠障礙癥狀如失眠、打鼾、不寧腿、阻塞性睡眠呼吸暫停和白天嗜睡等。在此10年期間107例發生缺血性卒中，213例罹患缺血性心臟病事件。高達1/3的患者至少有一種睡眠障礙癥狀，1/3的患者白天嗜睡。與無此癥狀者相比，在任何睡眠障礙患者中經調整后缺血性卒中相對比值顯著增加，與睡眠呼吸暫停相關性最強（相對比值1.97；1.26～3.09）。白天嗜睡與卒中的關聯無顯著性。有睡眠障礙癥狀患者與缺血性心臟事件相關性增高，但差異無顯著性，而白天嗜睡除外（相對比值1.41；1.04～1.92)。結果表明，經常有睡眠障礙患者缺血性卒中風險增高，而白天瞌睡與缺血性心臟病事件顯著增加有關。

在一項經MRI檢查確診的137例缺血性卒中研究中[2]，17例（12.4%）患者出現卒中后RLS，符合IRLSSG診斷標準。卒中后RLS在33例基底節/放射冠梗死患者中為10例（30.3%），8例內囊性梗死患者中1例（12.5%），7例丘腦梗死患者中1例（14.3%）。此外，54例皮質梗死伴和不伴皮質下受累患者出現1例（1.9%）RLS，18例腦橋病變患者出現4例（22.2%）RLS。以上結果顯示，罹患卒中相關的RLS在皮質病變組僅1例，而皮質下病變組16例，提示皮質下腦區病變，如錐體束、基底節及腦干軸參與運動功能和睡眠-覺醒周期，缺血性卒中后可能導致RLS癥狀。另一項RLS患者卒中發病率的研究發現，RLS患者卒中發病率較普通人群更高[15]。COSENTINO等[16]發現在連續入院的RLS患者中16.1%患者出現卒中，也認為腦血管疾病在RLS患者中更常見。

3 不寧腿綜合征與卒中相關的可能機制

上述的RLS與卒中關聯的臨床實例以及二者關聯性的臨床研究均高度提示RLS與卒中的密切關系。RLS的發病機制尚不十分清楚，目前認為可能與遺傳、鐵缺乏或代謝異常、多巴胺系統功能障礙、中樞神經系統興奮性氨基酸增加等因素有關[1]。對PLMS的發病機制也尚無共識，然而，PLMS患者對多巴胺能藥物的出色反應，以及多巴胺受體阻滯劑使之惡化，表明多巴胺系統在PLMS發病機制中起關鍵性作用。

3.1 鐵缺乏或代謝異常與多巴胺功能障礙卒中患者 RLS患病率明顯高于一般人群，多項研究報道，急性缺血性卒中合并RLS可能與發生的缺血部位有關[2-4，6，10-11，17]。LEE等[2]研究表明，缺血性卒中合并RLS的缺血部位多位于基底節區和腦橋，其中30.3%的缺血性卒中合并RLS的梗死位于基底節和放射冠區，17.4%位于腦干，12.5%位于內囊，14.3%位于丘腦。通過對正常人群的腦MRI研究發現，黑質、丘腦、殼核、齒狀核、尾狀核、蒼白球等的鐵含量較豐富[18-19]。鐵的代謝與中樞神經系統多巴胺代謝密切相關，目前普遍認為鐵代謝異常及多巴胺和γ-氨基丁酸功能障礙是RLS可能的發病機制?；坠潊^梗死患者發生RLS可能與缺血導致多巴胺代謝障礙和鐵含量異常相關。

3.2 脊髓上部神經中樞抑制機制的作用 腦橋梗死時可能出現RLS，因為可能累及腦干網狀結構或腦橋核，導致脊髓上部神經對脊髓發放的抑制沖動減少，使脊髓傳遞通路去抑制化及某些神經傳導通路受損[20-23]。目前，相關的神經傳導通路機制尚不能明確，下丘腦多巴胺神經元胞體A11區核團至脊髓背側灰質的多巴胺能神經遞質傳導通路也是研究的熱點[17]。

3.3 交感神經過度興奮與腦血流調節障礙ULFBERG等[20]在一項對154 000例瑞典居民RLS發病率研究中發現，RLS患者更易罹患高血壓（OR1.5，95%CI0.9～2.4）和心臟?。∣R2.5，95%CI1.4～4.3）。高血壓和心臟病作為腦血管疾病的獨立危險因素，可導致卒中發病風險明顯增加。多項研究認為RLS患者高血壓、心血管疾病增加可能與交感神經過度興奮相關[17，24-27]。WALTERS等[17]認為多巴胺能抑制交感神經節前纖維，尤其下丘腦A11功能區多巴胺對脊髓側角交感神經中樞有抑制作用，當RLS患者多巴胺功能障礙或多巴胺缺乏時機體交感神經緊張性增加，呈現過度興奮狀態，副交感神經被抑制，下丘腦-垂體-腎上腺軸活動增加，導致心率增快、日間血壓增高與波動、加速糖耐量異常和胰島素抵抗發生，促進動脈粥樣硬化斑塊形成和破裂[17，24-28]。因此，對糖尿病和心血管疾病發生發展有重要影響，從而直接或間接地增加卒中風險。

3.4 5-羥色胺水平與卒中后抑郁 抑郁癥是腦血管疾病常見的并發癥，發生率可達40%～60%[29]。BECKER等[30]研究了RLS與抑郁的關系，結果顯示二者可能有共同的發病機制，抑郁癥患者多巴胺系統參與個體積極性、注意力及快感表達的調控缺乏。多巴胺受體激動劑能治療抑郁癥，也說明多巴胺代謝障礙可能參與抑郁癥的發生，而多巴胺代謝障礙也是RLS的發病機制之一，提示抑郁癥與RLS之間可能存在發病機制的聯系。BAUGHMAN等[31]報道SSRIs類抗抑郁藥如西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀等導致RLS發生，機制可能與此類藥物影響5-羥色胺、去甲腎上腺素的同時也減少多巴胺能神經遞質有關。卒中后5-羥色胺、去甲腎上腺素及多巴胺能神經遞質減少和神經傳導通路異常導致抑郁癥發生，這些機制也可能使卒中后RLS發病率升高。此外，SAKKAS等[32]對血液透析患者及AUKERMAN等[33]對社區老年人群的研究發現，適當的體力鍛煉能顯著緩解RLS患者癥狀。由于卒中的致殘率較高，卒中后患者活動減少，體力活動過少與RLS發生也有一定的相關性。

3.5 睡眠質量下降及不良生活習慣 RLS、PLMS、失眠和OSA患者具有共同的臨床特征，如睡眠時間減少和夜間覺醒增加，使交感神經激活，進而導致血壓增高、心率增快，成為心腦血管疾病的危險因素。RLS因睡眠質量不良導致白天嗜睡、日間活動能力下降及不良情緒等，均可能增加腦血管病發病率[34]。VON RUESTEN等[35]的一項前瞻性研究發現，每天睡眠時間＜6 h的人群更易罹患卒中。SHANKAR等[36]在一項372 144例人群的疾病危險因素調查中也發現睡眠時間＜6 h的人群易患卒中、冠心病、糖尿病和肥胖等。有研究認為，睡眠剝奪可能通過血腦屏障相關的多種細胞如血管內皮細胞、炎性細胞、星形膠質細胞、血管周細胞的功能，參與卒中的發生和發展[37]。另外PROVINI等[38]報道RLS患者夜間吸煙明顯增多，可能與不良睡眠質量導致的情緒障礙相關，吸煙作為卒中的獨立危險因素也可導致RLS患者卒中發病率增加。

RLS/PLMS與高血壓的關系以及RLS/PLMS和睡眠障礙對血壓和心率的影響可以部分解釋一些患者難治性高血壓的原因。PSG監測可能幫助確定RLS/PLMS在高血壓前期或難治性高血壓的作用。卒中與RLS常共病出現，合并RLS的卒中患者神經功能康復較無RLS的患者延緩，同時RLS導致的抑郁、白天過度嗜睡、執行功能障礙等也可加重卒中患者肢體活動和認知功能障礙[39-41]。

綜上所述，卒中與RLS存在明確的相關性，二者有共同的危險因素，且發病機制亦有重疊。急性缺血性卒中合并RLS可能與梗死部位相關，病灶部位鐵含量異常及多巴胺功能障礙，交感神經過度興奮及下丘腦-垂體-腎上腺軸活動增加均可能與RLS相關。此外，RLS患者心率增快，血壓升高，引發心房顫動等各種心律失常，可能增加缺血性卒中的發病風險，或由于心血管事件風險而增加卒中的發病風險。因此，RLS可以作為預示卒中的一種危險因素，對RLS患者特別是重癥患者可能有警示作用。至于RLS與卒中孰因孰果，還需進一步的臨床和實驗研究證實。早期診斷和治療RLS可能有助于預防卒中或促進卒中患者的康復。

[1] ALLEN R P，PICCHIETTI D，HENING W A，et al. Restless legs syndrome：diagnostic criteria，special considerations，and epidemiology. A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health[J]. Sleep Med，2003，4（2）：101-119.

[2] LEE S J，KIM J S，SONG I U，et al. Poststroke restless legs syndrome and lesion location：anatomical considerations[J]. Mov Disord，2009，24（1）：77-84.

[3] SCHLESINGER I，ERIKH I，NASSAR M，et al. Restless legs syndrome in stroke patients[J]. Sleep Med，2016，16（8）：1006-1010.

[4] MARQUEZ-ROMERO J M，MORALESRAMíREZ M，ARAUZ A. Non-breathing-related sleep disorders following stroke[J]. Neurologia，2014，29（9）：511-516.

[5] NOGUéS M，CAMMAROTA A，LEIHUARDA R，et al. Periodic limb movements in syringomyelia and syringobulbia[J]. Mov Disord，2000，15（1）：113-119.

[6] KIM J S，LEE S B，PARK S Y，et al. Periodic limb movement during sleep developed after pontine lesion[J]. Mov Disord，2003，18（11）：1403-1405.

[7] SCH?LS L，HAAN J，RIESS O，et al. Sleep disturbance in spinocerebellar ataxias：is the SCA3 mutation a cause of restless legs syndrome?[J]. Neurology，1998，51（6）：1603-1607.

[8] ONDU W G. Restless Legs Syndrome and Akathisia// JANKOVIC J，EDUARDO TOLOSA. Parkinsons Disease and Movement Disorders[M]. 6th Edition，Wolters Kluwer Health，2015：E1097-E1128.

[9] KANG S Y，SOHN Y H，LEE I K，et al. Unilateral periodic limb movement in sleep after supratentorial cerebral infarction[J]. Parkinsonism Relat Disord，2004，10（7）：429-431.

[10] LEE J S，LEE P H，HUH K. Periodic limb movements in sleep after a small deep subcortical infarct[J]. Mov Disord，2005，20（2）：260-261.

[11] SECHI G，AGNETTI V，GALISTU P，et al. Restless legs syndrome and periodic limb movements after ischemic stroke in the right lenticulostriate region[J].Parkinsonism Relat Disord，2008，14（2）：157-160.

[12] 劉水喬，許春伶，趙明霞，等. 腦梗死繼發不寧腿綜合征1例并文獻復習[J]. 臨床和實驗醫學雜志，2014，13（2）：109-112.

[13] GUPTA A，SHUKLA G，MOHAMMED A，et al. Restless legs syndrome，a predictor of subcortical stroke：a prospective study in 346 stroke patients[J]. Sleep Med，2017，29（5）：61-67.

[14] ELWOOD P，HACK M，PICKERING J，et al. Sleep disturbance，stroke，and heart disease events：evidence from the Caerphilly cohort[J]. J Epidemiol Community Health，2006，60（1）：69-73.

[15] WALTERS A S，MOUSSOUTTAS M，SIDDIQUI F，et al. Prevelence of stroke in restless legs syndrome：initial results point to the need for more sophisticated studies[J]. Open Neurol J，2010，4：73-77.

[16] COSENTINO F I，ARICò D，LANUZZA B，et al. Absence of cardiovascular disease risk factors in restless legs syndrome[J]. Acta Neurol Scand，2012，125（5）：319-325.

[17] WALTERS A S，RYE D B. Review of the relationship of restless legs syndrome and periodic limb movements in sleep to hypertension，heart disease，and stroke[J]. Sleep，2009，32（5）：589-597.

[18] 于建華，肖新蘭. 不寧腿綜合征腦內鐵代謝異常的MRI測量研究進展[J]. 臨床放射學雜志，2014，33（4）：631-633.

[19] 楊洋，彭華，孫文靜，等. 不寧腿綜合征鐵代謝異常的研究進展[J]. 中華神經醫學雜志，2015，14（11）：1180-1184.

[20] ULFBERG J，NYSTR?M B，CARTER N，et al. Prevalence of restless legs syndrome among men aged 18 to 64 years：an association with somatic disease and neuropsychiatric symptoms[J]. Mov Disord，2001，16（6）：1159-1163.

[21] SCHEPENS B，STAPLEY P，DREW T. Neurons in the pontomedullary reticular formation signal posture and movement both as an integrated behavior and independently[J]. J Neurophysiol，2008，100（4）：2235-2253.

[22] BOURGIN P，ESCOURROU P，GAULTIER C，et al. Induction of rapid eye movement sleep by carbachol infusion into the pontine reticular formation in the rat[J]. Neuroreport，1995，6（3）：532-536.

[23] BRISCHOUX F，MAINVILLE L，JONES B E. Muscarinic-2 and orexin-2 receptors on GABAergic and other neurons in the rat mesopontine tegmentum and their potential role in sleep-wake state control[J]. J Comp Neurol，2008，510（6）：607-630.

[24] ERDEN E C，ERDEN ?，TüRKER Y，et al. Incremental effects of restless legs syndrome on nocturnal blood pressure in hypertensive patients and normotensive individuals[J]. Blood Press Monit，2012，17（6）：231-234.

[25] PENNESTRI M H，MONTPLAISIR J，COLOMBO R，et al. Nocturnal blood pressure changes in patients with restless legs syndrome[J]. Neurology，2007，68（15）：1213-1218.

[26] BYUN J I，JUNG K Y，LEE G T，et al. Spontaneous low frequency cerebral hemodynamics oscillations in restless legs syndrome with periodic limb movements during sleep：a near-infrared spectroscopy study[J]. J Clin Neurol，2016，12（1）：107-114.

[27] EGAN B M. Insulin resistance and the sympathetic nervous system[J]. Current Hypertens Rep，2003，5（3）：247-254.

[28] SPIEGEL K，TASALI E，LEPROULT R，et al. Effects of poor and short sleep on glucose metabolism and obesity risk[J]. Nat Rev Endocrinol，2009，5（5）：253-261.

[29] HERRMANN M，BARTELS C，SCHUMACHER M，et al. Poststroke depression. Is there a pathoanatomic correlate for depression in the postacute stage of stroke?[J]. Stroke，1995，26（5）：850-856.

[30] BECKER P M，SHARON D. Mood disorders in restless legs syndrome （Willis-Ekbom disease）[J]. J Clin Psychiatry，2014，75（7）：e679-e694.

[31] BAUGHMAN K R，BOURGUET C C，OBER S K. Gender difference in the association between antidepressant use and restless legs syndrome[J]. Nov Disord，2009，24（7）：1054-1059.

[32] SAKKAS G K，HADJIGEORGIOU G M，KARATZAFERI C，et al. Intradialytic aerobic exercise training ameliorates symptoms of restless legs syndrome and improves functional capacity in patients on hemodialysis：a pilot study[J]. ASAIO J，2008，54（2）：185-190.

[33] AUKERMAN M M，AUKERMAN D，BAYARD M，et al. Exercise and restless legs syndrome：a randomized controlled trial[J]. J Am Board Fam Med，2006，19（5）：487-493.

[34] SCHLESIGNER I，ERIKH I，AVIZOHAR O，et al. Cardiovascular risk factor sin restless legs syndrome[J]. Mov Disord，2009，24（11）：1587-1592.

[35] VON RUESTEN A，WEIKERT C，FIETZE I，et al. Association of sleep duration with chronic disease in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition（EPIC）-Postdam study[J]. PLoS One，2012，7（1）：e30972.

[36] SHANKAR A，SYAMALA S，KALIDINDI S. Insufficient rest or sleep and its relation to cardiovascular disease，diabetes and obesity in a national，multiethnic sample[J]. PLoS One，2010，5（11）：e14189.

[37] 趙忠新，張照環. 分別從臨床與細胞水平看睡眠障礙與腦血管病之間的聯系[J]. 中國卒中雜志，2015，10（1）：15-19.

[38] PROVINI F，ANTELMI E，VIGNATELLI L，et al. Increased prevalence of nocturnal smoking in restless legs syndrome （RLS）[J]. Sleep Med，2010，11（2）：218-220.

[39] BERGER K，LUEDEMANN J，TRENKWALDER C，et al. Sex and the risk of restless legs syndrome in the general population[J]. Arch Intern Med，2004，164（2）：196-202.

[40] MEDEIROS C A，DE BRUIN P F，PAIVA T R，et al. Clinical outcome after acute ischemic stroke：the influence of restless legs syndrome[J]. Eur J Neurol，2011，18（1）：144-149.

[41] FERRE A，RIBó M，RODRíGUEZ-LUNA D，et al. Strokes and their relationship with sleep and sleep disorders[J]. Neurologia，2013，28(2):103-118.