白介素17、白介素33在顱內動脈粥樣硬化斑塊中的作用及在缺血性卒中的展望

缺血性卒中是由多種原因所致血管狹窄或者血流流通不暢，造成該血管供應的腦組織缺血性壞死，從而引發的一系列功能異常癥狀。多種因素參與其發病[1]。缺血性卒中最常見的病因之一就是血管動脈硬化造成血管狹窄，此類原因約占1/4左右[2]。腦動脈粥樣硬化斑塊含有多種血源性免疫細胞，包括T細胞（T cell）、巨噬細胞、樹突狀細胞等。近年來，腦動脈粥樣硬化斑塊被公認為是一種長期的炎癥因子刺激導致的病變。顱內動脈斑塊的起始、變化過程中都有炎癥因子的參與[3-5]。其中白介素-17（interleukin-17，IL-17）可以加速顱內動脈粥樣硬化斑塊進程，影響血栓形成，并且對斑塊的穩定性也有一定的影響[6]。隨著對該領域的不斷深入探索，缺血性卒中的炎癥反應中對于患者有益的一面也漸被發現并得到專家認可。有研究結果顯示，T cell是腦缺血后炎癥反應的重要介質，T cell包括CD4 T cell和CD8 T cell，CD4 T cell又包括輔助性T cell（Th1和Th2），它們在缺血性卒中的作用是不一樣的。Th1型和CD8+細胞對缺血性腦損傷發揮主要的病理作用，而Th2型則有減輕炎癥反應、減緩損傷的作用。研究證實，Th1/Th2所占比例決定了缺血性卒中的病情程度[7-8]。IL-33可促使加重炎癥反應的Th1向抵抗炎癥的Th2轉化，并同時抑制輔助性T細胞（Th17）介導的炎癥反應，總之，IL-33被認為可能在顱內血管硬化斑塊的形成中起到保護效果[7]。研究顱內動脈硬化斑塊形成過程中這些炎癥因子的損傷與保護機制，對于缺血性卒中的治療及評估疾病的預后有十分重要的意義。

1 IL-17在顱內動脈硬化斑塊中的作用

IL-17是白介素家族的一大類。主要是由Th17分泌[9]，Th17的生成主要是在胸腺，也可以由其他細胞類型轉化而成[10]。當前已知成員包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F[11]。研究表明，IL-17受體（IL-17R）是獨特同源信號Ⅰ型跨膜蛋白質受體，其基因位于第22對染色體上[9]。IL-17通過與IL-17R結合后激活包括MAP Kinases磷酸化[12]、NF-κB和AP-1等在內的多種下游途徑[13]，誘導巨噬細胞產生與顱內動脈硬化斑塊具有相關性的介質，比如CXCL1、CXCL2、IL-6、TNF-α、IL-1β和MCSF等[6，11]。IL-17可能與這些相關介質產生協同作用以放大炎癥反應，加重大腦動脈硬化斑塊的形成[13-14]，且加重腦梗死部位的組織損傷[11]。缺血性卒中急性期后由于血管痙攣，內皮細胞損傷，炎癥免疫細胞激活，直接或間接引起IL-17增高，從而增強炎癥反應，造成血管內皮下免疫復合物沉積，進而促進血栓形成，加重腦組織損傷，形成惡性循環[15]。另有研究表明，IL-17還可增加粥樣斑塊的不穩定性，導致斑塊破裂[16-17]。由此可見，IL-17具有促進顱內血管形成硬化斑塊的作用[10]。對于缺血性卒中患者，IL-17是一項危險因素[18]。

2 IL-33在顱內動脈硬化斑塊中的作用

IL-33被證實結構與白介素1β（IL-1β）相似，故認為是白介素-1家族的成員。IL-33存在于很多組織中，在腦、脊髓組織中含量較高。IL-33的受體由ST2和IL-1受體輔助蛋白（IL-1RAcP）共同組成的二聚體構成，其中IL-1RAcP是非特異性，存在于所有白介素受體內，而跨膜型ST2（ST2L）則是選擇性表達于Th2細胞等固有免疫細胞的表面。ST2L不能與其他配體結合，只與IL-33結合[8]。IL-33與受體結合激活IL-33/ST2途徑包括NF-κB、MAPKinases等下游通路，促進Th2細胞的激活，進而可促進IL-5、IL-4等抑炎因子的生成，以及減少TNF-α、IFN-γ等促炎因子的分泌[19]。在炎性刺激下，IL-33還可以起到提示機體做出應對的作用[7]。IL-33在不同的疾病中，所表現的免疫調節反應是不一樣的。如在心腦血管動脈硬化等Th2型介導的疾病中，IL-33、IL-4含量明顯增高，IL-33可通過IL-4促進Th1轉向Th2，打破二者平衡而起到保護作用，因而增強Th2細胞介導的炎癥反應，阻止顱內動脈斑塊的進展。另一方面，在顱內動脈硬化斑塊形成中，氧化的低密度脂蛋白（ox-LDL）是對機體有害的，IL-5可誘導這種LDL的抗體產生，逆轉斑塊的發生，從而發揮抗炎效應，減輕組織損傷。以上研究表明，IL-33抗動脈硬化斑塊的形成可能是通過IL-5誘導ox-LDL抗體產生來實現的[20]。同時，其他研究顯示在體外培養由巨噬細胞分化成的泡沫細胞時，加入IL-33可以減少泡沫細胞對ox-LDL和乙酰化LDL的吸收，同時增強總膽固醇的代謝，可見IL-33通過對泡沫細胞的作用來控制血脂，IL-33還抑制脂質攝取和存儲的基因表達，如ABCA-1和ABCG-1基因。總之，IL-33在顱內動脈硬化斑塊形成中的保護作用通過很多方面得到充分體現，為抗顱內動脈硬化治療指明了新的方向[21]。

3 IL-33與IL-17的關系

最近研究發現，IL-33對缺血性卒中患者的保護作用可能與促進Th1轉向Th2，打破二者平衡和抑制Th17型免疫應答有關。變態反應性腦脊髓炎（experimental allergic encephalomyelitis，EAE）是Th17/Th1細胞免疫反應介導的自身免疫性神經病，研究發現，IL-33通過抑制IL-17和IFN-γ產生而緩解EAE的發展。Th17細胞表面并不表達ST2L受體，IL-33影響IL-17的分泌可能存在其他機制。在另一項研究中，減少IL-33可增加缺血性卒中對象血清中IL-17的表達，相反，增加IL-33可減少血清中IL-17的水平，而且還減低了病變部位和脾臟中Th17的表達，驗證了IL-33有益的同時也進一步表明了Th17和IL-17在缺血性卒中的消極影響[19]。由此可見，IL-17與IL-33在顱內血管硬化斑塊的形成中互為拮抗作用，顱內動脈粥樣硬化斑塊的急性腦梗死患者較顱內無斑塊的急性腦梗死患者，血清中IL-33含量低、IL-17含量高，且前者較后者預后稍差。

4 展望

腦梗死嚴重危害人類健康，提高急性腦梗死患者的治療效果和功能恢復，降低病死率和殘疾率是十分必要的。顱內動脈斑塊，尤其是不穩定斑塊的脫落極易導致缺血性卒中的發生。IL-17促進炎癥反應，參與了腦梗死的整個發病過程，并且還影響顱內血管斑塊的穩固性，與疾病的轉歸及預后息息相關；IL-33在腦梗死病程中可能起到一個保護作用，抑制炎癥反應，抗動脈粥樣硬化。

綜上所述，從動脈硬化斑塊的形成到急性腦梗死的發病、轉歸整個病程中都有IL-17和IL-33的參與。腦梗死后促炎介質和抗炎介質大量釋放，引發一系列免疫作用，兩類炎癥介質相互拮抗、相互協調，此消彼長地影響著缺血性卒中的預后。急性腦梗死患者血清指標中IL-17、IL-33的含量變化，可作為監測疾病病情嚴重程度的一項指標，有助于我們了解腦梗死的損傷機制和保護機制，從而為指導缺血性卒中的臨床治療及評估預后恢復情況以及對于缺血性卒中的預防提供了有利依據。如何降低急性腦梗死患者的促炎因子，升高抗炎因子，將是我們今后工作的研究方向。

[1] ROQUILLY A，LEJUS C，ASEHNOUNE K. Brain injury，immunity and infections[J]. Ann Fr Anesth Reanim，2012，31（6）：e97-100.

[2] SAVER J L. Cryptogenic Stroke[J]. N Engl J Med，2016，374（21）：2065-2074.

[3] SHIMIZU K，SHIMOMURA K，TOKUYAMA Y，et al. Association between inflammatory biomarkers and progression of intracranial large artery stenosis after ischemic stroke[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2013，22（3）：211-217.

[4] SHICHITA T，AGO T，KAMOUCHI M，et al. Novel therapeutic strategies targeting innate immune responses and early inflammation after stroke[J]. J Neurochem，2012，123（Suppl 2）：29-38.

[5] LIBBY P，OKAMOTO Y，ROCHA V Z，et al. Inflammation in atherosclerosis[J]. Circ J，2010，74（2）：213-220.

[6] GAFFEN S L. Recent advances in the IL-17 cytokine family[J]. Curr Opin Immunol，2011，23（5）：613-619.

[7] MILLER A M，XU D，ASQUITH D L，et al. IL-33 reduces the development of atherosclerosis[J]. J Exp Med，2008，205（2）：339-346.

[8] MARZULLO A，AMBROSI F，INCHINGOLO M，et al. ST2L transmembrane receptor expression：an immunochemical study on endarterectomy samples[J].PLoS One，2016，11（5）：e0156315.

[9] TALEB S，TEDGUI A，MALLAT Z. IL-17 and Th17 cells in atherosclerosis：subtle and contextual roles[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2015，35（2）：258-264.

[10] XU S，CAO X. Interleukin-17 and its expanding biological functions[J]. Cell Mol Immunol，2010，7（3）：164-174.

[11] IWAKURA Y，ISHIGAME H，SAIJO S，et al. Functional specialization of interleukin-17 family members[J]. Immunity，2011，34（2）：149-162.

[12] MADDUR M S，MIOSSEC P，KAVERI S V，et al. Th17 cells：biology，pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases，and therapeutic strategies[J]. Am J Pathol，2012，181（1）：8-18.

[13] CHEN J，LIAO M Y，GAO X L，et al. IL-17A induces pro-inflammatory cytokines production in macrophages via MAP Kinases，NF-κB and AP-1[J]. Cell Physiol Biochem，2013，32（5）：1265-1274.

[14] CHENG X，TALEB S，WANG J，et al. Inhibition of IL-17A in atherosclerosis[J]. Atherosclerosis，2011，215（2）：471-474.

[15] NGUYEN H，CHIASSON V L，CHATTERJEE P，et al. Interleukin-17 causes Rho-kinase-mediated endothelial dysfunction and hypertension[J].Cardiovasc Res，2013，97（4）：696-704.

[16] TAKAHASHI H，NUMASAKI M，LOTZE M T，et al. Interleukin-17 enhances bFGF-，HGF- and VEGF- induced growth of vascular endothelial cells[J]. Immunol Lett，2005，98（2）：189-193.

[17] MA T，GAO Q，ZHU F，et al. Th17 cells and IL-17 are involved in the disruption of vulnerable plaques triggered by short-term combination stimulation in apolipoprotein E-knockout mice[J]. Cell Mol Immunol，2013，10（4）：338-348.

[18] LI H L，KOSTULAS N，HUANG Y M，et al. Il-17 and IFN-gamma mRNA expression is increased in the brain and systemically after permanent middle cerebral artery occlusion in the rat[J]. J Neuroimmunol，2001，116（1）：5-14.

[19] LUO Y，ZHOU Y，XIAO W，et al. Interleukin-33 ameliorates ischemic brain injury in experimental stroke through promoting Th2 response and suppressing Th17 response[J]. Brain Res，2015，1597：86-94.

[20] KUNES P，MANDAK J，HOLUBCOVA Z，et al. Actual position of interleukin （IL）-33 in atherosclerosis and heart failure：Great Expectations or En attendant Godot?[J]. Perfusion，2015，30（5）：356-374.

[21] MCLAREN J E，MICHAEL D R，SALTER R C，et al. IL-33 reduces macrophage foam cell formation[J]. J Immunol，2010，185（2）：1222-1229.