頸動脈粥樣硬化斑塊進展與腦缺血事件相關性的影像學研究進展

陳瀟祎，莊仲，趙錫海

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種慢性、炎癥性疾病，一旦累及重要血管床，如冠狀動脈和頸動脈等，可引發心肌梗死和卒中[1-2]。研究證實，除易損斑塊特征外[3]，AS斑塊的進展，包括動脈內中膜厚度（intimameda thickness，IMT）的增厚、斑塊總面積（total plaque area，TPA）/斑塊總體積（total plaque volum，TPV）的增大、狹窄度的增加、斑塊成分的改變等，與心腦血管事件關系密切。了解頸動脈AS斑塊進展與腦血管事件的關系對于卒中的防控具有重要意義。本文將對不同成像方法下的頸動脈粥樣硬化斑塊進展特點及其與臨床事件相關性的研究進展進行綜述，為臨床評估心血管風險和干預提供參考。

1 評價斑塊進展的影像學方法

在研究斑塊進展特征的過程中，需要對AS病變患者進行連續多次的成像檢查，因此多推薦采用無創性影像學方法，如超聲、電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振。此外，為了精準檢測斑塊進展過程中的微觀變化，該成像方法需要具有較高的可重復性。

1.1 超聲成像 超聲成像是頸動脈AS斑塊的首選篩查方法。超聲成像可以提供IMT、管腔狹窄程度、斑塊面積、斑塊體積和斑塊內部回聲特點等信息。近年來，隨著三維（3-dimension，3D）超聲技術的發展，其在頸動脈AS病變評價方面呈現出明顯的優勢，與二維（2-dimension，2D）成像相比，3D超聲成像明顯改善了評價AS病變的可重復性。一項3D超聲測量血管壁體積的可靠性研究中[4]，研究者對10名患者的雙側頸動脈在兩周之內進行了兩次3D超聲成像，結果顯示，對血管壁容積（vessel wall volume，VWV）進行測量的變異系數（coefficients of variation，CV）為5.7%，等級相關系數（intraclass correlation coefficients，ICC）為0.85，對TPV進行測量的CV=31.1%、ICC=0.83。VWV和TPV兩次測量間線性相關系數分別為R2=0.65（P=0.005）和R2=0.83（P=0.0003）；Pearson相關系數分別為r=0.804（P＜0.01）和r=0.910（P＜0.001）。

1.2 CT成像 近年來隨著多層CT血管成像（CT angiography，CTA）技術的發展，其對AS的成分、形態、管腔狹窄程度及斑塊位置等評價的特異性和敏感性均有很大提高。尤其是在識別鈣化斑塊方面，有報道顯示敏感度和特異性均達到100%[5]。為了評價CT在評估AS的可重復性，Schuhbaeck等[6]進行了一項應用CTA定量測量冠狀動脈斑塊體積的研究，對20名患者在100 d內進行了兩次掃描并測量TPV、非鈣化斑塊體積、鈣化斑塊體積及最大重構指數。結果顯示，所有上述指標兩次測量結果均無顯著性差異，且前3項指標兩次測量的Pearson相關系數分別為0.92、0.90和0.96。另一項研究采用低劑量CTA在12 d內對50例患者進行兩次冠脈掃描，對斑塊體積（鈣化斑塊體積和非鈣化斑塊體積）進行了測量，發現兩次掃描間平均百分比差異分別為0.1%（P=0.8）和1.9%（P=0.19），差異無顯著性，表明兩次掃描間一致性較好[7-8]。有關CT檢測動脈粥樣硬化可重復性的研究大部分是在冠狀動脈血管基礎上進行的，目前尚缺乏針對頸動脈粥樣硬化掃描的可重復性研究。

1.3 磁共振成像 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是一種無創性、無輻射性的成像方法，具有優秀的軟組織分辨率，可以直接觀察血管管壁情況，對斑塊的面積、體積、管壁厚度、狹窄程度及斑塊成分可以提供較為準確的信息。早期一項1.5T高分辨率磁共振成像（high resolution magnetic resonance imaging，HR-MRI）追蹤AS進展與逆轉的研究顯示：對血管體積和斑塊體積的測量，幾次掃描間的平均CV分別為3.2%和9.9%[9]。此項研究證實了HR-MRI作為一種無創性影像學手段，可以準確且可重復性的定量評價頸動脈粥樣硬化斑塊的體積及其隨時間變化的進展情況。此外，Varghese等[10]和Underhill等[11]也在1.5T MRI研究上得到了驗證。黑血技術的產生提高了管腔管壁的信號對比，更有利于粥樣硬化斑塊形態與成分的評估，有研究證實黑血技術可以提高斑塊負荷測量的可重復性[12]。Li等[13]應用3.0T MRI對斑塊形態（管腔體積、管壁體積、血管總體積、平均管壁厚度、最大管壁厚度、標準化管壁指數）和斑塊成分（脂質核、鈣化體積大小及其所占百分比）多項指標進行了較全面的定量研究，評價其兩次掃描間的一致性，統計學分析結果顯示：所有指標兩次測量差異均無顯著性（P＞0.05）；形態學測量一致性較高：除了最大管壁厚ICC=0.87，其余所有指標均＞0.90，CV在2.25%～14.79%范圍內；斑塊成分測量一致性較好：ICC＞0.9，CV在21.9%～31.74%范圍內。近期，一項多中心研究結果顯示，形態學測量指標的變異系數在2.5%～4.9%之間，等級相關系數在0.98～0.99之間，可重復性較高；對斑塊成分體積的測量差異相對較大，但總體證實了MRI在評估斑塊負荷及斑塊成分方面有很高的可重復性[14]。

2 斑塊進展與臨床事件的相關性研究

2.1 內中膜厚度進展 通過測量IMT以監測動脈粥樣硬化的進展或逆轉，已經在許多流行病學和臨床實驗中得到驗證[15]。2011年發表在Stroke上的一項研究結果證實，IMT的進展與未來卒中事件有明顯相關性[16]。此研究基于大樣本（5028例）、多種族的正常人群，隨訪時間長達3.22年，將IMT的年增長率以四分位數統計分組，結果顯示IMT改變率作為一個連續性變量與卒中呈明顯相關，每增加一個標準差（standard deviation，SD）風險比（hazard ratio，HR）增加1.23[95%可信區間（confidence interval，CI）1.02～1.48]，且上四分位數組與下四分位數組的IMT改變率相比，HR為3.12（95%CI1.26～7.72），上四分位數與余下的三組相比，HR為2.18（95%CI1.07～4.46）。2012年發表在Lancet上的一項Meta分析得到的卻是陰性結果，此研究共入組了16項研究，36 984例來自無心肌梗死或卒中病史的普通人群，結果顯示頸總動脈IMT進展與未來心血管事件發生沒有相關性，不能證明IMT對未來臨床事件的發生有預測價值[17]。近期，一項以最大IMT最快增長率（Fastest-IMTmax-progr）為指標來評估IMT進展的多中心研究表明這種局部的頸動脈IMT增加對預測心血管事件發生有意義，統計結果顯示無論基線期有無斑塊，Fastest-IMTmax-progr對未來心血管事件的發生都有預測價值，每增加一個SD，HR分別為1.33（95%CI1.05～1.69；P=0.017）和1.29（95%CI1.12～1.48；P=0.0005）[18]。由此可見，IMT進展對未來臨床事件發生風險的預測價值尚不能定論，未來仍需要對其進行進一步的探索研究。

2.2 管腔狹窄度進展 頸動脈狹窄的進展過程反映了粥樣硬化疾病的發展進程，并且可能預測心血管事件及其并發癥發生的危險。早期已有研究對頸動脈狹窄進展與同側心血管事件發生危險度的關系進行探索[19-26]，多數證明了當遠端頸內動脈狹窄有進展并且進展到80%以上時，與臨床心血管事件發生風險度增加有密切相關性[19-22]。Muluk等[23-24]對1004例無癥狀患者進行了平均28個月的隨訪研究，每人平均進行了2.9次多普勒掃描，結果發現，在多變量模型中，頸動脈狹窄的進展與短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）和卒中發生的危險度有相關性，HR為1.68（P＜0.001）；對單獨預測卒中的HR為1.78（P＜0.001）。之后，Sabeti等[25]也進行了類似研究，于基線期和隨訪7.5個月時進行超聲檢查，并繼續隨訪平均3.2年直至出現不可逆轉的心血管事件，結果顯示，進行性狹窄的患者與狹窄穩定的患者相比具有更高的心血管事件發生率，HR為2.01（95%CI1.48～2.67；P＜0.001），其中單獨預測卒中的HR為2.00（95%CI1.02～4.11；P=0.035）。Mansour[26]也得到了相同結論。2014年一項研究結果顯示：進展型無癥狀頸動脈狹窄發生同側卒中的風險約為非進展型的1.92倍（95%CI1.14～3.25）[27]。

2.3 斑塊面積進展 對頸動脈斑塊面積進展與未來心血管事件相關性的研究主要有3項。最早是在2002年，由Spence等[28]對1686例患者進行了平均2.5年的隨訪研究，結果發現，TPA進展、穩定和逆轉3種情況下，未來心血管事件發生率分別為15.7%、7.6%和9.4%，斑塊面積進展發生心血管事件的風險是無變化者的2.1倍（95%CI1.2～3.6）。2013年，一項對349例患者進行平均3.17年的隨訪研究證實，一年TPA進展對未來卒中、死亡和TIA的聯合終點有弱預測價值（P=0.097）[29]。另一項來自中國人群的研究，發現當以對照組作為參考時，無論是單因素分析還是調整年齡和性別后，新發斑塊組、斑塊逆轉組、斑塊穩定組和斑塊進展組發生缺血性心血管事件的風險均顯著高于對照組（兩次檢查均無斑塊檢出），HR依次為3.5，5.7，6.2和7.3（P＜0.05），且隨著斑塊進展速率的增大，事件發生率和HR也逐年增加（趨勢檢驗P＜0.001）[30]。

2.4 斑塊體積進展 近年來，3D影像學技術被廣泛應用于斑塊體積測量的研究中。有研究發現，采用3D方法測量TPV來評價治療效果比TPA更加敏感[29]，提示用斑塊體積代表疾病進展可能比斑塊面積更有意義。為此，Wannarong等[29]開展了一項分別用IMT、TPA、TPV 3個指標的進展情況預測心血管事件的危險度，并將三者進行了比較，結果顯示：不同變化組（進展、穩定、逆轉）的事件發生率差異有顯著性（P=0.001），在Cox回歸分析中，經過調整其他心血管危險因素后，TPV進展仍然有顯著預測價值（P=0.001）。除了頸動脈，在其他血管床也證實了類似結論，一項對冠狀動脈的研究發現，AS斑塊體積百分比有進展的患者發生不可逆性心血管事件的可能性更大，每增加一個SD，風險增加1.2倍（95%CI1.10～1.13；P＜0.001）[31]。上述研究結果提示，頸動脈斑塊體積的進展可能是臨床事件發生的獨立預測指標。

2.5 斑塊成分進展 對辨別動脈粥樣硬化斑塊成分，目前應用最多的是HR-MRI多對比度成像，能夠準確識別斑塊內出血（intraplaque hemorrhage，IPH）、脂質壞死核心（lipid rich necrotic core，LRNC）、纖維帽破裂（fibrous cap rupture，FCR）及鈣化等斑塊成分。一項3D頸動脈超聲的研究結果顯示：斑塊紋理結構改變預測臨床事件發生的平均HR為1.4（95%CI1.3～1.5；P＜0.001），推測斑塊成分改變可能是心腦血管事件發生的很好的預測因子[32]。但目前為止，尚缺乏HR-MRI觀察斑塊成分進展與未來心血管事件發生風險的相關性研究。有研究認為，脂質核和IPH被認為是不穩定因素，可以促進斑塊進展，Takaya等[33]進行了一項對照研究，統計分析顯示，IPH組和對照組相比，管壁體積改變的比例分別為6.8%和-0.15%（P=0.009），脂質核體積改變比例分別為28.4%和-5.2%（P=0.001），且IPH組更容易發生新的IPH，發生率分別為43%和0（P=0.006）。研究認為IPH可以加快斑塊進展，反復出血可能通過增加脂質核和斑塊體積刺激斑塊進展，進而形成新的不穩定因素。還有研究發現，IPH可以促進LRNC的進展，Sun等[34]的另外一項短期隨訪研究結果顯示，有IPH的斑塊和非IPH斑塊，LRNC每年體積增長分別為（62.9±46.2）mm3和（-8.8±29.9）mm3（P＜0.001）。以上研究表明，各種斑塊成分之間可以相互影響，甚至互相促進，與斑塊成分進展密切相關。

3 總結與展望

AS發病率、致殘率、復發率高，對人類健康造成了極大威脅。隨著影像學技術的發展，各種成像手段不僅能夠觀察血管管腔狹窄度、斑塊負荷、斑塊成分，而且能夠進行前瞻性研究，觀察粥樣硬化斑塊進展，包括斑塊表觀形態和斑塊成分的變化，大量研究也證實了各種方法的可重復性較高，可行性好。本文對動脈粥樣硬化斑塊的各種特征進展進行綜述，發現許多研究證實血管IMT、TPV、TPA、管腔狹窄程度的進展可以預測未來心腦血管事件的發生，但對斑塊成分進展與未來事件發生的相關性研究較少，這也將成為未來研究的一個靶點。研究斑塊進展與未來臨床事件發生的相關性，將有助于臨床二級預防，優化臨床治療方案，從而降低心腦血管事件的發生率。

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