帕金森病患者黑質的磁共振成像研究進展

郭方亮 李濤

?

·綜 述·

帕金森病患者黑質的磁共振成像研究進展

郭方亮 李濤

帕金森病是一種常見于中老年人的神經退行性疾病，中腦黑質多巴胺能神經元的緩慢變性丟失是其特征性的病理變化。理論上黑質的病理學改變會在磁共振成像上產生不同的變化，但目前帕金森病尚未引入磁共振成像改變作為診斷依據，隨著影像學和磁共振技術的不斷發展，越來越多的研究表明磁共振成像能發現帕金森病患者黑質致密部寬度、黑質體積、黑質信號、黑質磁化傳遞率、黑質各向異性值以及黑質能量代謝的改變，本研究從黑質解剖結構特征和帕金森病患者黑質的病理改變入手，結合正常人和帕金森病患者黑質的磁共振成像特點作一綜述。

1 黑質的解剖

在解剖和功能上黑質可以被細分為2個部分：黑質網狀部(Substantia nigra pars reticulata,SNr)和黑質致密部(Substantia nigra pars compacta,SNc)。黑質網狀部位于腹側，其所含神經元數目較少，排列稀疏，細胞內無黑色素。黑質致密部位于背側，它由緊密排列的多巴胺能神經元組成，細胞內含有黑色素，內側丘系與其背側邊界相鄰[1]。中腦多巴胺能神經元分布于3個細胞群，它們分別是A8(紅核后細胞群)、A9(黑質細胞群)和A10(腹側被蓋細胞群)[2]。紋狀體-黑質傳入纖維主要投射到黑質網狀部所在的區域，而鈣結合蛋白D28k只表達于傳入纖維，所以Damier等[3]使用免疫組化染色來區分黑質的亞結構。他們發現鈣結合蛋白陽性區域中有明顯的陰性區存在。將連續的層面一起分析后發現，這些陰性區相互連接形成三維簇狀結構。鈣結合蛋白陽性區被命名為基質區，5個鈣結合蛋白陰性區被命名為黑質小體。其中，黑質小體-1最大，位于黑質的背部。多巴胺能神經元形成簇狀結構深穿入黑質網狀部，所以很難界限人類黑質網狀部和黑質致密部。

色素沉著或神經黑素的積聚是黑質多巴胺能神經元的一個突出特點。長期以來神經黑素被認為是多巴胺或其他兒茶酚胺類物質氧化所形成的代謝產物。Bisaglia等[4]認為它可能是α-突觸核蛋白參與調控的代謝產物。神經黑素能和許多重金屬離子比如鐵、鋅、銅、錳、鉻等物質反應，而它與鐵離子結合尤為牢固，這使得神經黑素具有調節神經細胞內鐵穩態和神經保護的作用[5]。在正常人用普魯士藍染色(只對Fe3+敏感)可以發現蒼白球、黑質網狀部和紅核的Fe3+含量較高[6]，而丘腦底核Fe3+含量相對較低[7]。黑質的鐵含量隨著年齡而增加，其存在形式是以Fe3+與鐵蛋白結合[8]。鐵也存在于含有神經黑素的神經元中，它作為酪氨酸羥化酶的輔因子參與多巴胺合成[9]。

2 帕金森病患者黑質的病理變化

晚期帕金森病患者多巴胺能神經元丟失最明顯的地方是尾層和背外側層，而腹側層保留的最好[10]。因為黑質小體位于黑質的背部，其內多巴胺能神經元丟失相對較多，其中最高位于黑質小體-1，可達98%[11]。其它黑質小體、黑質致密部背側區、基質區也有神經細胞的丟失，其中基質區受影響最小。多巴胺能神經元的丟失也會波及鄰近的A8、A10細胞群，據估計這兩者的丟失率高達50%[12]。正常人黑質致密部Fe2+和Fe3+含量之比為2∶1，而在帕金森病患者中這一比值變為1∶2，這說明鐵穩態失衡可能與帕金森病的發病機制有關[13]。Jellinger等[14]等發現鐵主要存在于神經黑素顆粒中。帕金森病患者的神經黑素減少導致神經細胞內鐵穩態失衡，因而使細胞受氧化應激損傷的可能性增加[15]。

3 正常人黑質的核磁成像特點

早在上世紀八十年代，有研究人員就注意到黑質在T2加權像上是低信號，并在組織學研究中將低信號與鐵的存在聯系在一起[16]。在層厚約5 mm的情況下圖像空間分辨率很低，因此很難區分黑質致密部和黑質網狀部。黑質在T1加權自旋回波和質子密度加權圖像上呈高信號，而在T2加權和3D T1加權圖像上呈低信號[17]。這表明黑質在核磁對比度不同的情況下呈現不同的信號強度。

因為組織學上黑質網狀部鐵含量更高，所以有學者認為T2加權像上的低信號是黑質網狀部[18-21]。黑質致密部則被定義為紅核與低信號強度的黑質網狀部之間的高信號區[18，20-22]。然而，這些研究因組織學與核磁圖像之間的對應關系并不明確，所以結果的可靠性有待進一步驗證。Sasaki等[23]發現自旋回波T1加權像上高信號區和大體標本中黑質致密部的位置重合，提示這一序列可將黑質致密部顯示出來。事實上神經黑素敏感序列是通過高分辨率自旋回波T1加權而獲得的。與金屬結合的神經黑素有順磁效應，能縮短T1時間[24]，因而神經黑素含量高的區域(黑質致密部)在3T高分辨率T1加權圖像上呈高信號[23，25]。

近年來7T 核磁成像的出現使得研究人員能夠更加精確地研究黑質的精細結構。7T核磁成像與低場強核磁成像相比有2個主要優勢。第一，它的信噪比、空間分辨率更高，因此可以增加體積測量的準確性；第二，它的對比度更高，這是因含鐵區域磁敏感性增加所致[26]。這些特性能觀察到3T核磁成像中觀察不到的解剖細節，比如黑質背外側圓形的高信號區[27-30]。Kwon等[30]認為T2*加權圖像上高信號的圓形區和黑質小體有關，這是因為黑質小體-1是帕金森病患者最易受累的部位，且該部位和黑質小體-1相符[11]。隨后，Blazejewska等[27]在7T核磁成像中研究了黑質組織學-影像解剖的對應關系，證明了這個圓形區的確與黑質小體-1相對應。該研究也表明依據核磁圖像信號可以區分黑質致密部(T1加權像上是高信號)和黑質網狀部(T2*加權像上是低信號)[27]。之后不久Schwarz等[31]使用3D磁敏感加權成像(Susceptibility weighted imaging,SWI)在正常人中也觀察到了黑質小體-1的存在和帕金森病患者中黑質小體-1的丟失。由于3T磁共振儀在全球廣泛使用，這將有利于臨床大規模研究黑質小體-1丟失對診斷帕金森病的意義。

4 帕金森病患者黑質的核磁成像特點

結構性核磁成像主要研究黑質的精細結構及其與鄰近結構的關系。在7T T2*加權圖像上帕金森病患者的黑質有3個最主要的形態學改變：異常的黑質輪廓、黑質體積的增加以及黑質小體-1高信號丟失。具體來看，正常人黑質與大腦腳之間的邊界是光滑的，但在帕金森病患者中黑質的外側面呈現出波浪狀，而這一現象主要出現在運動癥狀更嚴重的對側黑質[30]。Kwon等[30]發現帕金森病患者黑質低信號區的體積相對于正常人是增加的。這一現象可被黑質致密部和黑質小體-1中鐵的沉積所解釋：鐵有順磁效應可導致低信號區面積的增大。在帕金森病患者中T2*加權像上高信號丟失是因為黑質小體-1內鐵的沉積所致[27，29-30]。這一現象說明帕金森病患者T2*加權像上中腦的低信號區不僅包括黑質網狀部也包括黑質致密部。目前許多研究都將T2加權像上紅核與黑質網狀部之間高信號區的寬度作為重點，因其可能是反映帕金森病患者黑質致密部退變的標志。許多研究表明帕金森病患者黑質致密部的寬度相對于正常人是減小的[20-22]。該減小被認為是黑質致密部鐵的沉積[32]和多巴胺能神經元丟失[22]所致。僅有一項研究表明黑質致密部寬度的減小與統一帕金森病評分(UPDRS)有關，因此該測量值可能并不能準確反映運動癥狀的嚴重程度[20]。

許多測量體積的研究所報道的結果并不一致，但他們所使用的核磁對比度并不相同。常規的核磁序列比如快速短時反轉恢復序列和快速自旋回波序列顯示黑質體積正常[33-34]。也有研究報道在T2*加權圖像上黑質體積正常[34-35]。但是，也有研究顯示黑質體積在反轉恢復T1加權像上和磁敏感加權像上是減少的[36-38]。最近，有研究人員將T1加權、T2加權、質子密度加權和T2液體衰減反轉恢復序列結合，他們發現黑質致密部體積減小[39]。Menke等[40]使用彌散張量成像和T1加權成像顯示帕金森病患者黑質體積減小，以右側為著。這些研究采用了不同的成像序列，得到的結果也不盡相同，未來還需要更多核磁成像與病理相結合的研究來闡明這些信號改變的意義。

事實上神經黑素敏感成像是通過高分辨率自旋回波T1加權而獲得的。帕金森病患者的神經黑素減少導致神經細胞內鐵穩態失衡，因而使細胞受氧化應激損傷的可能性增加。Sasaki等[23]使用神經黑素敏感成像技術發現黑質體積減小。同樣是使用T1加權成像，Schwarz等[41]發現帕金森病患者黑質的信號強度隨病情的進展而降低。Ohtsuka等[42]也發現早期帕金森病患者黑質致密部外側份和藍斑的對比度相對于正常人有明顯降低。

磁敏感加權成像將T2*和相位信息相結合，增加了對鐵的敏感性[43]。Zhang等[44]發現磁敏感加權成像可用來反映帕金森病患者黑質鐵的含量。Schwarz等[31]在正常人中可以看到黑質背外側區高信號的存在，即“燕尾征”，而帕金森病患者此特征消失，在回顧性和前瞻性研究中據此診斷帕金森病的準確性可高達90%以上。由于磁敏感加權成像對黑質有較高的分辨力，隨著核磁成像技術的發展和研究的不斷深入，黑質細微結構上的改變將成為以后的研究方向和趨勢。

磁化傳遞快速成像是一種較新核磁技術。Anik等[45]發現早期帕金森病患者黑質的磁化傳遞率明顯降低。Tambasco等[46]發現磁化傳遞率可用來反映帕金森病患者黑質形態學的改變。Eckert等[47]發現帕金森病患者黑質等部位的磁化傳遞率改變，且這可以提示相應部位的退變，因而該技術可能會對診斷帕金森病有幫助。

彌散張量成像依據水分子的移動而制圖，主要用來衡量組織的微觀結構和神經纖維束的完整性。通過檢測帕金森病患者腦組織內水分子擴散特性變化來評價組織結構的完整性，因而可在宏觀改變之前顯示出微觀結構損害。許多研究者都發現帕金森病患者黑質的各向異性值明顯降低[48-49]，這提示黑質的各向異性的改變可以反映黑質的退變。

磁共振波譜成像是近年來發展的新技術，可以提供腦內組織能量代謝、生化變化等信息。3T波譜成像研究表明N-乙酰天門冬氨酸/肌酸(NAA/CR)比值在黑質頭側減少，而在黑質尾側增加[50]。 Choe等[51]也發現在帕金森病患者黑質中NAA/CR比值降低。因為NAA/CR比值降低可能作為帕金森病患者黑質神經元損傷的標志，因而波譜成像可能有助于研究帕金森病的發病機制。另外，有研究者發現帕金森病患者黑質γ-氨基丁酸/葡萄糖(GABA/Glu)比值比大腦皮層高[52]。這些研究說明研究帕金森患者黑質的能量代謝和生化改變等信息可能對闡明潛在的病理生理過程有一定的幫助。

5 黑質小體-1的丟失與診斷帕金森病

在7T 核磁成像中Cosottini等[29]使用磁敏感血管成像(susceptibility weighted angiography,SWAN)發現黑質小體-1丟失診斷帕金森病的準確性較高：敏感性(100%)、特異性(96.2%)。因而，使用超高場核磁成像評估黑質形態學變化將有助于帕金森病的診斷。而3T磁敏感加權像中的診斷準確性為91%～96%，其敏感性為85.7%～100%，特異性為95%～100%。這些研究提示黑質小體-1丟失可能會有助于臨床區分帕金森病患者和正常人[31，54]。近年來Reiter等[55]發現黑質小體-1丟失不僅出現在帕金森病患者中，也出現在多系統萎縮、進行性核上性眼肌麻痹中。

6 小結與展望

綜上所述，帕金森病患者黑質磁共振成像存在改變，其改變主要表現為黑質致密部寬度減小、黑質輪廓改變、黑質體積改變、黑質小體-1高信號丟失、黑質磁化傳遞率降低、黑質各向異性值降低以及黑質NAA/CR比值降低。盡管不同的研究得到的結果尚不完全一致，但隨著磁共振技術的進一步發展和更多研究的開展，引入磁共振成像改變作為帕金森病的診斷依據將成為可能。

[1] 傅文玉,黃巖.黑質,紋狀體與帕金森病[J].解剖科學進展,1997,3(1):51-56.

[2] Bjorklund A,Dunnett SB.Dopamine neuron systems in the brain:an update[J].Trends Neurosci,2007,30(5):194-202.

[3] Damier P,Hirsch EC,Agid Y,et al.The substantia nigra of the human brain - I.Nigrosomes and the nigral matrix,a compartmental organization based on calbindin D-28K immunohistochemistry[J].Brain,1999,122(8):1421-1436.

[4] Bisaglia M,Mammi S,Bubacco L.Kinetic and structural analysis of the early oxidation products of dopamine:analysis of the interactions with alpha-synuclein[J].J Biol Chem,2007,282(21):15597-15605.

[5] Zareba M,Bober A,Korytowski W,et al.The effect of a synthetic neuromelanin on yield of free hydroxyl radicals generated in model systems[J].Biochim Biophys Acta,1995,1271(2/3):343-348.

[6] Morris CM,Candy JM,Oakley AE,et al.Histochemical distribution of non-haem Iron in the human brain[J].Acta Anat (Basel),1992,144(3):235-257.

[7] Dormont D,Ricciardi KG,Tand D,et al.Is the subthalamic nucleus hypointense on T2-weighted images?A correlation study using Mr imaging and stereotactic Atlas data[J].AJNR Am J Neuroradiol,2004,25(9):1516-1523.

[8] Zecca L,Youdim MB,Riederer P,et al.Iron,brain ageing and neurodegenerative disorders[J].Nat Rev Neurosci,2004,5(11):863-873.

[9] Fedorow H,Tribl F,Halliday G,et al.Neuromelanin in human dopamine neurons:comparison with peripheral melanins and relevance to Parkinson's disease[J].Prog Neurobiol,2005,75(2):109-124.

[10]Jellinger KA.Neuropathology of sporadic parkinson's disease:evaluation and changes of concepts[J].Movement Disorders,2012,27(1):8-30.

[11]Damier P,Hirsch EC,Agid Y,et al.The substantia nigra of the human brain - II.Patterns of loss of dopamine-containing neurons in Parkinson's disease[J].Brain,1999,122(8):1437-1448.

[12]Mcritchie DA,Cartwright HR,Halliday GM.Specific a10 dopaminergic nuclei in the midbrain degenerate in parkinson's disease[J].Exp Neurol,1997,144(1):202-213.

[13]Sofic E,Paulus W,Jellinger K,et al.Selective increase of Iron in substantia nigra zona compacta of parkinsonian brains[J].J Neurochem,1991,56(3):978-982.

[14]Jellinger K,Kienzl E,Rumpelmair G,et al.Iron-melanin complex in substantia nigra of parkinsonian brains:an x-ray microanalysis[J].J Neurochem,1992,59(3):1168-1171.

[15]Double KL,Halliday GM.New face of neuromelanin[J].Journal of Neural Transmission-supplement,2006,70)(70):119-123.

[16]Hirsch WL,Kemp SS,Martinez AJ,et al.Anatomy of the brain-stem-correlation of invitro mr images with histologic sections[J].American Journal of Neuroradiology,1989,10(5):923-928.

[17]Flannigan BD,Bradley WG,Jr,et al.Magnetic resonance imaging of the brainstem:normal structure and basic functional anatomy[J].Radiology,1985,154(2):375-383.

[18]Braffman BH,Grossman RI,Goldberg HI,et al.Mr imaging of Parkinson disease with spin-echo and gradient-echo sequences[J].AJR Am J Roentgenol,1989,152(1):159-165.

[19]Drayer BP,Olanow W,Burger P,et al.Parkinson plus syndrome:diagnosis using high field Mr imaging of brain Iron[J].Radiology,1986,159(2):493-498.

[20]Pujol J,Junque C,Vendrell P,et al.Reduction of the substantia nigra width and motor decline in aging and Parkinson's disease[J].Arch Neurol,1992,49(11):1119-1122.

[21]Stern MB,Braffman BH,Skolnick BE,et al.Magnetic-resonance imaging in parkinsons-disease and parkinsonian syndromes[J].Neurology,1989,39(11):1524-1526.

[22]Duguid JR,Delapaz R,Degroot J.Magnetic-resonance-imaging of the midbrain in parkinsons-disease[J].Ann Neurol,1986,20(6):744-747.

[23]Sasaki M,Shibata E,Tohyama K,et al.Neuromelanin magnetic resonance imaging of locus ceruleus and substantia nigra in Parkinson's disease[J].Neuroreport,2006,17(11):1215-1218.

[24]Enochs WS,Petherick P,Bogdanova A,et al.Paramagnetic metal scavenging by melanin:Mr imaging[J].Radiology,1997,204(2):417-423.

[25]Keren NI,Lozar CT,Harris KC,et al.In vivo mapping of the human locus coeruleus[J].Neuroimage,2009,47(4):1261-1267.

[26]Yao B,Li TQ,Van Gelderen P,et al.Susceptibility contrast in high field MRI of human brain as a function of tissue Iron content[J].Neuroimage,2009,44(4):1259-1266.

[27]Blazejewska AI,Schwarz ST,Pitiot A,et al.Visualization of nigrosome 1 and its loss in PD:pathoanatomical correlation and in vivo 7 T MRI[J].Neurology,2013,81(6):534-540.

[28]Cho ZH,Oh SH,Kim JM,et al.Direct visualization of parkinson's disease by in vivo human brain imaging using 7.0T magnetic resonance imaging[J].Movement Disorders,2011,26(4):713-718.

[29]Cosottini M,Frosini D,Pesaresi I,et al.MR imaging of the substantia nigra at 7 T enables diagnosis of parkinson disease[J].Radiology,2014,271(3):831-838.

[30]Dae-Hyuk KM,Phd JM,Oh SH,et al.Seven-tesla magnetic resonance images of the substantia nigra in Parkinson disease[J].Ann Neurol,2012,71(2):267-277.

[31]Schwarz ST,Afzal M,Morgan PS,et al.The `swallow tail' appearance of the healthy nigrosome - A new accurate test of parkinson's disease:a Case-Control and retrospective Cross-Sectional MRI study at 3T[J].PLoS One,2014,9(4):e93814-e93814.

[32]Fearnley JM,Lees AJ.Ageing and parkinson's disease:substantia nigra regional selectivity[J].Brain,1991,114(Pt 5):2283-2301.

[33]Oikawa H,Sasaki M,Tamakawa Y,et al.The substantia nigra in Parkinson disease:proton density-weighted spin-echo and fast short inversion time inversion-recovery Mr findings[J].American Journal of Neuroradiology,2002,23(10):1747-1756.

[34]Peran P,Cherubini A,Assogna F,et al.Magnetic resonance imaging markers of Parkinson's disease nigrostriatal signature[J].Brain,2010,133(11):3423-3433.

[35]Lehericy S,Sharman MA,Dos Santos CL,et al.Magnetic resonance imaging of the substantia nigra in Parkinson's disease[J].Movement Disorders,2012,27(7):822-830.

[36]Hutchinson M,Raff U,Lebedev S.MRI correlates of pathology in parkinsonism::segmented inversion recovery ratio imaging(SIRRIM)[J].Neuroimage,2003,20(3):1899-1902.

[37]Menke RA,Scholz J,Miller KL,et al.MRI characteristics of the substantia nigra in Parkinson's disease:A combined quantitative T1 and DTI study[J].Neuroimage,2009,47(2):435-441.

[38]Minati L,Grisoli M,Carella F,et al.Imaging degeneration of the substantia nigra in Parkinson disease with inversion-recovery MR imaging[J].American Journal of Neuroradiology,2007,28(2):309-313.

[39]Ziegler DA,Wonderlick JS,Ashourian PA,et al.Substantia nigra volume loss before basal forebrain degeneration in early parkinson disease[J].JAMA Neurol,2013,70(2):241-247.

[40]Menke RA,Jbabdi S,Miller KL,et al.Connectivity-based segmentation of the substantia nigra in human and its implications in Parkinson's disease[J].Neuroimage,2010,52(4):1175-1180.

[41]Schwarz ST,Rittman T,Gontu V,et al.T1-weighted MRI shows stage-dependent substantia nigra signal loss in Parkinson's disease[J].Mov Disord,2011,26(9):1633-1638.

[42]Ohtsuka C,Sasaki M,Konno K,et al.Changes in substantia nigra and locus coeruleus in patients with early-stage Parkinson's disease using neuromelanin-sensitive Mr imaging[J].Neurosci Lett,2013,541:93-98.

[43]Haacke EM,Makki M,Ge Y,et al.Characterizing Iron deposition in multiple sclerosis lesions using susceptibility weighted imaging[J].J Magn Reson Imaging,2009,29(3):537-544.

[44]Zhang JQ,Zhang YL,Wang J,et al.Characterizing Iron deposition in Parkinson's disease using susceptibility-weighted imaging:An in vivo Mr study[J].Brain Res,2010,1330:124-130.

[45]Anik Y,Iseri P,Demirci A,et al.Magnetization transfer ratio in early period of Parkinson disease[J].Acad Radiol,2007,14(2):189-192.

[46]Tambasco N,Belcastro V,Sarchielli P,et al.A magnetization transfer study of mild and advanced Parkinson's disease[J].European Journal of Neurology,2011,18(3):471-477.

[47]Eckert T,Sailer M,Kaufmann J,et al.Differentiation of idiopathic Parkinson's disease,multiple system atrophy,progressive supranuclear palsy,and healthy controls using magnetization transfer imaging[J].Neuroimage,2004,21(1):229-235.

[48]Du G,Lewis MM,Styner M,et al.Combined R2* and diffusion tensor imaging changes in the substantia nigra in Parkinson's disease[J].Mov Disord,2011,26(9):1627-1632.

[49]Vaillancourt DE,Spraker MB,Prodoehl J,et al.High-resolution diffusion tensor imaging in the substantia nigra of de novo Parkinson disease[J].Neurology,2009,72(16):1378-1384.

[50]Groeger A,Chadzynski G,Godau J,et al.Three-dimensional magnetic resonance spectroscopic imaging in the substantia nigra of healthy controls and patients with Parkinson's disease[J].Eur Radiol,2011,21(9):1962-1969.

[51]Choe BY,Park JW,Lee KS,et al.Neuronal laterality in Parkinson's disease with unilateral symptom by in vivo 1H magnetic resonance spectroscopy[J].Invest Radiol,1998,33(8):450-455.

[52]Oz G,Terpstra M,Tkac I,et al.Proton MRS of the unilateral substantia nigra in the human brain at 4 tesla:Detection of high GABA concentrations[J].Magnetic Resonance in Medicine,2006,55(2):296-301.

[53]Mueller C,Pinter B,Reiter E,et al.Visualization of nigrosome 1 and its loss in pd:pathoanatomical correlation and in vivo 7t mri[J].Neurology,2014,82(19):1752.

[54]Reiter E,Mueller C,Pinter B,et al.Dorsolateral nigral hyperintensity on 3.0T susceptibility-weighted imaging in neurodegenerative Parkinsonism[J].Movement Disorders,2015,30(8):1068-1076.

(2016-09-20收稿 2016-11-02修回)

430060 武漢大學人民醫院神經內科[郭方亮 李濤(通信作者)]

R742.5

A

1007-0478(2017)01-0065-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.01.0019