彌散加權成像-液體衰減反轉恢復序列不匹配在覺醒型卒中的應用進展

宋磊，高波，沈桂權

卒中是一種高致殘、高死亡的疾病[1]。《中國急性缺血性卒中診治指南2014》推薦重組人組織型纖溶酶原激活物（recombinant human tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓為發病4.5 h內急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的首選治療方案[2]。研究顯示，約25%的AIS為覺醒型缺血性卒中（wake-up ischemic stroke，WUIS），該類卒中患者多于覺醒后被患者本人或目擊者發現伴有神經功能障礙[3]。由于WUIS發病時間未知，且溶栓受嚴格時間窗限制，即使將“最后看上去正常”作為卒中發病時間，多數患者也早已錯過靜脈溶栓時間窗，因此許多WUIS患者被排除在靜脈溶栓方案之外[3-4]。如何準確判斷時間窗并挽救WUIS成為當前研究的熱點。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）、液體衰減反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）等技術能較為客觀地反映WUIS早期病理改變[3-6]，本文就DWI-FLAIR在WUIS診斷及指導溶栓治療方面的相關進展給予綜述。

1 DWI和FLAIR技術的應用價值

評估發病時間和判斷缺血半暗帶對治療WUIS極為重要。缺血半暗帶是卒中急性期治療的關鍵靶點，其大小隨著時間流逝而消失，演變過程通常有著明顯的個體差異。研究認為，探測腦組織缺血后“組織病理時間窗”可精確反映腦缺血半暗帶動態變化，并對指導缺血性卒中的血管再通治療有重大價值[7]。

腦梗死早期，血流中斷數分鐘內神經元細胞膜上的鈉-鉀腺嘌呤核苷酸三磷酸（Na+-K+adenosine triphosphate，Na+-K+ATP）酶發生功能障礙，造成神經元發生細胞毒性水腫，DWI上表現為高信號；相比于神經元細胞，腦間質細胞（如腦血管內皮細胞）對缺血的耐受力較強，約3～4 h后血腦屏障才被破壞，形成血管源性水腫[3-4]。DWI與FLAIR顯影存在的時間差（即DWI陽性，FLAIR陰性）間接反映了腦組織梗死后的病理生理改變，表明病灶被監測可能為發病后3～4 h，該現象稱為DWI-FLAIR不匹配，從而為判斷WUIS的發病時間提供了較為客觀的證據[6]。AOKI等[8]對3 h、4.5 h及6 h的FLAIR信號研究發現，隨著時間延長，FLAIR的信號強度逐漸升高，認為對于3～6 h梗死灶的信號改變可以通過DWIFLAIR不匹配識別，而3～4.5 h時間窗內的病灶，不匹配的特異性更高[9-10]。

DWI-FLAIR不匹配間接推測卒中發病時間的關鍵在于FLAIR信號判讀，而腦實質FLAIR信號的顯示建立在視覺判斷基礎上，即信號有或無，但這種判斷主觀性強，容易造成偏倚[11]。另外，若觀測者對FLAIR病灶的閱片經驗不足，FLAIR輕微高信號有時會被錯誤劃入不匹配組，但其信號改變可能并非與缺血組織的真實病理生理過程一致。研究顯示，有時FLAIR輕微的信號改變時，發病可能已超過4.5 h，若將此FLAIR信號作為不匹配指導溶栓，實際是不合理的[12]。還有研究發現，梗死體積、腦白質疏松癥、圖像質量和不同觀察者間判讀結果是否一致對FLAIR信號的判斷也存在較大影響[13]。另有研究顯示，FLAIR信號強度和發病時間的關系取決于側支血管循環狀態，在側支循環良好的患者中，病灶在FLAIR的顯示強度與發病時間關系不大[14]。

多項研究認為，判讀FLAIR信號影響因素較多，但DWI-FLAIR不匹配作為簡便易行的檢測缺血半暗帶手段之一，不僅能反映腦組織缺血后血腦屏障破壞情況，還可預測WUIS發病時間[3-4]。因此，評估與預測WUIS發病時間，DWI-FLAIR不匹配是較為可行的影像學檢查方法。

2 DWI-FLAIR不匹配指導靜脈溶栓可行性

WUIS與發病時間明確的卒中臨床與影像特點一直存在爭議。既往研究認為，WUIS在被發現時的臨床癥狀較發病明確的缺血性卒中重，血管再通后預后亦較差[15-16]；而MACKEY等[17]對1854例缺血卒中的回顧性分析發現，WUIS（273例，占14.3%）與非覺醒組的臨床基線比較差異無統計學意義，僅表現為WUIS發病平均年齡較大和美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分較高。MORADIYA等[18]研究顯示，治療后的WUIS和非覺醒組卒中14 d病死率及6個月不良預后相近。此外，ROVERI等[19]定量研究3 h內WUIS早期梗死征象（early ischemic changes，EICs），并和3 h內發病時間明確且接受rt-PA治療的卒中患者進行對比顯示，兩組的基線Alberta卒中項目早期CT評分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS）無統計學差異。COSTA等[20]研究亦顯示，WUIS與標準時間窗內的缺血性卒中臨床特征與早期影像學特點比較，差異無統計學意義，且WUIS也未出現較差的預后結果。

目前，關于W U I S與發病時間明確的卒中間的D W I-F L A I R不匹配是否有差別尚無定論。K I M等[21]對6 h內2 59例患者進行研究顯示，2 h內兩組DW IFLAIR不匹配的患者比例差異無統計學意義（50.0%vs51.5%，P=0.92）；但2 h后差異有統計學意義（2～3 h：16.1%vs44.4%，P=0.020；3～4 h：13.8%vs36.4%，P=0.040；4～5 h：5.6%vs29.6%，P=0.050）。該研究表明，用DWI-FLAIR不匹配識別WUIS發病時間窗并指導靜脈溶栓，時間越早，可能效果越好。并非所有FLAIR信號都隨時間逐漸升高。GROSSE-DRESSELHAUS等[22]研究發現，56例幕下AIS患者中有12例在6 h后FLAIR為陰性，且2例在20h后仍是陰性，因此認為DWIFLAIR不匹配指導溶栓僅適用于幕上。

目前，有關用DWI-FLAIR不匹配來指導WUIS靜脈溶栓的效果探討已經有多項研究報道[9，13，23]。RUBIN等[9]認為，DWI-FLAIR不匹配識別發病時間3～4.5 h的WUIS有較高的特異性和陽性預測值。大樣本、多中心的研究顯示，DWI-FLAIR不匹配在4.5 h的敏感性為62%，特異性為78%，陽性預測值為83%，陰性預測值為54%[13]；而對另一小樣本19例的WUIS研究發現，僅8例患者存在DWI-FLAIR不匹配[23]。這些研究表明，DWI-FLAIR不匹配對識別WUIS發病時間窗有一定預測價值，但各研究結果存在差異，且普遍敏感性較差。近來有研究發現，當DWI圖像上梗死灶體積＞15 ml，而FLAIR顯示陰性時，利用DWIFLAIR不匹配指導溶栓可行性較好[24]。另有研究顯示，用DWI-FLAIR不匹配篩選WUIS的影像標準是FLAIR信號強度比（signal intensity ratio，SIR）達1.15，認為該值可以很好校正觀測者對于FLAIR圖像信號判讀的一致性[25]。

3 DWI-FLAIR不匹配指導靜脈溶栓現狀

目前，對DWI-FLAIR不匹配指導WUIS靜脈溶栓的有效性和安全性的研究仍存在爭議[4，9，25-27]。AOKI等[26]對10例WUIS行靜脈溶栓發現，24 h內血管再通有7例，48 h內無患者出現癥狀性腦出血（symptomatic intracranial hameorrhage，sICH），4例患者在3個月的改良Rankin評分（modified Rankin Score，mRS）為0～2分，臨床預后較好。AOKI等[4]對24例溶栓組（FLAIR顯示陰性，溶栓治療）和28例對照組（患者首次發現卒中癥狀的發病時間3～4.5 h內，不進行標準的rt-PA溶栓治療）的對比研究發現，兩組出現sICH的比例差異無統計學意義；溶栓組7 d后的NIHSS評分（總的NIHSS評分差值≥10分）顯著恢復患者為11例，而對照組為5例，兩組比較差異有統計學意義（46%vs18%，P=0.038）。ODLAND等[27]把10例WUIS分為4例DWIFLAIR不匹配組和6例匹配組（DWI陽性，FLAIR陽性），比較溶栓前后NIHSS評分和sICH差值，結果顯示不匹配組溶栓后NIHSS評分的平均差值為4.0分，匹配組為4.8分；10例患者均無sICH；認為用DWI-FLAIR不匹配選擇WUIS會排除許多可能從溶栓中受益的患者。因此，DWI-FLAIR不匹配篩選WUIS尚缺乏統一的影像學標準，各研究結果存在差異。

目前，數項關于DWI-FLAIR不匹配指導靜脈溶栓有效性和安全性的大型研究正在進行中。磁共振成像指導覺醒型卒中溶栓有效性和安全性研究（efficacy and safety of magnetic resonance imaging-based thrombolysis in wake-up stroke，WAKEUP）是歐洲一個多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗[28]，基于發病時間4.5 h內用DWI-FLAIR不匹配指導rt-PA治療WUIS患者，并且篩選病例時排除了DWI上較大梗死灶（DWI＞100 ml或＞1/3的大腦中動脈區域）。急性覺醒型卒中和發病時間不明確卒中阿替普酶溶栓實驗（THrombolysis for Acute Wake-up and unclear-onset Strokes with alteplase at 0.6 mg/kg Trial，THAWS）是日本進行的一項關于rt-PA（0.6 mg/kg）治療WUIS的多中心、前瞻性、隨機、開放治療、盲法終點試驗[29]，該研究也類似于WAKE-UP。若這些試驗獲得成功，WUIS靜脈溶栓的相關有效性和安全性數據將更為完善。

4 總結與展望

綜上所述，WUIS作為卒中一種特殊的發病形式，其臨床特點可能有別于清醒狀態下起病的缺血性卒中，而目前越來越多的研究支持對WUIS采取靜脈溶栓。MRI技術的發展，特別是近年來多數研究基于DWI-FLAIR不匹配來判斷腦組織缺血后病理生理學改變的組織時間窗以及評估卒中發生后缺血半暗帶的狀況的應用，使其判定發病時間窗成為可能，但DWI-FLAIR不匹配的敏感性較低，而且不同觀察者對FLAIR信號的判斷也存在較大差異。因此，如何提高DWI-FLAIR不匹配的敏感性和定量分析FLAIR信號的變化，對篩選出更多符合靜脈溶栓的WUIS病例變得相當重要。通常情況下，隨著發病時間的延長，能夠符合溶栓的WUIS患者逐漸減少，因此今后的研究重點應是擴大篩選時間窗4.5 h后病例，以提高溶栓患者的比例，或許能使更多患者受益。

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