系統性紅斑狼瘡月經不調的病因和診療思路探析

李倩倩 周佳 杜羽 溫成平 李海昌

浙江中醫藥大學基礎醫學院 杭州 310053

系統性紅斑狼瘡月經不調的病因和診療思路探析

李倩倩 周佳 杜羽 溫成平 李海昌

浙江中醫藥大學基礎醫學院 杭州 310053

[目的]探討系統性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus,SLE）月經不調的病因病機，拓展臨床治療思路，提高臨床療效。[方法]搜集整理國內外文獻并結合臨床實踐，對SLE月經不調的病因病機進行分析。根據SLE月經不調的病因病機特點提出其診療思路，并通過一則解毒祛瘀滋陰方加減治療SLE月經不調的醫案予以佐證。[結果]SLE自身和治療過程中部分藥物的使用及長期的心理應激狀態均可導致月經不調的發生。治療應從“治本調經”著手，從SLE本源出發，有效控制SLE疾病活動，減少并恢復性腺的損傷；發揮中西醫治療優勢，中西藥“合理配伍”、增效減毒；并應適時疏暢情志，使沖任調達。所舉案例，驗證了此治療思路。[結論]基于SLE月經不調病因病機復雜多樣，臨床應循其證治規律，開拓治療思路，以提高臨床療效。

系統性紅斑狼瘡；月經不調；病因病機；診療思路；治病求本；醫案；增效減毒；情志

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE是一種典型的自身免疫系統疾病，可累及多臟器、多系統，本病發病一般在遺傳基礎上，由于免疫紊亂、感染、內分泌失調等多因素引起，特別是生殖內分泌因素在本病中起到重要的作用。SLE具有顯著的性別差異，好發于育齡期女性，常伴有月經不調的癥狀。SLE屬中醫學中的“日曬瘡”、“陰陽毒”、“蝶瘡流注”等范疇，多以稟賦不足、七情內傷、氣血失和為發病基礎，后感受六淫之邪導致本病。該病屬本虛標實，以腎虛虧損為本，以熱毒、血瘀為標，妊娠期疾病活動度減輕，分娩期則加重，月經不調則是本病常見并發癥及潛在風險。[1]

SLE月經不調是在SLE疾病基礎上又兼見月經周期、經期、經量的改變，以及伴隨月經周期出現的明顯不適癥狀。月經直接來自于子宮內膜的周期性變化，其產生和周期受下丘腦-垂體-卵巢（hypothalamuspituitary-ovary axis,HPOA）神經內分泌功能的控制和調節，中醫有腎-天癸-沖任-胞宮與HPOA對應，腎的陰陽、天癸、沖任和氣血的盈虧變化協同其它臟腑、經絡調節著胞宮的藏瀉規律。SLE疾病進展若累及月經形成和調節機制，即可導致月經不調。本文從分析SLE月經不調的病因病機入手，探討SLE月經的不調診療思路。

1 病因分析

1.1 中醫病因病機 本團隊一直致力于SLE的發病機制及中醫藥臨床療效評價方面的研究。前期研究表明，SLE病理因素為“毒、瘀、虛”，以腎虛虧損為本，以熱毒、瘀血為標[2]。腎為先天之本，藏精，主生殖，在腎-天癸-沖任-胞宮中起主導作用。腎是天癸之源，沖任之根本，腎水虧損，則先天之本不足，天癸不充，沖任二脈的通達受限，影響胞宮行經功能；又因腎精生血，血能養精，為女性月經提供物質基礎，SLE患者先天不足、腎精虧損，物質基礎虧虛，后天生血無源；腎精虧虛則肝失滋養而無以藏血，SLE女性則易月經量多；脾失運化則造血無源，致血虛氣不能固攝，患者多見月經推遲；肺失宣降則少納清氣，影響血液生成，氣機運行易氣陷則血不循經，趨于下。

“女性以血為本”，血液生成不足、運行不當都會直接導致月經不調。SLE患者臟腑功能失常則氣血運行失司，運行不暢，積久化熱，病理產物相互交結，滋生毒邪血瘀，“毒、瘀”在外沉積皮膚、肌腠引起紅斑，在內沉積脈管、日久及腎、瘀滯胞宮，氣血運行不暢，可見月經不調；SLE病久，激素、免疫抑制劑治療日久，正氣耗損、氣血不足、沖任虧虛，加上素體腎氣不足，所以“虛”為久病狼瘡月經不調患者主要病理因素。月經的正常運行依賴于各臟腑功能的協調、氣血運行的調達，SLE疾病的發生、發展影響了月經正常運行的基本條件，導致了SLE月經不調的產生。

1.2 現代醫學的病理機制 SLE好發于育齡期女性，提示與性激素的變化具有相關性，SLE存在T細胞過度輔助，B細胞過度活化，大量的血清抗體包括器官特異性抗體如抗卵巢細胞抗體、抗黃體抗體、抗甲狀腺抗體異常升高和機體多器官、多腺體的損傷[3]，機體自身免疫穩態被打亂，影響腺體的功能，導致激素分泌異常。

在HPOA中垂體Gn（促性腺激素）的合成與分泌受下丘腦分泌GnRH（促性腺激素釋放激素）調節，同時垂體Gn和卵巢性激素對GnRH反饋調節，其他內分泌腺（腎上腺、胰腺、甲狀腺），特別是腎上腺皮質的功能是維持機體內免疫自穩關鍵的環節，對性腺發育、性激素的生成和卵巢功能調節等維持月經功能方面有重要的影響。SLE導致的多腺體功能異常也可影響HPOA的調節機制，最終影響子宮內膜的周期性變化，引起月經不調。大量的研究已經證明SLE疾病活動期的性激素水平存在升高或降低的異常變化[1]，是導致月經不調的重要原因。

1.3 SLE治療導致的月經不調 SLE的西醫治療主要使用糖皮質激素(如潑尼松、甲潑尼龍)和免疫抑制劑(如環磷酰胺、硫唑嘌呤）等，這些藥物的使用可有效的控制病情，但長期的應用可引起器質性損傷和月經不調等毒副作用。中醫大量養陰藥和雷公藤等藥物的使用也是SLE相關性月經不調的誘因之一。隨著SLE育齡期女性患者的生育問題關注度的提高，SLE相關藥物治療對女性月經的影響已得到證實。

1.3.1 西醫藥物使用對月經周期的影響 環磷酰胺是治療SLE的常用免疫抑制劑，作為狼瘡性腎炎的一線用藥，是非特異性細胞周期毒性藥物，較常見的毒副作用為生殖毒性，大劑量的沖擊和累計計量與性腺抑制相關[4]，作用于卵巢導致其功能障礙，使子宮內膜周期性變化異常，從而影響了月經周期；也可致腎上腺功能調節障礙，使腎上腺皮質增生，致使腎上腺皮質網狀帶的雄激素分泌增加，對GnRH抑制，并對抗雌激素，從而影響患者卵巢的功能以及性激素的分泌水平，導致月經不調的發生。激素以及環磷酰胺等免疫抑制劑的長期使用還會影響多系統的功能障礙（免疫系統、造血系統、神經系統等）[5]，可直接損傷機體的免疫功能，導致患者的生殖系統菌群紊亂，從而導致月經不調的發生；損傷造血系統，使造血干細胞和正常造血微環境及正、負造血調控因子功能障礙使血液生成障礙，月經產生的源頭被干擾；神經系統功能障礙可直接影響HPOA的調控功能，使患者的月經周期受到直接或間接的影響。

1.3.2 中醫藥治療對SLE月經不調的影響

1.3.2.1 過用寒涼，經行失和 從SLE的疾病過程來看，不論是對疾病本身的腎陰虧虛，還是大劑量激素的使用生熱助陽、耗傷陰液之后，在中醫治療過程中都需長期使用養陰藥治療，某種程度來說養陰即清熱，大劑量的寒涼藥物攝入，可使體內陰陽平衡狀態被打破，陽盛則陰衰，陰盛則陽衰。陰氣偏盛，在疾病發展過程中易致使氣機阻遏不條達，血不暢行；陽氣偏衰，溫煦、推動無力，致使臟腑功能減退或受到抑制，氣血津液運行遲緩，導致濕阻、血瘀，沖任失養，虛寒內生，則陰血虧損兼積血阻滯致使痛經、經行量少甚至閉經等月經不調的癥狀。

1.3.2.2 功用多樣，毒效交雜 雷公藤是SLE治療的常用藥物，性寒涼，具有清熱解毒、通絡祛風、活血舒筋、除濕止痛消腫的作用，該藥物及其制劑在臨床上對SLE引起的關節炎、腎臟損傷、皮膚損傷和結締組織損傷均有治療效果。但雷公藤除了具有免疫抑制作用外，還會致使性腺功能抑制，可抑制卵巢的功能，使雌激素的水平下降，導致暫時性閉經等。另外雷公藤藥物的不同制劑及用藥劑量和療程對性腺功能的有不同程度毒副作用，有研究證明雷公藤多甙片和雷公藤片較之于雷諾酯片兩種制劑有較高的月經失調發生率[6]

1.4 情志與SLE月經不調

1.4.1 病程綿延，情志擾動 SLE是一種全身性疾病，病程綿延反復，常表現為加重與緩解交替出現，大多需要終生接受治療。女性情感傾向細膩、敏感，年輕SLE女性面臨婚戀和生育等各方面的壓力；又因SLE患者長期激素及免疫抑制劑的治療，會出現外形、身材“面目全非”，特別是對生殖能力的影響。所以在SLE患者患病的過程中，長期的生理和心理壓力會降低自信心，甚至改變自我認知，影響家庭、工作等，造成持續的、較強的情志刺激。

1.4.2 七情損傷，五志失和 中醫學情志概念蘊含在“七情”“五志”之中，不同的情志刺激對各臟有不同的影響，而事實上，有女子以血為本，又有“以肝為先天”之說，肝是機體調節心理應激反應的核心。SLE患者的長久心理應激狀態使“七情”“五志”失和，肝臟功能受損，其疏泄、調暢氣機的功能受限，血不得藏，胞宮正常經行被擾亂。

從心理學角度分析，過于強烈持久的心理應激會導致機體微環境的變化，女性的生殖內分泌受HPOA的調控，其中下丘腦不僅是內分泌中樞，同時也是人體的情緒情感中樞，通過調節自主神經系統的活動來影響情緒的表達，心理情緒的變化也會反作用于下丘腦[7]。持久的心理應激會導致HPOA功能紊亂，FSH（促卵泡生成激素）、LH（促黃體生成素）和雌激素分泌異常，受激素調節的子宮內膜的周期性變化發生改變，導致月經不調的發生。

2 診療思路

2.1 追根溯源，治病求本 《素問·素問陰陽應象大論》有言:“治病必求于本。”SLE月經不調較之于單純性月經不調的病因病機多樣，SLE本身的免疫紊亂、生殖內分泌失調及多系統多臟器的損傷，可起月經不調的發生；SLE的治療過程中，大量中西醫藥物的使用，以及患病過程中長時間的心理應激狀態，也會直接或間接的改變子宮內膜的周期性變化，導致月經不調，但月經不調的多種表現并非疾病的本質。若只從月經不調的癥狀出發干預性腺功能，調節月經，必然不能解決疾患，還會導致病程反復，日久病情加重。故對于SLE引起的月經不調，應從“治本調經”著手，從本源出發，病癥結合，控制SLE疾病進程，減少和恢復性腺損傷，才能從根本上控制月經不調的發生、發展。

2.2“合理配伍”，增效減毒 在治本求源的同時，不可忽略藥物的毒副作用，應結合中西醫治療優勢，“合理配伍”、增效減毒，還應注意其劑量和療程的應用，及患者的耐受情況，有效控制SLE的疾病活動，減少和恢復性腺損傷。本課題組長期從事SLE基礎研究及中醫藥臨床療效評價、減毒增效研究，總結出“解毒祛瘀滋腎法”作為治療SLE基本治療原則，解毒祛瘀滋方是治療SLE基本治療方[8]。臨床上，結合治療月經不調的總思路：“治本調經”為總的治療原則，“解毒祛瘀滋腎”治其本，“疏肝調理沖任”調其血等，配合西藥糖皮質激素和免疫抑制劑等，控制系統性紅班狼瘡的活動，并減少治療的毒副作用。疏肝、調理沖任以調經血，疏肝則調暢精血，調節女性性腺軸的功能和激素水平；調理沖任是治療月經不調根本大法，益沖任即養肝腎之源，源盛則流自暢，而病自愈。

2.3 暢其情志，達其沖任 情志調達與疾病損傷具有雙向作用。SLE月經不調的患者，常因疾病對身體的損傷而導致情志不遂，七情、五志失和，同時情志不暢也常會加劇疾病的損傷和促使新的并發癥的產生。因此調暢情志對于SLE月經不調患者的治療非常重要。在SLE月經不調患者的治療中，調暢情志，緩解病情壓力，恢復患者的治療積極性，增加其治療自信心是至關重要的環節。在治療中病癥結合治療的同時應重視心理疏導和積極暗示以調達情志，散其郁結，達其沖任。

3 醫案

王某，女，36歲，2016年10月23日初診。患者自2012年10月份出現面部蝴蝶斑，在當地醫院就診被診斷為“紅斑狼瘡”，經激素治療后緩解。2016年8月開始高燒不退，體溫持續在38℃左右，四肢關節疼痛。血常規檢查：ds-DNA（+）、抗核抗體：1:320、補體C3:0.77g/L、補體C4:0.144g/L。尿常規檢查：尿蛋白（++）。血沉:60mm/h。婦科B超檢查見內宮內膜增厚。診斷為紅斑狼瘡性腎病，經激素及免疫抑制劑對癥治療后病情緩解。近期癥見月經量增多，面部浮腫，神疲乏力，納差便溏，尿少，舌質胖，苔白，邊有齒痕，脈沉細。欲求中醫治療。辨證為熱毒內蘊、脾腎虛損、血脈瘀滯，擬清熱解毒、祛瘀通絡、補腎益氣治療。處方：干地黃15g，炙鱉甲12g，升麻9g，白花蛇舌草 15g，青蒿 12g，積雪草 15g，赤芍 12g，炒薏苡仁15g，佛手片 15g，生甘草 6g，益母草 20g，制香附 9g，丹參 10g，炒白術 12g，桑寄生 12g，半邊蓮 9g，金櫻子12g。水煎，每日服1劑，服用一周后，癥狀明顯減輕。守方治療1個月，則見諸證減退，病情穩定。查尿常規、血常規正常，血沉20mm/h，復查子宮B超見內膜增厚明顯減輕。

按語：該患者的治療病證結合，以炙鱉甲、青蒿、生地滋陰清熱，以白花蛇舌草、升麻清熱解毒，以赤芍、佛手片理氣活血，以炒薏苡仁、積雪草等清熱利濕，半邊蓮、金櫻子可降低尿蛋白，益母草、丹參、制香附等用以疏肝理氣、調節月經，此治療方法“解毒祛瘀滋腎”治其本，“疏肝調理沖任”調其血，辨證準確，配伍合理，體現了“治本調經”的治療方法對SLE月經不調治療合理有效。

4 小結

近年來，隨著SLE育齡期婦女的月經及生育問題關注度的提高，SLE患者的月經不調的臨床診療也越來越受到重視。SLE患者的月經不調較之于單純性月經不調，有著更為復雜的致病因素。“欲治其病，先明其病因”，SLE患者疾病本身引起的生殖內分泌功能的紊亂、多系統損傷及腺體功能的損傷影響HPOA整體表達和激素水平改變，從“治本調經”著手，有效控制病情，可減少SLE疾病對性腺功能的影響；SLE治療過程中藥物的毒副作用導致的生理、心理損傷引起的月經不調，也會直接或間接的改變子宮內膜的周期性變化，導致月經不調，而重視SLE治療過程中引起的生理、心理損傷，發揮中西醫治療優勢，中西藥“合理配伍”、增效減毒是減少SLE月經不調發生發展的重要手段；在臨床治療管理中也應控制藥物使用的劑量、療程及考慮患者的耐受情況，減少毒副作用的產生，并重視情志因素對病情的影響。綜上，對于SLE月經不調的診療應重視中醫整體觀念，全面把握SLE月經不調的發生、發展過程，審查病因，從本而治，以提高臨床療效。

[1] 李海昌,溫成平,謝志軍,等.雌激素在系統性紅斑狼瘡中的免疫調節作用[J].中華中醫藥學刊,2014,32(9):2091-2094.

[2] 張丹丹,范永升,溫成平.以系統性紅斑狼瘡為例探析慢性難治病整體性治療與階段性治療的思路[J].中華中醫藥雜志,2016,31（11）:4623-4625.

[3] 張莉,孫靜,沈潔,等.狼瘡定對SLECD4～+T細胞凋亡及其GRα表達的作用[J].浙江中醫藥大學學報,2016,40（6）:423-430.

[4] Harward L E,Mitchell K,Pieper C,et al.The impact of cyclophosphamide on menstruation and pregnancy in women with rheumatologic disease[J].Lupus,2013,22(1):81-86.

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Discuss Etiology and Diagnosis Treatment Thought of SLE-Menoxenia

LI Qianqian,ZHOU Jia,DU Yu,et al Basic Medical College,Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou(310053)

[Objective]The purpose of the study was to discuss etiology and pathogenesis of SLE-Menoxenia,which could broaden the clinical thinking and improve clinical therapeutic effect.[Methods]According to domestic and international literature which was collected,and combined with the clinical experience,etiology and pathogenesis of SLE-Menoxenia was investigated to explore the ideas of diagnosis and treatment of SLE-Menoxenia，with one case SLE-Menoxenia was cured by‘Jie Du Qu Yu Zi Yin Fang’decoction for detailed explanation.[Results]Disease and therapeutic method of SLE caused SLEMenoxenia,and a long-time psychological stress on patients also results in the irregular menstruation.So,the treatment of SLE-Menoxenia should start with“taking radical measures and regulating menstruation”according to the etiology and pathogenesis.Control SLE disease activity effectively,reduce and recover gonadal damage.Taking the advantages of traditional Chinese and western medicine,“rational compatibility”,synergism and attenuation.Emotion should be duly regulated,which makes chong channel and ren channel fluently,as verified by the cited case.[Conclusion]Etiology and pathogenesis of SLEMenoxenia are varied.We should follow the syndrome and law carefully,to broaden the clinical thinking and then improve clinical therapeutic effect.

SLE;menoxenia;etiology and pathogenesis;ideas of diagnosis and treatment;looking for the basic causes in treating diseases;medical records;synergism and attenuation;emotion

R655

A

1005-5509（2017）07-0586-04

10.16466/j.issn1005-5509.2017.07.008

2017-02-22）

國家自然科學基金（81373633）；2015年國家公益性行業科研專項（2015468001）；2014年度浙江省重大科技專項計劃項目（2014C030621）；浙江省大學生科技創新活動計劃暨新苗人才計劃（2015R410047）

Fund projects:NationalNaturalScience Foundation ofChina(81373633);2015 SpecialProgram ofNationalPublic Welfare Industrial Sci-research(2015468001);2014 Program of Zhejiang Provincial Key Sci-tech Special Plan(2014C030621)；The‘Xinmiao’ Project in Zhejiang Province（2015R410047）

李海昌，E-mail:lihaichango@163.com