銀屑病中Th17細胞及相關細胞因子的作用及研究進展

楊建松

銀屑病中Th17細胞及相關細胞因子的作用及研究進展

楊建松

銀屑病俗稱“牛皮癬”，是一種臨床多見、反復易發、多基因缺陷的頑固性紅斑鱗屑性皮膚疾病。其發病機制尚未明確，多認為是在遺傳易感、體內外等因素（感染、精神緊張、飲食及藥物等）下發病或誘發加重，由Th1細胞、Th2細胞及眾多細胞因子參與的免疫相關性疾病，臨床表現為明顯的紅斑浸潤，上覆有多層易刮除的干燥性銀白色鱗屑，刮除后出現淡紅色透亮薄膜，薄膜破潰有點狀出血。近年來研究發現，除Th1、Th2細胞及其相關細胞因子外，另一種不同于Th1、Th2分化途徑的免疫細胞也參與其發病，并命名為Th17細胞，并與其他免疫細胞相互作用下參與銀屑病的發生。

1 銀屑病的免疫學機制

銀屑病在遺傳背景下，結合體內外環境變化而起病，發病過程中某種環節被“觸發”而激活在皮膚，一連串的細胞及因子在皮膚的角化形成細胞和免疫細胞間相互起作用，多認為是Th1/Th2促炎與抗炎作用失衡，并在調節性T淋巴細胞（Treg）、干擾素、腫瘤壞死因子（TNF）、朗格漢斯巨細胞和樹突狀細胞分泌的細胞因子參與下，引起免疫系統失調，在皮膚表面形成紅斑鱗屑并浸潤。隨著對銀屑病的治療和觀察，在銀屑病復雜的發病機制中，一種分泌IL-17的CD4+T細胞被證實，且發現IL-17只存在于銀屑病活體組織中，Th17細胞及其分泌的細胞因子參與銀屑病的發病，在銀屑病的免疫過程中起積極作用。

2 Th17

Th細胞在調節人類免疫應答中起到核心作用。初期CD4+T細胞可以分化為各種各樣的Th細胞亞群或調節性T細胞。在轉化生長因子β（TGF-β）和IL-6、IL-1的影響下，發現不同于Th1、Th2細胞，且依賴IL-23擴增和存在的一種CD4+T細胞，被命名為Th17細胞。Th17細胞及其分泌IL-17細胞因子（一種新發現的細胞因子家族的成員，包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（IL-25）和IL-17F）在皮膚組織中存在多方面效應，可影響炎癥性細胞因子、集落刺激因子和來自樹突細胞的趨化因子、中性粒細胞、T淋巴細胞、單核細胞/巨噬細胞和上皮細胞等［1］。并且銀屑病斑塊中的Th17受樹突狀細胞產生的IL-23刺激和維護，使Th17細胞得以存活、增殖［2］，且在所處的微環境中和抗原遞呈細胞（尤其是樹突狀細胞）及其他類型T細胞相互作用。在銀屑病中，Th17細胞分泌的細胞因子在表皮細胞中可引起棘層肥厚，角化過度和角化不全［3］。

3 Th細胞與銀屑病

3.1 Th1與Th2 Th1細胞屬于一種CD4+T細胞亞群，依靠其分泌IL-12，IL-18及IFN-α、γ與其他CD4+細胞（如Th2、Th17、Th22）區別。Th1細胞及所分泌的細胞因子（TNF-α、IFN-γ、IL-2）與慢性炎癥性疾病的發展、持續有關系，Th1分泌的細胞因子有很強的炎癥性作用，如激活巨噬細胞、嗜中性粒細胞和CD8+毒性T細胞，參與銀屑病的發病機制［4］。另外，研究發現，銀屑病中Th2細胞或IL-4+CD4+細胞具有炎癥調節的保護性作用，通過檢測銀屑病血清中Th1、Th2細胞的多個細胞因子：銀屑病中IFN-γ和IL-8有升高，而IL-10、IL-12降低，與疾病的嚴重程度參數存在一定的相關性。

3.2 Th1/Th17 研究發現，Th1/Th17細胞及相關細胞因子在銀屑病的發病機制中起關鍵性作用［3］，在通過細胞分化與皮損發展去強調免疫調節介質的表達，并結合Th1-Th17細胞因子的超表達可以解釋銀屑病是處于一種低級的炎癥狀態［5］，且在研究銀屑病患者不同表型的Th細胞亞群和對健康的影響中發現，銀屑病相對的出現了T淋巴細胞亞群間的不平衡，表現為Th1/Th17細胞相對的增加，且Th1/Th17細胞百分比隨疾病的嚴重程度（PASI）呈現一種線性的變化，從而認為免疫調節的異常與Th1/Th17表型占優勢有關，且當疾病較嚴重時，這種變化更明顯［6］。而在涉及銀屑病患者骨髓間充質干細胞（MSCs）、Th1、Th2和Th17通路免疫調節基因的表達的一項研究中表明，大部分編碼Th1和Th17細胞因子的基因（INF-γ，CXCL9，CXCL10，IL-6，IL-8，TNF-α，IL-23A，CCL2，CCL20，CXCL2，CXCL5，IL-17C，IL-17F，IL-17RA，IL-21，CCR5，TLR2）超表達在MSCs中使銀屑病和健康受試者有所不同，認為通過Th1-Th17和Th2軸線的不平衡，可能促進銀屑病發病的整體發病過程［7］。

3.3 Th17與Th22 Th17細胞受樹突狀細胞分泌的IL-23刺激而分泌IL-17，同時也被認為是IL-22的主要來源，但近年來發現一些CD4+T細胞僅分泌IL-22，不分泌IL-17或IFN-γ［8］，后來被稱作Th22細胞，且認為IL-22分泌的增加潛在性地擴大皮膚的慢性炎癥［9］。同時，在血漿中樹突狀細胞的幫助下，IL-22、IL-6 和TNF-α能促進Th22表型生成［10］。另外，IL-22和IL-20屬于同一種細胞因子家族，IL-20和IL-22在結構上類似，在角質形成細胞中IL-22可刺激IL-20產生［11］。IL-20可以抑制終端分化，增加抗菌能力，在銀屑病發病機制的后期效應階段起到重要的作用。且因IL-6的刺激產生更高濃度的IL-22（同時高水平的IL-6與銀屑病皮損嚴重性相一致）［12］，銀屑病患者血清IL-22水平明顯高于健康人，且IL-22水平與PASI和BSA（均為銀屑病嚴重程度評分）呈顯著正相關，IL-20的血清水平與PASI評分呈現正相關，IL-20、IL-22和IL-17的血清水平，與銀屑病的臨床嚴重程度和活動有關［5］。從對RUNX3基因在銀屑病的作用研究中，同樣觀察到IL- 6、IL-20、IL-22、Th17和Th22細胞亞群水平較健康人顯著升高［13］?？傊琓h17 和Th22細胞因子參與銀屑病發病機制，并起重要作用。3.4 Th17/Treg與銀屑病 Th17細胞與Treg細胞同屬一種CD4+細胞分化而來的T細胞亞群，且Treg細胞可調控Th17細胞，在一定的抗原提呈細胞和受體信號的作用下，Treg細胞可轉化為Th17細胞分泌IL-17。在正常機體免疫狀態下，Treg細胞和Th17細胞相互作用維持平穩狀態；當機體存在免疫功能異常時，這一平衡狀態將失衡［14］，且這種失衡狀態，可能在銀屑病發病環節中存在一定促進作用。有研究認為，在銀屑病由無癥狀到出現典型皮損，Treg細胞和Th17細胞的平衡是必不可少的，同時皮損出現后表現出Foxp3/CD4比例升高［15］。另外，Treg細胞在抑制T淋巴細胞活化的能力上存在數量和功能上的缺陷，在減少免疫監管后，可能是T淋巴細胞增殖引起銀屑病的發生［16］。

3 小結

銀屑病是一種常見的免疫介導的慢性炎癥性皮膚病，表現有角質形成細胞過度增殖和T淋巴細胞、樹突細胞、巨噬細胞和中性粒細胞浸潤等真皮血管內皮細胞炎癥級聯反應的特性。CD4+T細胞在宿主防御有害微生物過程中是免疫應答所必須的，且皮膚T淋巴細胞慢性活化作用在銀屑病的發展中起到至關重要的作用，且Th1細胞的應答和Th2細胞的功能障礙在銀屑病病變中出現免疫異常［17］，造成Th1/Th2的失衡。而T淋巴細胞分化的失衡，Th1/Th17隨著銀屑病嚴重程度（PASI）加重反應性增加，Th1/Th17和Th2軸線同時失衡，造成皮膚中表皮角化形成細胞的增生、血管生成、T淋巴細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞和其他類型的白細胞的激活和浸潤，保護性免疫反應調節降低，促進銀屑病的發?。?8］。且在銀屑病患者皮損中，Th17細胞（分泌IL-17細胞和IL-17A轉錄的）可能在形成銀屑病病理狀態中協同增強Th1細胞。另外，在銀屑病病變中IFN-γ水平明顯更高和IL-4濃度相對降低［19］，針對Th2細胞分泌的IL-4治療，通過減少皮損中IL-17從而減弱Th17細胞應答［18］。同時，Th17/Treg細胞在機體整體免疫功能異常狀態下，兩者間Treg細胞向Th17細胞轉化加強［20］，促進IL-17細胞因子的分泌，在銀屑病及其他自身免疫性疾病中起到促進發病的作用，因在多項研究結果中觀察到，IL-17濃度和銀屑病嚴重程度（PASI評分）間呈現一種顯著的正相關［21］。同時Th17細胞的分化有取決于IL-23水平，IL-23和IL-17A在銀屑病患者血中比健康人中濃度水平更高。研究發現，在銀屑病患者血清中IL-17+CD4+T細胞的百分比顯著增加，但IL-17A和IL-23的濃度并未表現任何的相關性，且差異無統計學意義，表明患者與健康人血清中IL-23和IL-17A濃度無顯著差異，白介素濃度與銀屑病PASI評分也無顯著性差異［22］。且在以前的一項研究也未發現IL-23和IL-17水平間存在相關性證據，卻支持銀屑病患者血清中的IL-17水平與銀屑病PASI評分呈正相關。但有研究針對IL-23和IL-17細胞因子濃度進行相關性分析卻得出相反的結論，即IL-23和IL-17值呈現顯著的正相關，IL-23的濃度伴隨著IL-17濃度的增加［5］。幾項研究結果相互矛盾，考慮細胞因子水平是否在時間上存在一定的波動，這需要更多的研究去連續監測分析細胞因子和T細胞的變化，故無法確定相關細胞因子間的具體關系，但卻可以成為支持銀屑病PASI評分與Th17及細胞因子存在相關性的有力證據，且可以確定為正相關。同時，與銀屑病嚴重程度（PASI）呈正相關還有Th22分泌的IL-22，因其在銀屑病患者中明顯升高；IL-22可以由Th22、Th17細胞分泌，但未發現IL-17水平升高，故考慮Th22在銀屑病的炎癥過程更重要。有關銀屑病分子水平上的治療，RUNX3可以控制Th17和Th22細胞分化，從而減輕臨床銀屑病患者的癥狀，是一種較有前途的治療策略［22］。

綜上所述，銀屑病在外部環境作用下，由機體內部免疫細胞及免疫相關因子相互作用導致皮膚慢性炎癥性反應，目前已確定Th1、Th2、Th17、Th22細胞及Treg細胞、朗格漢斯巨細胞、樹突狀細胞及其分泌的細胞因子參與免疫異常反應，且通過不甚明確的、復雜的相互間作用，形成多個免疫軸索，參與銀屑病的發病機制。在針對免疫相關基因、免疫細胞和轉化、細胞因子功能的抑制，可以較好的阻斷銀屑病癥狀的發生或減輕其嚴重程度。目前這些，對免疫功能異常的研究和針對其關鍵節點的改變均有可能明確銀屑病的致病機制、最大程度的緩解或治愈銀屑病。

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314000 蚌埠醫學院