急性發熱病因的確定及鑒別

任朝來

急性發熱病因的確定及鑒別

任朝來

急性發熱是臨床經常遇到的癥狀，不是簡單退熱就結束，必須明確其病因以免延誤診治。本文探討病原體侵入途徑、癥狀及體征，發熱或體溫單的特點、病史，感染的生物標志物、病原學檢查等。

1 感染性疾病

疾病的確診，需要足夠的證據，最好是金標準，感染性疾病也不例外，但有時需要綜合判斷，以下各種方法要辯證應用。

1.1 急性發熱 感染性發熱是急性發熱最常見的原因，有報道占90.7%［1］，因此應首先考慮。

1.2 病原體侵入途徑 從疾病的演變過程，尤其是從起病時的情況尋找病原體來源，可以從主訴、癥狀或體征的提示明確病原體的侵入途徑，如此途徑符合表現則考慮感染，如，皮膚癤腫或留置導管提示革蘭陽性菌感染如金黃色葡萄球菌；嘔吐誤吸提示口腔或腸內菌感染；進食羊肉或給羊接生史提示布氏桿菌病。

1.3 癥狀及體征 （1）局部病灶的癥狀及體征：因病原體侵及的器官組織不同而有相應的臨床反應［2］，如咳嗽、咳痰提示呼吸道感染；早期有草莓舌提示猩紅熱；陣發性痙攣性咳嗽伴高調雞鳴樣吼聲提示百日咳；惡心、嘔吐、腹痛提示腹部感染；右上腹痛、黃疸提示膽囊炎膽石癥；尿頻、尿急、尿痛、腰痛提示急性腎盂腎炎；劇烈的腓腸肌疼痛提示鉤端螺旋體病；頭痛、嘔吐、意識障礙以及腦膜刺激征提示中樞神經系統感染。（2）多系統癥狀：涉及多系統的感染性疾病為細胞內感染或血流感染，常見感染性心內膜炎、結核、傳染性單核細胞增多癥、瘧疾、流行性出血熱、麻疹、傷寒及副傷寒、恙蟲病、膿毒癥、病毒感染等。懷疑系統性感染時可從以上列舉的疾病中找到提示。除外中毒，相對于感染，非感染性疾病表現的多系統損害常逐漸發生。（3）感染中毒癥狀：感染性疾病患者感染中毒癥狀較重、而非感染性疾病患者感染中毒癥狀較輕［3］。（4）特定感染的特殊性：微生物感染因有其獨特的臨床病理生理學表現，在鑒別診斷時十分重要，如發熱出現腰椎病變則提示結核或布氏桿菌病；發熱伴有血壓下降，則多為革蘭陰性菌感染［4］，又如皮疹出現的時間及形態、真菌感染的X線胸片特異表現等。

1.4 發熱或體溫單的特點：大多感染患者有準確的起病日期甚至時刻，而非感染性發熱起病較隱襲，無誘因時多無法詢問出準確的起病日期［3］。解熱鎮痛藥有明顯退熱功能并可降至正常者為腫瘤，結締組織病可略退熱、但不能降至正常，對感染性發熱多無明顯效果［5］。糖皮質激素退熱效果好提示成人斯蒂爾病（STILL）。一般退熱藥和糖皮質激素無效的發熱，需除外中樞性發熱，氯丙嗪退熱有一定效果。發熱持續時間越長，感染性疾病逐漸減少，而非感染性疾病如結締組織病及腫瘤性疾病等可能性相對增加［6］。夜間發熱提示結締組織病可能性大［7］。下午熱見于病情緩解中、非感染、輕的感染、腫瘤、藥物過敏、結核。體溫波動形成的體溫圖形在體溫單上表現為尖的提示為細菌感染，寬的為結核、傷寒、隱球菌等少數繁殖慢的病原體或不是感染。神經源發熱在體溫單上通常回不到底部，痰塞者表現為“平地起高樓”。

1.5 病史 （1）宿主的基礎疾病：如糖尿病易出現金黃色葡萄球菌、結核桿菌、肺炎克雷伯桿菌、毛霉菌感染；骨髓瘤患者易出現肺炎鏈球菌感染。（2）用藥史：如激素使用者易出現奴卡菌、肺孢子菌、沙門菌、金黃色葡萄球菌、結核、李斯特菌、隱球菌感染。（3）傳染病史：如發熱1～2周內有周邊的人發熱、有接觸死亡生物、或有疫區旅游史則高度懷疑傳染病。（4）既往史：如有干預動作后出現感染時，要優先考慮與此干預有關，即使表面無證據，如腹腔手術后3個月內發熱時要考慮腹腔感染。

1.6 感染的生物標志物 （1）白細胞計數：總數升高且分類中以中性粒細胞為主、伴中性粒細胞核象左移、內見中毒顆粒通常提示為細菌性感染。白細胞低多見于細胞內感染如結核、傷寒、副傷寒、病毒、瘧疾等，也見于嚴重細菌感染、血液病、化療等。（2）降鈣素原（PCT）：在感染后1 h即可從血清中檢出，6～8 h迅速上升，12 h達到高峰。在病毒感染中，降鈣素原的變化較小，不會出現明顯的波動［8］。PCT鑒別細菌感染的敏感度和特異度分別為77% 和79%［9］。常見PCT升高的原因：①神經內分泌腫瘤、甲狀腺髓樣癌、小細胞肺癌、類癌綜合征；②非感染性的全身性炎癥：吸入性肺炎、胰腺炎、腸系膜血管栓塞；③嚴重感染如細菌性、全身病毒性、寄生蟲；④膿毒癥；⑤創傷。（3）C反應蛋白（CRP）：是巨噬細胞產生的，于炎癥或急性組織損傷時，可在4～6h內迅速增加，36～50h達高峰，峰值可達正常的＞100倍。對感染性疾病診斷缺乏特異性，有較好的陽性診斷符合率，陰性診斷符合率卻偏低［10］。SLE時CRP＞10mg/L時考慮合并有感染［11］。如超敏CRP水平持續升高，多提示存在自身免疫性疾病或慢性炎癥［12］。（4）細菌內毒素：為革蘭陰性菌細胞壁層上的特有結構，因而提示陰性菌感染。以血培養為標準，內毒素檢測的敏感度為90.48%，特異度為94.94%，陽性預測值為54.29%，陰性預測值為99.34%［13］。（5）血清可溶性CD14（sCD14）：是一種存在于單核細胞和巨噬細胞中的糖蛋白，診斷感染時比其他生物標記如 CRP、PCT、IL-6 等具有更好的敏感性和特異性［14］。（6）CD64：是IgG的Fc 段受體，在診斷早產兒感染的敏感度為76.7%特異度為88%、陽性預測值為88.4%、陰性預測值為75.48%［15］。（7）白介素 6（IL-6）：多種感染可以導致 IL-6 水平升高，且IL-6水平與患者預后密切相關［16］。IL-6可作為外科腫瘤術后預測膿毒癥的早期指標［17］。

1.7 病原學檢查 微生物學檢查對于感染的診斷相當于“金標準”，但需要適當的方法及結合其它證據以辯證分析。局部感染可以直接從病灶取檢測標本；血流感染需要血培養及血抗原測定，生物標志物可提示血流感染的存在，分子生物學檢驗技術在發展中；細胞內感染需要看血液涂片及血抗原測定，如分支桿菌，阿米巴、隱球菌、瘧疾。病原學證據有［18］：抗原檢測（軍團菌和肺炎鏈球菌尿抗原、血或腦脊液隱球菌莢膜抗原、血半乳甘露聚糖和β一葡聚糖）、細菌和真菌形態學檢查（肺組織涂片，甚至肺泡灌洗液、痰涂片染色后顯微鏡檢）、組織或無菌體液細菌和真菌培養（血、骨髓、胸腔積液、腹水等）。（1）形態學檢查：直接涂片、染色鏡檢；適用于具有特征性形態和染色性的病原菌及真菌，如葡萄球菌、腦膜炎奈瑟菌、結核分枝桿菌等。①血液涂片［19］：白細胞以中毒性改變為主提示細菌感染；異型淋巴細胞提示病毒性感染、血液病；真菌、原蟲檢測。②活組織檢查：可能成為確診的證據，尤其對于結核、真菌、腫瘤等。檢測標本多種多樣，可以是皮膚組織、淋巴結、骨髓等。（2）血清學檢查：如抗鏈球菌溶血素O、Widal反應、PPD試驗、T細胞斑點檢測、艾滋病毒抗體、CMV IgM抗體、嗜異性抗體、Q熱抗體、肝炎病毒抗體等。（3）其它：分離培養；PCR技術；病原體成分檢測如檢查抗原、核酸。

1.8 血、尿、大便常規 （1）血常規：中性粒細胞升高提示感染及應激反應；中性粒細胞減少則見于粒細胞減少癥、再生障礙性貧血、脾功能亢進、化療等；淋巴細胞增多常見于結核、病毒感染、傳染性單核細胞增多癥；淋巴細胞減少要考慮艾滋病毒感染；嗜酸粒細胞增多常見于過敏、腫瘤、寄生蟲、嗜酸粒細胞增多性肺浸潤、淋巴瘤，白血病、變應性肉芽腫等；嗜酸粒細胞減少或消失見于傷寒或副傷寒；單核細胞增多常見于結核、布魯桿菌病、亞急性感染性心內膜炎、寄生蟲等［20］；全血細胞減少見于急性再生障礙性貧血、急性白細胞不增多性白血病等；紅細胞增多見于出血熱，紅細胞減少見于B19病毒感染；血小板減少見于出血熱、膿毒癥等。（2）尿常規：紅細胞增多提示腎小球腎炎等；白細胞增多提示腎盂腎炎；蛋白增多提示腎病綜合癥；紅細胞、白細胞及蛋白均增多提示結核病、系統性紅斑性狼瘡。（3）大便常規：白細胞增加提示感染性腹瀉，白細胞減少提示阿米巴；紅細胞增多提示細菌性痢疾；還要注意肉眼觀察有無膿血、吞噬細胞、阿米巴、蟲卵等。

1.9 影像檢查 CT檢查較X線胸片效果更好，正電子發射斷層顯像/X線計算機體層成像PET/CT檢查對于腫瘤診斷好，鎵掃描及放射性核素99mTc標記的白細胞核素掃描檢查可顯示體內感染及炎癥部位，超聲及核磁共振檢查各有特長。實變影多細菌或真菌感染、肺梗塞、肺不張；磨玻璃影可能為肺孢子菌肺炎、病毒性肺炎、肺水腫、間質性肺炎、彌漫性肺泡出血。血行播散性念珠菌感染的肺表現為多發性、近胸膜下結節樣影；侵襲性肺曲霉菌感染肺表現為結節影、楔形實變影、空洞影［21］。

1.10 診斷性治療 有高度危險而必須緊急治療的疾病，例如膿毒癥、感染性心內膜炎、結核病、惡性瘧疾、阿米巴痢疾、血吸蟲病等，可應用對該病原體有特效而對其他病原體無效且短期使用即可見效的藥物，治療有效則提示診斷。

2 非感染性發熱性疾病的概述

2.1 發病過程 非感染性疾病的發熱可能是早期表現，隨病情進展與原發病相關的癥狀和體征會逐漸顯露［22］。

2.2 淋巴結腫大 非感染性疾病中淋巴結腫大的有［23］藥物熱、血清病、系統性紅斑狼瘡（SLE）、類風濕性關節炎、惡性淋巴瘤、白血病、惡性組織細胞病、STILL。疾病不同，淋巴結腫大的分布及特征不同。

2.3 皮疹 起疹時間、分布、形態等各具特色，非感染性疾病中有藥疹、SLE、淋巴瘤、惡性組織細胞病。

2.4 肺部體征 多見于感染，如流感病毒、細菌、不典型病原體、真菌、寄生蟲等；但要鑒別過敏性肺炎、風濕性肺炎、SLE、結節性多動脈炎、放射性肺炎、肺水腫等。肺間質性病變常為不典型病原體感染或非感染性疾病。類風濕關節炎、SLE等肺外表現較重，后才有肺表現。

3 結締組織病

此為最常見的非感染性發熱，約占15%～18%，常見的有類風濕關節炎、SLE、STILL、多發性肌炎、皮肌炎、系統性血管炎、干燥綜合征等。

3.1 一般特征［24］（1）臨床表現：關節腫痛、肌肉疼痛、口腔潰瘍、脫發、皮疹等。（2）發病過程：自身免疫性風濕病的病程多呈靜止、活動交替，自發緩解、反復加重交替的慢性經過。（3）體格檢查：皮疹、皮膚紅斑、皮下結節、淋巴結腫大、關節紅腫、肝脾增大、胸腔或腹腔積液等。（4）實驗室檢查：貧血、白細胞和血小板減少、尿蛋白或鏡下血尿、血漿免疫球蛋白含量、蛋白電泳、血沉。臨床應進行針對性檢查：如疑為SLE者應查ANA、抗dsDNA抗體、CH50、C3、C4等；混合性結締組織病應查抗RNP抗體；類濕性關節炎應查RF；風濕熱應查ESR、ASO等。（5）年齡：免疫、結締組織病多年輕人。

3.2 常見疾病特點 （1）STILL病：長期反復高熱，高熱時伴關節痛、一過性皮疹，但全身狀況良好，實驗室檢查除白細胞升高、血沉增快外，無其他異常。糖皮質激素退熱效果好。（2）SLE：多15～40歲女性，95%患者有關節疼痛、腫脹，臟器的損害常為多個（腎臟、肝臟、中樞、心臟、消化系統、血液系統），皮疹有特點［25］：面部蝶形水腫性紅斑、日曬加重，四肢可出現皮下結節、多形紅斑、紫癜、壞死結痂等血管炎皮損及網狀青斑、雷諾氏現象。

4 血液病

4.1 一般特征 多有貧血、出血、肝脾淋巴結腫大、骨關節疼痛、黃疸等伴隨癥狀。懷疑血液病時應測鐵蛋白和乳酸脫氫酶LDH，扶他林有效提示：腫瘤、淋巴瘤。應及時進行淋巴結活檢及骨髓穿刺檢查以明確診斷。

4.2 常見疾病特點 （1）白血病：主要表現為發熱，肝、脾腫大，貧血、出血，淋巴結腫大分布較廣泛、無壓痛、無互相粘連［23］。（2）惡性組織細胞病：淋巴結、肝脾多進行性腫大，熱型不規則，血象三系明顯減少，出血傾向較明顯。（3）淋巴瘤：表現多樣，多為慢性發熱，淋巴結腫大發展較快，早期質較軟、活動、無壓痛，增大迅速時則質較堅硬伴有壓痛。

5 腫瘤熱

腫瘤一般不發熱，化療緩解后也不會發熱，炎性指標低，癥狀輕或不覺發熱。發熱的實體瘤有腎癌、肝癌、大腸癌、肺癌。阿司匹林對腫瘤的發熱效果異常明顯。CT檢查是篩檢實體瘤的重要手段。腫瘤標志物檢測有一定意義，如癌胚抗原（CEA）的增高（＞20ng/ml）見于消化道腫瘤，甲胎蛋白（AFP）的持續性升高（＞500ng/ml）見于原發性肝癌，前列腺特異性抗原（PSA）的顯著增高（＞10～20ng/ml）見于男性前列腺癌［26］。

6 藥物熱

有明確的用藥史，有一定潛伏期，為弛張熱、稽留熱或微熱等，停藥后發熱一般在48h消退。缺乏明顯的感染灶且中毒現象不明顯，可伴周身不適、頭痛、肌痛、關節痛、肝脾淋巴結腫痛及皮疹等，可有肝損害、白細胞總數及嗜酸性粒細胞增多。藥疹不會是第一次用藥時出現，為再次用藥數小時或數天發病。發熱同時出現皮疹時應首先想到藥疹，此皮疹驟然發生，除固定性藥疹外多呈全身對稱分布，形態多種多樣，顏色鮮紅，劇烈瘙癢。全身性皮疹中急性或亞急性多為藥疹，慢性多免疫性疾病。

7 功能性發熱及其它非感染性發熱

器質性發熱存在病理因素，伴有相應的組織器官病變的臨床表現和實驗室檢查異常；功能性發熱常為低熱，多在38℃以下波動，常伴自主神經功能失調的其他表現，多數實驗室檢查結果正常［27］。其他非感染性發熱中常見原因有甲亢、中暑等，均有相應病史及特點。

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