PTTG1及其結合因子PBF在皮膚病中的研究進展

沈霽陽 李 偉 滿孝勇 鄭 敏

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·綜述·

PTTG1及其結合因子PBF在皮膚病中的研究進展

沈霽陽 李 偉 滿孝勇 鄭 敏

垂體瘤轉化基因1(PTTG1)及其結合因子PBF在腫瘤發展、侵襲中發揮重要作用，是腫瘤預后指標之一。近年研究表明：PTTG1和PBF在炎癥性皮膚病及皮膚惡性腫瘤的發病機制中發揮重要作用。本文就PTTG1及PBF在皮膚病中的研究進展作一綜述。

PTTG1； 安全素； PBF； 銀屑病； 腫瘤

1 PTTG1及 PBF概述

1.1 PTTG1簡介 垂體瘤轉化基因1(PTTG1)：又名安全素(securin)，最早在1997年由小鼠垂體瘤細胞中分離得到，后被歸為安全素家族的一員[1]，定位于5q33.3[2]。

PTTG1作為一種參與細胞周期調節的多功能蛋白可誘導細胞轉化[3]。目前已知PTTG1在細胞活動中所發揮的作用有：參與細胞周期由中期轉化至晚期的過程[4]，抑制姐妹染色單體的分離進而導致非整倍體的形成[5]；通過堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)和血管內皮生長因子(VEGF)誘導血管形成[6]；通過c-myc[7]的活化和/或通過與p53的特異性相互作用阻斷轉錄，從而阻止p53誘導的細胞凋亡[8]。近來多項研究表明PTTG1可作為增殖性皮膚疾病的標記物之一[9]。

1.2 PBF簡介 PTTG1結合因子(PTTG1 binding factor， PBF)：又名PTTG1IP(pituitary tumor-transforming 1 interacting protein)，是一條由180個氨基酸形成的肽鏈，廣泛表達于正常人體組織[10]。PBF基因位于21q22.3，長24 kb，包含6個外顯子。PTTG1與PBF的結合區域位于其C-端，與PBF對應于第123-154個氨基酸[10]。PBF既能通過促進PTTG1的核定位，還具有與PTTG1相似的轉化能力。PBF過表達于多種腫瘤細胞中，提示PBF基因本身就是一個原癌基因[11-13]。Stratford等[13]將穩定表達PBF的NIH3T3注入裸鼠可誘導腫瘤形成，這提示PBF在體內的致癌能力。Chien等[10]在PBF的C端附近發現雙分型核定位信號(bipartite NLS)，提示PBF可能屬于核蛋白。在COS-7細胞中，HA-PBF(hemagglutinin-tagged PBF)主要定位于細胞核，在細胞質中也有顯著染色。突變的NLS主要將PBF的表達轉移至核周和細胞質。這證明PBF的核定位需要NLS。GFP-PTTG(green fluorescent protein-tagged, PTTG)主要定位于細胞質中，同時也有部分定位于細胞核中。然而，HA-PBF的共轉染導致了GFP-PTTG的核易位。而變異的NLS無法實現該效應。這意味著PBF實現PTTG1的核轉位必須具備完整的NLS。

1.3 PTTG1與PBF的相互作用 PBF的表達與PTTG1的表達呈顯著正相關。Stratford等[13]發現： PTTG1過表達顯著上調原代人類甲狀腺細胞和PTTG-null HCT116結腸腫瘤細胞內PBF表達。野生型PTTG1穩定轉染的NIH3T3細胞也呈PBF表達上調。相反，PBF穩定細胞株中，PTTG1的表達未顯著激活。NIH3T3經高水平PBF或PTTG穩定轉染后，均出現細胞增殖。PTTG1的突變形式既不能刺激PBF mRNA的表達，也不能與PBF相互作用，因此無法誘導細胞增殖。

Ishikawa等[6]對COS-7細胞行體外熒光測定發現：PTTG1可通過增強子特異效應上調FGF-2表達。但單獨應用PTTG1的上調作用極為有限；PBF過表達對FGF-2的增強子活性也沒有上調作用。然而，PTTG1和PBF的共表達可誘導FGF-2增強子活性增強3倍以上。說明PBF對PTTG1轉錄活化FGF-2的過程是必需的。PBF可能增強了PTTG1的血管新生效應。

2 PTTG1/PBF在皮膚病中的研究

2.1 正常角質形成細胞內的PTTG1表達呈細胞周期依賴性調節 PTTG1表達于基底細胞和基底周邊角質形成細胞，定位于細胞核和細胞質，說明基底層周邊的部分角質形成細胞依然具有增殖能力[4，14]。Ishitsuka等[4]分別在高鈣(0.12 mM)和低鈣(0.05 mM)條件下培養新生小鼠角質形成細胞(NMKs)。高鈣條件下的NMKs會經歷細胞周期終止和細胞終末分化[15]的鈣轉換(calcium switch)現象。免疫印跡和實時定量PCR顯示：與高鈣條件下培養的未分化角質形成細胞相比，低鈣條件下培養的未分化角質形成細胞在mRNA水平和蛋白質水平上PTTG1的表達均被上調。表明PTTG1的細胞周期依賴性調節與細胞增殖密切相關。

2.2 PTTG1可改變人類角質形成細胞形成的上皮 Ishitsuka等[4]以HaCaT細胞和正常人類角質形成細胞(NHKs)為模型，用小鼠PTTG1和神經生長因子受體(NGFR)構建PTTG1組成性表達模型；僅包含NGFR序列的介質作為對照組；在蛋白質水平上檢測外源性PTTG1的表達。用對抗PTTG1的shRNA慢病毒載體抑制HaCaT細胞和NHKs內的外源性PTTG1；編碼亂序shRNA的載體作為陰性對照；以層狀角質形成細胞形成的上皮樣結構評價增殖能力。組成性PTTG1表達組產生的表皮樣上皮厚于對照組，而PTTG1缺失導致更薄的上皮形成。說明PTTG1改變了來源于角質形成細胞的表皮樣上皮的厚度，且對于角質形成細胞的增殖有重要影響。

PTTG1過表達抑制2D和3D培養的人角質形成細胞的3D培養的角質形成細胞能模擬生理條件下的分化模式。Ishitsuka等[4]以角質形成細胞早期分化標志物K1(K，角蛋白)、K10和K14、PTTG1的特異性抗體對3D培養的HaCaT細胞和NHKs行免疫染色；用分化終末期標記物兜甲蛋白(loricrin)的特異性抗體對NHKs行免疫染色。 發現：HaCaT細胞內PTTG1組成性過表達引起K1和K10陽性層厚度減小而未分化層厚度增加，NHKs未分化層厚度增加而兜甲蛋白染色層沒有明顯的變化。提示過量的PTTG1特別抑制早期分化，而PTTG1缺失對人類角質形成細胞分化無顯著效應。以編碼小鼠PTTG1的質粒轉染NMKs。NMKs細胞經"鈣轉換"誘導分化后顯示：在mRNA和蛋白質水平上，K1和K10表達均顯著降低。提示PTTG1也抑制了2D條件下的正常角質形成細胞早期分化。

2.3 PTTG1誘導的增殖效應由cyclin B1，CDK1和c-Myc介導 Ishitsuka等[4]通過免疫印跡法測定內源性細胞周期調節蛋白的表達情況。結果顯示：PTTG1過表達的HaCaT細胞，NHKs和NMKs均有cyclin B1，周期蛋白依賴性激酶1(CDK1)和c-Myc的上調。表達于G2/M期的cyclin B1與CDK1形成“有絲分裂促進因子”復合物。該復合物促進細胞周期進程。這些被上調的細胞周期調節蛋白可能通過加快細胞周期進程，使得增殖增強并抑制早期分化。而PTTG1缺失的HaCaT細胞和NHKs的細胞周期調節蛋白表達下調。PTTG1過表達的NHKs內表達于S/G2期的cyclin A顯著上調，PTTG1缺失則引起cyclin A下調。而高度表達于G1期的cyclin D1沒有出現類似變化。提示PTTG1主要調節出現于G2/M期的內源性細胞周期調節蛋白的表達水平。由mRNA水平上測定發現：高鈣培養的PTTG1過表達NMKs內PTTG1連同cyclin B1、CDK1表達同步顯著降低。提示外源性PTTG1蛋白的穩定調節與細胞周期轉換中這些上調的蛋白質相關。

3 PTTG1/PBF在銀屑病中的研究

Zhang等[16]通過多級復制研究(multistage replication study)以擴展他們之前的全基因組關聯分析(GWAS)。該多級復制研究的樣本囊括了8312例中國銀屑病患者、12 919名中國正常人和3293例德美兩國銀屑病患者、4188名德美兩國正常人和254個美國核心家庭。該研究確定了包括PTTG1在內的6個銀屑病易感基因位點，并發現PTTG1與中國漢族人口的銀屑病發病有顯著的關聯性(P=2.7×10-3)。第二級復制同樣顯示PTTG1與漢族人群的銀屑病發病有獨立相關性。Yang等[17]對362例關節病型銀屑病，585例尋常型銀屑病和1128例控制組行基因型分析。發現PTTG1與關節病型銀屑病有顯著的關聯性(OR=1.4，P=1.22×10-3)。

3.1 銀屑病表皮內PTTG1的表達增強 Cai等[9]通過免疫熒光發現：正常表皮內，PTTG1主要位于基底層角質形成細胞，約10%的基底層角質形成細胞含有PTTG1；在銀屑病表皮細胞內，大量PTTG1不僅存在于基底層角質形成細胞內，還存在于基底層上角質形成細胞內，其中約30%～40%的細胞表達PTTG1。正常表皮細胞和銀屑病表皮細胞內PTTG1與β-肌動蛋白(β-actin)的相對比值分別為25.77±13.66和136.7±29.75(P<0.01)。在正常表皮細胞和銀屑病表皮細胞內PTTG1均定位于細胞質中；在HaCaT細胞內，PTTG1主要定位于分裂后期的細胞質中。

Ishitsuka等[18]對正常表皮細胞(n=6)和銀屑病表皮細胞(n=12)行免疫熒光和免疫組化。將PTTG1的表達水平結合Ki67、初始分化標記物K10、終末分化標記物中間絲相關蛋白(filaggrin，FLG)在正常表皮、交界區(n=10)、皮損區(n=12)三組細胞中進行比較。結果表明：在正常表皮和交界區，PTTG1表達于基底角質形成細胞和基底周邊角質形成細胞，定位于細胞核和細胞質。PTTG1和Ki67有共存趨勢，提示PTTG1的細胞周期依賴性表達[19]。在皮損區，PTTG1表達增強，且PTTG1陽性角質形成細胞數目增多，甚至基底層周邊以上的角質形成細胞也顯示強烈的免疫反應性。Ki67陽性的角質形成細胞數目同樣增加。另一方面，與邊界區、正常區相比，皮損區的K10和FLG表達水平顯著降低。以上發現提示，PTTG1與表皮過度增殖和分化缺陷的皮膚病有關。

3.2 角質形成細胞內PTTG1的表達由EGFR介導的增殖信號誘導 表皮角質形成細胞的增殖受到以表皮生長因子(EGF)、轉化生長因子α(TGF-α)的表皮生長因子受體(EGFR)配位體[20,21]為代表的多種介質調節。這些配位體的過量產生是銀屑病等慢性炎癥性疾病的典型特點[22]。Ishitsuka等[18]以不同劑量的EGF和TGF-α分別刺激NMKs和NHKs。WST1增殖測定法表明EGF和TGF-α上調PTTG1表達。實時定量PCR顯示：EGF和TGF-α可誘導PTTG1 mRNA表達，且該誘導效應呈劑量依賴性。這些結果提示PTTG1的表達受EGFR介導的增殖信號誘導。

3.3 PTTG1與TNF-α通過正反饋循環抑制角質形成細胞分化 TNF-α過度表達于銀屑病表皮，通過激活轉錄因子參與增殖、分化等細胞活動[23]，在銀屑病的病理生理過程中發揮重要作用。抗TNF-α治療可以緩解銀屑病表皮分化異常[24,25]。Ishitsuka等[18]通過免疫印跡和實時定量PCR分析PTTG1過表達NHKs內的TNF-α表達水平，結果顯示PTTG1過表達NHKs內TNF-α水平上調。ELISA顯示：PTTG1過表達上調TNF-α分泌水平。這些結果都提示角質形成細胞內PTTG1過表達誘導TNF-α生成。隨后用不同劑量TNF-α的培養基培養NMKs，用免疫印跡法和實時定量PCR分析上述NMKs內PTTG1的表達程度，發現TNF-α對PTTG1表達的誘導水平呈劑量相關性。以上發現強烈提示銀屑病表皮中PTTG1過表達促進TNF-α生成，TNF-α本身對PTTG1的表達具有誘導作用，即PTTG1和TNF-α之間存在正反饋循環。

Ishitsuka等[18]以不同濃度TNF-α的高鈣培養基誘導NMKs和NHKs分化。免疫印跡法和實時定量PCR顯示：NMKs內，K1、K10、兜甲蛋白呈現TNF-α劑量依賴性的表達水平降低；NHKs內，K1、K10、FLG、兜甲蛋白mRNA的表達水平在存在TNF-α的情況下均降低。提示TNF-α抑制角質形成細胞分化。因此，PTTG1在銀屑病表皮內的增強表達可通過與TNF-α相互作用導致細胞周期調節和分化異常。

3.4 銀屑病表皮內PTTG1過表達涉及cyclin A和 B1蛋白質表達增加 Ishitsuka等[18]以免疫印跡法比較PTTG1過表達NHKs和銀屑病表皮細胞內的cyclin A和B1的表達模式，結果顯示：NHKs內PTTG1的過表達顯著上調cyclin A和B1。以cyclin A和B1陽性角質形成細胞數量為指標評價發現：與交界區(n=10)、正常組(n=6)相比，cyclin A和B1陽性角質形成細胞數量在皮損區(n=12)內顯著上升，而在交界區和正常組之間沒有顯著差異。這些發現提示銀屑病表皮內PTTG1過表達涉及到cyclin A 和 B1蛋白質的表達增加，并可能導致細胞周期的異常調節。

Cai等[9]將細胞行細胞周期同步化處理。未經任何處理的原代培養細胞大多數顯示PTTG1在細胞質中有不同程度的表達，高PTTG1角質形成細胞內cyclin B1的表達相應增高，而低PTTG1角質形成細胞內未見cyclin B1信號。處于G1和S期的銀屑病角質形成細胞內沒有或僅有極少量的PTTG1和cyclin B1信號。Cyclin B1在G2期升高，在M期達到峰值。PTTG1在G2期和M期均有表達。PTTG1表達的高峰值與cyclin B1表達的高峰值、M期核多型現象最高水平相關。PTTG1和cyclin B1同時高表達于M期銀屑病角質形成細胞，且有空間一致性。說明處于細胞周期不同時相的銀屑病角質形成細胞內，PTTG1的表達與cyclin B1相關。

3.5 PTTG1可通過上調VEGF促進銀屑病的發生 銀屑病表皮細胞增殖加快和皮膚炎癥浸潤均伴隨新生血管大量形成。新生血管在銀屑病發病早期即已出現，且在皮損消退后消失[26-28]。人類角質形成細胞表達所有五種VEGF受體(VEGFR)，包括VEGFR1-3和共受體神經纖毛蛋白1-2(NRP1-2)[28]。銀屑病患者皮損區細胞內VEGF顯著高于正常皮膚[29]。銀屑病患者血清內的VEGF水平高于正常人群，且VEGF的水平與銀屑病臨床嚴重程度成正比[30]。Akman等[31]報道了一例同時患有結腸癌和銀屑病的患者在經貝伐單抗治療結腸癌一個半月后，銀屑病也得到了顯著緩解。在隨后為期3個月的隨訪中，該患者即使沒有接受治療，銀屑病也沒有復發。Schonthaler等[32]用抗VEGF抗體G6-31處理銀屑病樣皮膚改變的小鼠后，小鼠的疾病活動被顯著抑制，真皮內炎癥細胞浸潤顯著減少。提示抗VEGF治療能夠修復銀屑病樣病變皮膚。說明VEGF在銀屑病的發生過程中發揮重要的作用，阻斷VEGF可能是銀屑病治療的研究前景之一。研究人員先后發現VEGF在銀屑病的病理機制中發揮如下作用：(1)促進新生血管形成，從而為銀屑病表皮細胞過度增殖及新生血管形成提供基礎[27,29,30,33]；(2)在正常表皮細胞中發現VEGFRs后，研究人員意識到銀屑病角質形成細胞產生的VEGF不僅通過旁分泌，還可能通過自分泌發揮作用[28,34]；(3)在正常皮膚和培養的人角質形成細胞中，細胞內皮質激素受體(GR)定位于細胞核內；在銀屑病角質形成細胞內，GR則定位于細胞質。Man等[35]發現VEGF可抑制人角質形成細胞內GR的細胞核定位，且這一過程需要p53參與。

近年來，PTTG1在多個實驗中被證實可通過誘導VEGF促進血管生成從而促進細胞增殖。Minematsu等[36]發現，垂體腺瘤內PTTG1水平顯著高于正常垂體組織；免疫組化雙染顯示PTTG1和VEGF共存于很多PTTG1陽性細胞內；垂體腺瘤VEGF水平、血管數量與PTTG1水平顯著相關。McCabe等[37]發現，在無功能垂體腺瘤中，PTTG1過表達顯著上調了VEGF mRNA和蛋白質水平(3.2倍，P<0.05，n=81)。他們的體外實驗顯示， PTTG1過表達上調了胚胎神經元NT2(2.7倍，P<0.001，n=8)細胞和MCF-7乳腺癌細胞(1.9倍，P=0.03，n=10)、絨毛膜癌JEG-3細胞(P=0.0002，n=8)內的VEGF水平。Hamid等[3]以PTTG1 cDNA轉染人胚胎腎細胞(HEK293)后將轉染后的HEK293注射入腫瘤。他們發現，經PTTG1 cDNA轉染的腫瘤的VEGF分泌水平顯著升高。此外，還有實驗表明PTTG1過表達顯著上調子宮肌瘤細胞[38]、甲狀腺腫瘤細胞[39]內VEGF mRNA 水平。

PTTG1與VEGF在銀屑病發病機制中的相互關系仍需進一步研究。

4 小結

PTTG1參加多種細胞活動，可能通過調節TNF-α、cyclin A、cyclin B1、VEGF、p53等參與銀屑病等皮膚病的發生發展過程。期待更多PTTG1/PBF的深入研究，提高相關皮膚病的治療效果，并為多種皮膚病，尤其是增殖性皮膚病的治療、預后判斷提供新的選擇。

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(收稿：2016-10-09)

Update of PTTG1 and its binding factor PBF in dermatology

SHENJiyang,LIWei,MANXiaoyong,ZHENGMin.

DepartmentofDermatology,theSecondAffiliatedHospitalofZhejiangUniversitySchoolofMedicine,Hangzhou310009,China

Correspondingauthor:ZHENGMin,E-mail:minz@zju.edu.cn

Pituitary transforming gene 1(PTTG1) and its binding factor PBF play an important role in tumor development and invasion. They are regarded as tumor prognostic indicators. In recent years, many reports show that PTTG1 and PBF are also involve in the inflammatory skin diseases and skin cancers. The update of PTTG1 and PBF in dermatology is reviewed in this article.

PTTG1; securin; PBF; psoriasis; tumor

浙江省重點科技創新團隊項目(編號：2013TD02) 國家自然青年科學基金項目(編號：81301382) 2016年中華醫學會-歐萊雅中國人健康皮膚/毛發研究項目(編號：H2016131401)

浙江大學醫學院附屬第二醫院皮膚科，杭州， 310009

鄭敏，E-mail：minz@zju.edu.cn