鋅在皮膚病治療中的應(yīng)用

陳 年 成瓊輝 雷 霞 伍津津

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鋅在皮膚病治療中的應(yīng)用

陳 年 成瓊輝 雷 霞 伍津津

鋅在多種皮膚病中治療有效，如炎癥性皮膚病(痤瘡，酒渣鼻、銀屑病)，感染性皮膚病(包括皮膚利什曼病，疣)，色素性疾病(黃褐斑)及皮膚腫瘤等。鋅的治療成功率取決于使用的途徑及鋅鹽類型。

鋅； 皮膚病； 治療

鋅是一種人體必需的微量元素，它是300多種金屬酶和2000多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的重要組成部分。它通過參與組蛋白去乙酰化、鋅指結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄因子涉及基因轉(zhuǎn)錄；能維持巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞的功能及補(bǔ)體活性；能穩(wěn)定細(xì)胞器膜，尤其是溶酶體膜；能抑制角質(zhì)形成細(xì)胞整合素的表達(dá)，調(diào)節(jié)TNF-α和IL-6的產(chǎn)生，降低炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生[1]。同時(shí)Toll樣受體能介導(dǎo)調(diào)節(jié)鋅穩(wěn)態(tài)，影響樹突狀細(xì)胞的功能及免疫過程[1]。鋅還具有抗氧化作用，阻擋紫外線引起的損傷及減少惡性腫瘤發(fā)生[2]。另外它能調(diào)節(jié)5α-還原酶1型和2型活性，因此有抗雄激素的作用[1]。總之，鋅在維持機(jī)體正常的生長、發(fā)育起著重要作用。幾個(gè)世紀(jì)前，鋅劑如氧化鋅或爐甘石就用于皮膚傷口的愈合。目前除了我們熟知由鋅缺乏引起的疾病，如腸病性肢端皮炎，可通過口服補(bǔ)鋅逆轉(zhuǎn)。近些年鋅劑也被發(fā)現(xiàn)在一些發(fā)病與鋅無明確關(guān)聯(lián)的皮膚病中治療有效，為此我們在這里做一個(gè)系統(tǒng)回顧。

1 鋅對炎癥性皮膚病的治療

1.1 尋常痤瘡 多篇文獻(xiàn)顯示痤瘡患者中血清鋅含量較正常人明顯偏低[3]，但Mogaddam等[4]比較了100例痤瘡患者及100名健康人的血清鋅含量，結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但血清鋅含量與痤瘡的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。導(dǎo)致上述結(jié)果不同的原因，可能與不同類型痤瘡患者所占比例不同有關(guān)。口服硫酸鋅治療痤瘡有效，但常有惡心，嘔吐和腹瀉等副作用。目前多選用口服甘草鋅聯(lián)合外用制劑治療痤瘡，效果明顯，而且不良反應(yīng)小[5]。然而，相對系統(tǒng)使用四環(huán)素類藥物(四環(huán)素，米諾環(huán)素)，口服鋅劑的效果等于或遜于前者，故常不作為一線用藥[3]。曾報(bào)道外用硫酸鋅治療痤瘡無效，而且有局部刺激，但含醋酸鋅的外用制劑治療痤瘡效果常優(yōu)于單獨(dú)使用紅霉素、克林霉素[1]。鋅治療痤瘡的確切機(jī)制尚不清楚，有認(rèn)為鋅能抑制痤瘡丙酸桿菌脂肪酶和游離脂肪酸水平從而減少痤瘡丙酸桿菌；它能調(diào)節(jié)白細(xì)胞趨化而影響皮膚炎癥反應(yīng)；另外，它能提高維生素A利用度；正常化與鋅相關(guān)的酶-雄激素系統(tǒng)，使雄激素分泌相對減少。

1.2 酒渣鼻 目前治療的藥物和手段多種，包括抗生素(四環(huán)素，甲硝唑)，維甲酸、免疫抑制劑(他克莫司或吡美莫司)及激光。因有抗氧化和抗炎這兩個(gè)特性，故鋅被認(rèn)為可用于酒渣鼻治療。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)中，19例患者口服硫酸鋅100 mg日3次，3個(gè)月后病情顯著減輕，而且無任何嚴(yán)重不良影響[6]。然而，Bamford等[7]卻報(bào)道口服鋅劑治療酒渣鼻無顯著效果。上述兩項(xiàng)研究均未說明酒渣鼻患者分期，這可能是導(dǎo)致結(jié)果不同的原因。但因目前相關(guān)文獻(xiàn)較少，故其效果尚進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.3 濕疹 目前外用糖皮質(zhì)激素和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑為主要的治療手段。因鋅劑有抗炎和再上皮化的作用，故可用于濕疹的治療。林能興等[8]采用自身單盲對照試驗(yàn)觀察了50例慢性肥厚性濕疹患者，在給予吡硫翁鋅氣霧劑治療4周后，其有效率和治愈率分別為88.00%和38.00%，對照組為32.00%和6.00%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而且無明顯不良反應(yīng)。

1.4 銀屑病 銀屑病是一種慢性復(fù)發(fā)性的炎癥性疾病，臨床常見，治療手段也多種。Sadeghian等[9]在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)中觀察到外用0.25%吡硫翁鋅乳膏治療斑塊狀銀屑病效果好。廖非等[10]對國內(nèi)多篇關(guān)于吡硫翁鋅氣霧劑治療尋常型銀屑病的文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)回顧，結(jié)果證明吡硫翁鋅氣霧劑治療尋常型銀屑病安全有效。此外，Verma等[11]報(bào)道一例口服醋酸鋅治療泛發(fā)性膿皰型銀屑病效果可。鋅劑在銀屑病中的作用考慮跟其抗炎、免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。

1.5 白塞病和阿弗他潰瘍 白塞病是以口腔、生殖器潰瘍及虹膜炎為特征的脈管炎性疾病。阿弗他潰瘍則表現(xiàn)為反復(fù)的疼痛性口腔潰瘍，好發(fā)于青少年。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)中，32例患者口服硫酸鋅100 mg日3次，連續(xù)治療三個(gè)月，結(jié)果被證明治療白塞病安全有效[12]。復(fù)發(fā)性的阿弗他潰瘍患者中血清鋅較正常人低，故鋅劑被用于復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍治療。在一項(xiàng)雙盲對照試驗(yàn)中給予口服硫酸鋅(100 mg日3次)治療復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍有效[13]。國內(nèi)多篇文獻(xiàn)報(bào)道口服甘草鋅治療復(fù)發(fā)性的阿弗他潰瘍效果明顯，而且能減少復(fù)發(fā)率[14，15]。

1.6 皮膚潰瘍和創(chuàng)傷 鋅劑因有促傷口愈合的作用，故很早就用于傷口或潰瘍治療。慢性皮膚潰瘍的患者中血清鋅和皮膚鋅較正常偏低；但對于是否給予口服鋅劑治療慢性皮膚潰瘍尚存在爭議，不過可用于鋅缺乏的潰瘍患者；含有氧化鋅的外用制劑被證明治療下肢動脈和靜脈性潰瘍、壓力性潰瘍及糖尿病足潰瘍有效，而且氧化鋅優(yōu)于硫酸鋅[3]。Sehgal等[16]用含有苯妥英鈉和氧化鋅的糊膏治療40例麻風(fēng)患者的營養(yǎng)不良性潰瘍，經(jīng)過4周治療，55%患者潰瘍面愈合，而82.5%潰瘍有新鮮的肉芽組織生長。而且郭振榮等[17]發(fā)現(xiàn)燒傷創(chuàng)面中皮膚鋅含量降低，創(chuàng)面補(bǔ)鋅能促進(jìn)傷口愈合。鋅在皮膚潰瘍或創(chuàng)面治療中作用考慮跟其抗炎、促進(jìn)表皮細(xì)胞再生及成纖維增生有關(guān)。

2 鋅對感染性皮膚病的治療

2.1 花斑癬 1%吡硫嗡鋅被證明是治療花斑癬的一種有效方法，其原因與它的抗炎及對糠秕孢子菌的毒性有關(guān)[1]。在一項(xiàng)單盲對照研究中，Sharquie等[18]使用15%硫酸鋅治療30例花斑癬患者，每日1次，3周后所有患者皮疹消失，真菌檢查陰性。

2.2 疣 很多研究表明局部或口服鋅劑治療病毒疣安全有效。Mun等[19]觀察了26例多發(fā)性疣患者，口服硫酸鋅(10 mg/kg·d)2個(gè)月，其清除率為50%，半年后無復(fù)發(fā)。Sharquie等[20]針對硫酸鋅治療病毒疣進(jìn)行了雙盲隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)。90例患者(50例尋常疣和40例扁平疣)局部外用10%和5%硫酸鋅溶液，以蒸餾水為對照。10%和5%硫酸鋅溶液及蒸餾水治療扁平疣治愈率分別為85.7 %，42.8%和10%；而治療尋常疣的治愈率分別11%，5%和0%，治療后2～6個(gè)月隨訪無復(fù)發(fā)。因此外用或口服鋅劑是治療疣的有效方法，尤其適用于兒童[1]。

2.3 生殖器皰疹 很多文獻(xiàn)表明Zn2+能抑制皰疹病毒。醋酸鋅凝膠被發(fā)現(xiàn)在預(yù)防HSV-2及HIV感染有效[1]。Mahajan等[21]分別用1%、2%和4%硫酸鋅治療90例生殖器皰疹患者，治療時(shí)間3個(gè)月，結(jié)果顯示濃度越高的硫酸鋅越能有效的治療和預(yù)防皰疹復(fù)發(fā)。但目前缺乏足夠多的文獻(xiàn)推薦使用。

2.4 皮膚利什曼病 皮膚利什曼病的治療首選五價(jià)剃劑,但有心臟、腎臟毒副作用。鋅劑皮損內(nèi)注射或口服，被證明治療皮膚利什曼病有效[3]。雖然口服硫酸鋅成本低、安全性更高，但因研究結(jié)果的不一致，故目前鋅劑尚不能單獨(dú)用于該病。

3 鋅對頭發(fā)疾病的治療

3.1 脂溢性皮炎和頭皮屑 外用鋅制劑治療脂溢性皮炎和頭皮屑是一種傳統(tǒng)的方法，其作用機(jī)制在于抗糠秕孢子菌、 抗炎及促進(jìn)頭皮損傷修復(fù)。但同樣濃度的吡硫翁鋅較酮康唑效果要差，兩者合用的效果卻優(yōu)于其中的任何一種3。

3.2 脫發(fā) 雄激素性脫發(fā)是一種常見脫發(fā)性疾病。因能正常化與鋅相關(guān)的酶-雄激素系統(tǒng)，故鋅被用于雄激素性脫發(fā)治療。雖效果遜于5%米諾地爾搽劑， 但1%吡硫翁鋅溶液能促進(jìn)雄激素脫發(fā)患者的毛發(fā)生長[1]。斑禿是一種常見的自身免疫性疾病，對于是否存在血清鋅缺乏尚存在爭議。不過Sharquie等[22]在一項(xiàng)雙盲隨機(jī)交叉對照試驗(yàn)中，給予斑禿患者硫酸鋅(5 mg/kg·d)口服，分3次服用，6個(gè)月后62%的斑禿患者臨床癥狀得到改善。目前口服鋅劑被認(rèn)為斑禿的三線治療[23]。

4 鋅對色素性皮膚病的治療

4.1 白癜風(fēng) 白癜風(fēng)患者中的血清鋅及皮損中鋅含量較正常對照組低，故認(rèn)為鋅缺乏是白癜風(fēng)發(fā)病的原因之一[24]。另外因鋅與其他微量元素如銅、錳在黑色素合成中起著重要的作用，故認(rèn)為鋅劑可用于白癜風(fēng)治療。然而，Yaghoobi等[25]在一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中比較了單獨(dú)外用糖皮質(zhì)激素和聯(lián)合硫酸鋅口服治療35例白癜風(fēng)患者，4個(gè)月后前者有效率為21.43%，后者有效率為24.7%，無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因相關(guān)文獻(xiàn)較少，故尚待探討中。

4.2 黃褐斑 黃褐斑是一種常見的色素性皮膚病，其發(fā)生與遺傳易感性，妊娠，口服避孕藥，紫外線照射等有關(guān)。因具有防曬功能，外用硫酸鋅被嘗試用于黃褐斑治療。Yousefi等[26]在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)中外用10%硫酸鋅和4%氫醌治療93例黃褐斑患者，2個(gè)月后兩組患者的MASI(黃褐斑面積和嚴(yán)重程度指數(shù))顯著減少，而且沒有明顯的副作用。但硫酸鋅的效果遜于后者。目前氧化鋅多以微粉形式存在于黃褐斑患者的防曬霜中。

5 防止光損傷和皮膚腫瘤

鋅能吸收UV保護(hù)皮膚免受光損傷。氧化鋅也因其廉價(jià)及安全被廣泛地用于物理性防曬，它可單獨(dú)或聯(lián)合其它物理的(如氧化鈦)或化學(xué)的防曬成分使用。目前市面上有超細(xì)和納米級的氧化鋅，它能更好地滿足美容需求及提供光保護(hù)。此外鋅劑也被用于日光引起的癌前病變及皮膚腫瘤。有報(bào)道外用25%硫酸鋅(每日2次)治療日光性角化病，3個(gè)月后病灶被明顯清除；皮損內(nèi)注射2%葡萄糖酸鋅治療基底細(xì)胞癌效果明顯[1]。但因相關(guān)文獻(xiàn)較少，故外用鋅劑治療皮膚癌前病變及腫瘤尚待研究中。

從上述文獻(xiàn)回顧看，局部或系統(tǒng)使用鋅劑能用于多種皮膚病的治療，雖然不能替代一線治療，但可以作為多種皮膚病的輔助治療。

[1] Gupta M, Mahajan VK, Mehta KS, et al. Zinc therapy in dermatology: A review[J]. J Dermatol Trea,2014,2014:709152.

[2] Alam GS, Kelleher SL. Cellular mechanisms of zinc dysregulation: A perspective on zinc homeostasis as an etiological factor in the development and progression of breast cancer[J]. Nutrients,2012,4(8):875-903.

[3] Nitzan YB, Cohen AD. Zinc in skin pathology and care[J]. J Dermatol Trea,2006,17(4):205-210.

[4] Mogaddam MR, Ardabili NS, Maleki N, et al. Correlation between the severity and type of acne lesions with serum zinc levels in patients with acne vulgaris[J]. Biomed Res Int,2014,2014:474108.

[5] 杜金鋒，裴廣德，甄希,等.甘草鋅顆粒聯(lián)合異維A 酸紅霉素凝膠治療輕、中度尋常性痤瘡72 例臨床觀察[J].中國皮膚性病學(xué)雜志,2013,27(9):900-902.

[6] Weinkle AP, Doktor V, Emer J. Update on the management of rosacea[J]. Clin Cosmet Investig Dermatol,2015,8:159-177.

[7] Bamford JT, Gessert CE, Haller IV, et al. Randomized, double-blind trial of 220 mg zinc sulfate twice daily in the treatment of rosacea[J]. Int J Dermatol,2012,51:459-462.

[8] 林能興，張凌云，涂亞庭.吡硫翁鋅氣霧劑治療慢性肥厚性濕疹的臨床觀察[J].中國皮膚性病學(xué)雜志,2012,26(6)：569-570.

[9] Sadeghian BG, Ziaei H, Nilforoushzadeh MA. Treatment of localized psoriasis with a topical formulation of zinc pyrithione[J]. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat,2011,20(4):187-190.

[10] 廖非，徐麗敏.吡硫翁鋅氣霧劑治療尋常型銀屑病的系統(tǒng)評價(jià)[J].天津醫(yī)科大學(xué)報(bào),2009,15(1)：53-56.

[11] Verma S, Thakur BK. Dramatic response to oral zinc in a case of subacute form of generalized pustular psoriasis[J]. Indian J Dermatol,2012,57(4): 323-324.

[12] Alpsoy E. New Evidence-Based treatment approach in beh?et's disease[J]. Patholog Res Int,2012,2012：871019.

[13] Sharquie KE, Najim RA, Al-Hayani RK, et al. The therapeutic and prophylactic role of oral zinc sulfate in management of recurrent aphthous stomatitis(ras) in comparison with dapsone[J].Saudi Med J,2008,29(5):734-738.

[14] 張復(fù)蘭，羅曉冰，杜池.甘草鋅復(fù)合維生素B聯(lián)合治療ROU 90例臨床觀察[J].臨床口腔醫(yī)學(xué)雜志,2009,25(2)：115.

[15] 馮冬雄.甘草鋅、丹參、雷公藤聯(lián)合治療頑固性阿弗它潰瘍臨床療效觀察[J].江西醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2009,49(11)：95-96.

[16] Sehgal VN, Prasad PVS, Kaviarasan PK, et al. Trophic skin ulceration in leprosy: evaluation of the efficacy of topical phenytoin sodium zinc oxide paste[J]. Int J Dermatol 201,53(7):873-878.

[17] 郭振榮，李利根，趙霖,等.鋅營養(yǎng)狀態(tài)對燒傷創(chuàng)面修復(fù)的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國臨床營養(yǎng)雜志,2001,9(4)：242-244.

[18] Sharquie KE, Al-Dori WS, Sharquie IK, et al. Treatment of pityriasis versicolor with topical 15% zinc sulfate solution[J]. Iraqi J Comm Med,2008,21:61-63.

[19] Mun JH, Kim SH, Jung DS, et al. Oral zinc sulfate treatment for viral warts: an open-label study[J]. J Dermatol,2011,38(6):541-545.

[20] Sharquie KE, Khorsheed AA, Al-Nuaimy AA. Topical zinc sulphate solution for treatment of viral warts[J]. Saudi Med J,2007,28(9):1418-1421.

[21] Mahajan BB, Dhawan M, Singh R. Herpes genitalis- topical an alternative therapeutic modality[J]. Indian J Sex Transm Dis,2013,34:32-34.

[22] Sharquie KE, Noaimi AA, Shwail ER. Oral zinc sulphatein treatment of alopecia areata[J]. J Clin Exp Dermatol Res,2012,3:150.

[23] Alsantali A. Alopecia areata: a new treatment plan[J]. Clin Cosmet Investig Dermatol,2011,4:107-115.

[24] 吳易,何鈉,李菊裳,等.廣西白癜風(fēng)患者70例血清鋅銅含量測定[J].中國皮膚性病學(xué)雜志,2014,24(8)：722-768.

[25] Yaghoobi R, Omidian M, Bagherani N. Comparison of therapeutic efficacy of topical corticosteroid and oral zinc sulfate-topica corticosteroid combination in the treatment of vitiligo patients: a clinical trial[J]. BMC Dermatol,2011,11:7.

[26] Yousefi A, Khoozani ZK, Forooshani SZ. Is topical zinc effective in the treatment of melasma?A Double-Blind randomized comparative study[J]. Dermatol Surg,2014,40(1):33-37.

(收稿：2016-09-03 修回：2016-10-22)

Zinc in the treatment of dermatosis

CHENNian,CHENGQionghui,LEIxia,WUJinjin.

DepartmentofDermatology,InstituteofSurgeryResearch,DapingHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400042,China

Correspondingauthor:CHENGQionghui,E-mail:chengqionghui726@sina.com

Zinc is effective in the treatment of inflammatory dermatoses (acne vulgaris, rosacea), infections (leishmaniasis, warts), pigmentary disorders (melasma) and skin cancers. The therapeutic effect depends on the method and the type of zinc salt.

zinc; dermatosis; therapy

第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所皮膚科，重慶,400042

成瓊輝，E-mail: chengqionghui726@sina.com