腦微出血危險因素和預防的研究進展

鄧秀梅綜述， 毛詩賢審校

腦微出血危險因素和預防的研究進展

鄧秀梅1綜述， 毛詩賢2，3審校

腦微出血(cerebral microbleed，CMB)是腦小血管病在影像學上的表現之一，它是由于腦小血管壁嚴重損害，血液從血管壁滲出，形成含鐵血黃素在腦實質沉積為主要特征的亞臨床損害，其在頭部MRI的T2加權梯度回波序列(Gradient-Recall Echo，GRE)及磁敏感加權成像序列(susceptibilit weighted imaging，SWI)表現為直徑為2～5 mm，最大不超過10 mm、圓形或卵圓形的、性質均一的低信號病灶，且周圍無水腫現象，目前推薦SWI作為CMB標準檢測序列[1]。CMB不僅可增加繼發性腦出血、缺血性腦卒中或TIA的發生風險[2]，還能促進癡呆的進展，預示非AD型癡呆的發展[3]。同時，腦葉CMB和卒中發生率、卒中相關死亡率的增加有關，非腦葉CMB和心血管事件的發生和死亡率有關[4]，有研究發現，在老年人群中，腦葉CMB可使腦卒中相關的死亡率風險增加6倍以上，而非腦葉CMB使心血管病死亡率增加2倍以上[5]。其中Song等[6]對CMB的數目及部位進行分析后發現，在非瓣膜性房顫的患者中，多發CMBs(≥5個)是全因死亡率和缺血性腦卒中死亡率的預測因素，僅腦葉部位有CMB的患者會增加腦出血(Intracerebral Hemorrhage，ICH)的死亡率。但目前對CMB的發病機制尚不明確，且治療方法仍存在爭議。現將CMB的危險因素、相關治療情況及可能的預防方案綜述如下。

1 腦微出血的危險因素

CMB的危險因素復雜多樣，它既包括高齡(>70歲)、高血壓、糖尿病、高脂血癥等大血管病危險因素，還包括淀粉樣物質沉積、內皮細胞損害、房顫等小血管病危險因素，甚至腔隙性腦梗死、腦白質高信號及他汀類藥物、溶栓、抗凝等治療都有可能增加CMB的風險[7～9]。另一方面，從遺傳學角度，基因的多態性也與CMB相關，它們會通過相應蛋白和功能區域的修飾來影響CMB的發生，但基因可能僅起到很小的作用[7]。

2 腦微出血的發病機制

腦微出血的發病機制尚不明確，但目前認為CMB除了和高血壓及腦淀粉樣血管病相關，還可能與血管內皮細胞功能障礙、炎癥反應有關。其中高血壓動脈病變主要影響CMB在深部、幕下的分布，而腦血管淀粉樣變主要影響CMB在皮質的分布[3]。有研究者認為CMB可能是出血性微梗死的一種征兆，它可能是由缺血性損害引起，而并非真正的出血[10]。Schreiber等[11]用有自發性高血壓的卒中易感型大鼠作為人類腦小血管病的模型，發現在腦組織損害前，紅細胞聚集是高血壓血管病理改變的第一步，并伴隨著血腦屏障的破壞和CMB的發生，最后引起微血栓的形成、腦血流量下降和組織梗死。同時，血管內皮功能障礙和炎癥反應可能也在CMB的發病機制中起著重要作用，其中血管內皮細胞功能障礙的主要改變包括內皮細胞的激活、局部腦脊液調節障礙、血-腦屏障功能紊亂，并且不同的炎癥反應可能參與到腦梗死和腦出血的各種亞型中，這涉及到代表全身炎癥反應(如腫瘤壞死因子受體2、超敏C反應蛋白、白細胞介素6、白細胞介素18等)、血管炎癥反應和氧化應激(髓過氧化物酶)的生物標記[7]，并且認為CMB可能會誘發炎癥反應，促進氧自由基的形成，導致腦組織結構的損害[10]。

3 腦微出血與治療

3.1 腦微出血和血壓、降壓治療 高血壓是血管病，特別是腦小血管病最常見的可控性危險因素，高血壓可增加任何部位CMB的風險，但深部CMB和高血壓關系尤其密切[12]。收縮壓的變異性是深部和幕下CMB進展的獨立性危險因素，和疾病的預后有關，而舒張壓的變異性是深部CMB進展的獨立性危險因素[13]。深部CMB與收縮壓的最大值、標準差、變異系數和舒張壓的標準差、變異系數、平均值相關，而幕下CMB與收縮壓的最大值、平均值和舒張壓的標準差、變異系數獨立相關，腦葉CMB與舒張壓的平均值獨立相關[14]。從血壓的晝夜節律上看，Kwon等[15]對急性缺血性腦卒中患者進行24 h血壓監測，發現夜間反杓型高血壓與CMB獨立相關，Ali等[16]也發現，在基線狀態下非杓型高血壓、反杓型高血壓比杓型高血壓和嚴重的卒中關系更密切。因此恢復血壓正常節律及降壓治療很有必要，雖然Li等[17]發現，相較于鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑、利尿劑，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可改善外周血管內皮細胞的功能，但該作用不能長期維持，且血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和血管緊張素轉換酶抑制劑間無差異性。但高血壓作為腦出血最常見的原因，因此，無論何種情況，都應對血壓進行治療、恢復血壓節律性，其中降壓的時間治療學可能起著一定的作用。

3.2 腦微出血和血脂、他汀類降脂藥物 高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥和低密度脂蛋白(LDL-C)水平的升高是動脈粥樣硬化的危險因素，在腦血管的預防中，不斷提及降脂治療，并且強調LDL-C≤1.8 mmol/L作為降脂的最佳的目標值。在弗萊明漢的一項研究中發現頸動脈粥樣硬化(以測量頸內動脈作為評估標準)和CMB的發生率增加有關，CMB主要出現在深部腦組織區域，且動脈粥樣硬化越嚴重，關系就越密切，并且指出頸內動脈內中膜的厚度改變越大，深部和混合型CMB的發病風險越高，當頸內動脈狹窄≥25%時，和CMB的患病率增加更為密切，原因可能與斑塊成分有關，認為脂肪斑塊會增加CMB發生率，而鈣化的斑塊不會[18]。他汀類藥物除了有降脂作用，還對斑塊有一定作用，他汀類藥物已成為腦血管病的一級、二級預防，除此外，在進行血管內檢查或治療前還強調了他汀的強化治療。而和既往的研究結果不同的是，最近有研究者對卒中或短暫性腦缺血發作的患者進行隨訪，發現CMB數目的降低可能與LDL-C升高有關，高水平的LDL-C可能是CMB的一個保護性因素，原因可能是高水平的低密度脂蛋白水平能阻止腦小血管的破裂[19]，而Romero等發現低總膽固醇水平增加了腦葉CMB的風險，甚至他汀類的使用和腦葉、混合型CMB的風險增加有關[12]，這和之前McKinney等學者[20]的研究中提出的積極的他汀治療不會增加ICH的發病率，甚至還能降低所有類型卒中的死亡率和全因死亡率的結論完全相悖。針對他汀藥物的使用情況，Jouvent等[21]指出，有缺血性腦卒中、TIA病史或者作為一級預防的高危人群可以接受他汀治療，無需考慮CMB的數量及位置，而既往有ICH的患者，如目前未服用他汀，則暫不推薦加用，若目前正在服用他汀，則需對他汀類藥物使用后是否有獲益的進行評估來決定是否停服。

3.3 腦微出血與抗血栓形成藥物 CMB和抗血栓形成藥物的使用一直存在爭議，Lovelock等[22]發現不管在發病前使用何種抗栓藥物，CMB在ICH患者中發病率更高，其中，腦微出血在未使用抗血栓形成藥物、使用抗血小板聚集藥物、使用華法林中的幾率分別為2.8%、5.7%、8.0%，并且基線CMB的存在會增加繼發性ICH的風險。與不服用抗血小板聚集治療相比，服用抗血小板聚集治療不僅會增加CMB的發生率和數量，還會增加患者ICH的風險及死亡率[8]；其中，針對45歲以上無腦卒中人群的一項研究中提示，使用氯吡格雷者比沒有使用氯吡格雷者發生CMB的幾率更高，尤其是>4個的CMBs，并且CMB易發生在幕下和深部腦組織[23]。和阿司匹林相比，高劑量的華法林(INR 3.0～4.5)可增加ICH的風險[24]；在一般人群中，華法林的使用可增加任何部位CMB的風險，特別是深部或幕下CMB，并且國際標準化比值(INR)的最大值越高或INR的變異性越大，幕下或深部CMB的患病率就越高[25]。Horstman等也發現服用維生素K拮抗劑抗凝藥物的患者更易發生CMB，在調整年齡因素后發現CMBs>10個更易出現在抗凝治療的患者中[26]，Imaizumi等[27]指出大量腦葉CMBs(CMB的平均數目為10個)的腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)患者后期發生ICH的風險很高，華法林的使用會增加ICH的風險，建議單純腦葉CMB不應使用抗凝治療，它可能是CAA相關性ICH潛在的前驅表現或早期表現。但也有研究者認為阿司匹林或華法林的使用并不會增加已存在深部CMB的卒中患者ICH的發生[28]。在臨床中，對反復出現短暫性腦缺血發作或急性腦梗死的患者，若存在大量腦葉CMBs，停用抗凝治療可能有益的，但具體情況也需根據患者病情及抗凝可能帶來的益處來綜合評估；據此，有研究者提出，由于CAA可引起自發性ICH，可通過CMB分布的位置及其他診斷標志物(如腦脊液中淀粉樣蛋白含量、匹茲堡復合物B正電子發射斷層顯像)來進一步排除CAA；對于房顫腦卒中患者，如果對診斷CAA仍有疑慮，但證據很低情況，經治醫師應與家屬及患者商議后決定是否使用抗凝劑，并推薦使用非維生素K拮抗劑抗凝[29，30]，CMB可能作為ICH后抗凝藥物重新使用監控指標[31]。目前有幾項研究提示，和華法林相比，非維生素K拮抗劑(如阿哌沙班)不會增加CMB，甚至能降低ICH的發生[32～34]。但Jouvent等[21]研究者提出，無論腦微出血的數目及位置如何，除非腦出血風險增加3倍，否則都不應停用維生素K拮抗劑。

3.4 腦微出血和溶栓治療 CMB可能會增加靜脈溶栓患者ICH的風險。其中，關于靜脈溶栓治療的缺血性腦卒中患者的一項研究中發現，≥2個CMBs會增加腦實質血腫的形成或癥狀性ICH事件的發生，而僅1個CMB不會顱內出血事件[35]，同樣，一項對急性腦梗死患者進行溶栓的Meta分析中也提到，CMB的存在使患者靜脈溶栓后出現癥狀性ICH的風險高，其中高負荷的CMBs(>10個)有增加癥狀性ICH的可能，并強調高負荷CMBs應該包括在預測靜脈溶栓的急性腦梗死患者癥狀性ICH的個人風險分層中[36]。而機械取栓治療，目前的一項研究提示，有CMB的急性腦卒中患者機械溶栓不會增加出血轉歸或死亡率，但CMBs>5個仍不明確[37]。從CMB發生的位置來看，Prats-Sánchez等[38]對急性缺血性腦卒中的患者進行靜脈溶栓后，發現腦葉微出血和遠端腦實質內出血有關，遠端腦實質內出血與不良結局和死亡率有關。但目前尚無足夠證據表明CMB的存在與否及其數目和溶栓間的確切聯系，CMB的數目及部位是否應加入到溶栓前ICH風險評估中，目前尚無結論，因此，對于急性缺血性腦卒中患者，CMB的存在與否可能并不是終止其使用溶栓治療的理由。

3.5 腦微出血和抗抑郁藥 一項對45歲以上無CMB的鹿特丹人群進行隨訪后發現選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和非選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑抗抑郁藥的使用和CMB的發病率增加有關，中度親和力的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類抗抑郁藥的使用和CMB的進展有關，認為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑阻止了5-羥色胺的再攝取，并降低了血清中血小板的濃度，這引起了出血時間的延長，使CMB的發病率增加[39]。

4 腦微出血預防的新方向

腦小血管病為慢性病，其預防或治療的措施都應是長期的。目前對血管病的預防主要是針對大血管疾病和心源性栓塞，包括抗血栓形成藥物、降壓、降脂等常規治療方案，但這些方法對CMB的預防仍需進一步研究。目前研究中提示強化抗血小板聚集治療和他汀類藥物治療在CMB的治療中可能存在風險。從CMB的發病機制上看，針對腦血管內皮細胞、血-腦屏障功能、微血管功能及神經炎癥的靶向治療可能是CMB潛在的預防和治療方法，具體措施可能包括內皮素拮抗劑、神經營養因子、5型磷酸二酯酶抑制劑、過氧化物酶小體生長因子活化受體-γ的激活、前列環素類似物、3型磷酸二酯酶抑制劑、免疫抑制劑、煙花苷、米諾環素和松弛素等藥物，其中內皮素受體拮抗劑(克拉生坦和TAK-004)已用于蛛網膜下腔出血中，但在腦小血管病中的使用仍無報道；而5型磷酸二酯酶抑制劑(雙嘧達莫)、3型磷酸二酯酶抑制劑(西洛他唑、己酮可可堿)也許能改善血腦屏障的完整性，但仍在研究中；一氧化氮、免疫調節制劑、類固醇類和非甾體類抗炎藥對血管炎癥有一定的作用，而煙花苷、米諾環素和松弛素等在人類腦小血管病的模型還未建立[24]。

5 展 望

腦微出血的病因復雜多樣，而發病機制尚不明確，它的存在對腦出血、缺血性腦卒中、癡呆的發生及疾病的預后有一定的預測作用，目前針對腦血管病的預防和治療方法在CMB中的作用存在尚不明確，而新型藥物的研究也需進一步的深入探索，在各種治療中對疾病帶來益處的同時，也可能出現其他的問題，這給我們臨床工作帶來了極大的挑戰，同時有待各科研究者們的共同參與。

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2017-01-10；

2017-04-23 作者單位：(1.貴州醫科大學附屬醫院，貴州 貴陽 550000；2.貴州醫科大學附屬白云醫院神經內科，貴州 貴陽 550000；3.貴州醫科大學附屬醫院神經病學教研室，貴州 貴陽 550000)

毛詩賢，E-mail：369891004@qq.com

1003-2754(2017)05-0466-03

R743.34