基于精準醫療優化高危PCI病人的抗血小板治療

李曉紅 ，安 健

基于精準醫療優化高危PCI病人的抗血小板治療

李曉紅1，安 健2

精準醫療是對疾病預防和治療的新模式，基因組學是精準醫療的基本知識，主要將個人的基因變異、環境和生活方式考慮在內。通過CYP2C19基因多態性的檢測，識別個體是否攜帶CYP2C19功能缺失或降低的等位基因，進行早期干預和預防經皮冠狀動脈介入治療病人再次發生心血管不良事件，制定個體化的抗血小板治療方案，優化治療，減少不必要的經濟花費，避免不良反應的發生，使病人獲益最大化。

冠心病；冠狀動脈介入治療；精準醫療；抗血小板治療；基因多態性檢測

近年來，中國乃至全球冠狀動脈性心臟病的發病率和死亡率逐年上升，經皮冠狀動脈介入治療(PCI)成為目前公認的最佳再灌注治療之一。氯吡格雷聯合阿司匹林雙聯抗血小板治療是預防經皮冠狀動脈介入治療術后再次發生心血管不良事件的經典治療方案[1-5]。但國內外研究顯示，氯吡格雷的藥物療效在不同個體之間存在顯著的差異性，因此，有效的抗血小板治療成為PCI術后病人獲益的關鍵所在。

1 高危PCI病人術后抗血小板治療

經皮冠狀動脈介入治療是目前冠心病治療中主要方法之一，PCI 的主要指征是病人的心肌缺血癥狀和冠狀動脈造影(CAG)的結果[6]。冠狀動脈病變分為非復雜冠狀動脈病變和復雜冠狀動脈病變。冠脈復雜病變病人，包括左主干病變、分叉病變、單支開放血管(左主干等同病變)、多支血管病變、橋血管病變、鈣化病變、完全閉塞病變、彌漫病變需多枚支架重疊植入等高危病變、血栓高危人群。冠狀動脈復雜病變是目前冠心病介入治療的熱點與難點，之所以成為熱點難點，是因為冠脈病變嚴重，且病變血管為主要血管；與非復雜病變相比，血管病變時間較長，開通難度大，危險性高，手術成功率相對較低；復雜病變開通后晚期再狹窄、再閉塞率均較非復雜病變明顯增高[7-8]。諸多研究顯示，冠脈復雜病變PCI病人術后具有較高的心血管事件風險[9]，抗血小板治療成為支架術后的重中之重。血小板的活化狀態以及聚集程度在冠心病、PCI術中及術后的血栓形成、支架再狹窄等并發癥發生方面起著極其重要的作用，故優化抗血小板治療可有效減少臨床心血管事件的發生[10-11]。

阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板，目前已廣泛應用于冠心病急性冠脈綜合征和PCI術后[12]，成為PCI術后的藥物方案基石。近幾年，多項研究表明，即使給予常規劑量的雙聯抗血小板治療，PCI病人術后1年內發生支架內血栓、再發心肌梗死、猝死、心臟衰竭、再次血運重建等主要不良心血管事件(MACE)的發生率5%～15%[13]，經過血小板功能檢測發現存在氯吡格雷低反應、無反應或抵抗，病人服用氯吡格雷未達到預期抗血小板治療的發生率4%～44%[14-15]。我國專家共識提出，對血栓高危病人PCI術后提供相應的血小板聚集功能檢測及抗血小板藥物治療反應多樣性檢測意義重大[16]。

2 血小板功能檢測及基因檢測

2.1 血小板功能檢測 血小板聚集是血小板的基本功能，是指血小板與血小板之間的相互黏著，這一過程需要Ca2+、纖維蛋白原和血小板膜上的GPⅡb/Ⅲa的參與。血小板正常情況下在血液中處于靜息狀態，當血管內皮細胞受損時，血小板將通過其表面膜糖蛋白(GP)Ib與vorl Willebrand因子(VWF)結合，黏附于內皮下的膠原組織，與此同時其表面的膠原受體GPⅠa-Ⅱ a 和GPVI 直接與膠原結合，從而黏附于內皮下膠原組織。血小板黏附或血小板激活將發生一系列反應，包括產生血栓烷A2(TXA2)、花生四烯酸代謝和血小板脫顆粒釋放內源性的二磷酸腺苷(ADP)，導致血小板GPⅡ b/Ⅲ a 分子上的纖維蛋白原受體暴露，在Ca2+作用下其與纖維蛋白原結合，使相鄰的血小板連接，充當聚集的橋梁，使血小板聚集成團。目前，血小板聚集功能檢測是在體外模擬情況下，在全血或含較多血小板的血漿中加入誘聚劑(花生四烯酸、ADP、膠原等)，誘導血小板聚集，對其聚集水平進行評價的方法。血小板聚集抑制率檢測的方法，包括剪切誘導血小板聚集測定法、比濁法、散射性粒子檢測法、發色底物/發光物聚集法、全血電阻抗法、血栓彈力圖、流式細胞術、快速血小板功能分析儀檢測(VerifyNow)等[17]。國內外研究顯示，CYP2C19存在基因多態性，攜帶功能缺失型等位基因的個體以及細胞色素P450(CYP450)酶系參與了氯吡格雷的新陳代謝，不能將其轉化為活性代謝物，未起到活化或抑制血小板聚集的作用，導致局部缺血或支架內血栓事件發生的風險增加[18]。因此，通過基因檢測這一新方法，評估基因多態性對藥物療效的影響，指導臨床合理用藥，實現個體化治療。

2.2 氯吡格雷抵抗與基因多態性的檢測 氯吡格雷為前體藥，是一種噻吩吡啶類衍生物，在體內經腸道吸收后，85%左右可被酯酶水解成非活性物質，剩下的15%經一系列肝臟細胞色素酶P450(CYP450，CYP2C19等編碼)轉化為有活性的硫醇代謝物，其與血小板表面二磷酸腺苷(ADP)受體P2Y12發生不可逆性的結合，阻斷了ADP對腺苷酸環化酶的抑制作用，最終抑制纖維蛋白原GPⅡb /Ⅲa受體活化，抑制血小板聚集起到抗血小板作用[19-20]。CYP2C19在氯吡格雷的活化、抑制血小板聚集的過程中起著關鍵作用[21]。近年來，很多學者研究發現[22-23]，PCI術后病人服用氯吡格雷進行規范的抗血小板治療，出現抗血小板無反應性或低反應性，未達到預期的生物學效應，這種現象稱為氯吡格雷抵抗(CR)。由此可見，氯吡格雷抗血小板治療存在個體差異，造成這種差異的影響因素諸多，包括藥物依存性、劑量、性別、年齡、遺傳、飲酒、糖尿病、吸煙及藥物間相互作用等，尤其是基因多態性起著極為重要的作用。自Muller研究發現氯吡格雷抵抗現象至今，雖然國內外各種研究的臨床證據證實氯吡格雷抵抗的確存在，但確切機制目前尚不清楚[24-26]，國外研究關于促成氯吡格雷抵抗的因素主要包括基因因素和臨床因素兩個方面[27]。

氯吡格雷抵抗病人PCI術后，尤其是高危PCI病人術后發生急性心肌梗死、冠狀動脈支架內血栓及再狹窄、心肌缺血、心臟衰竭及猝死等風險明顯增高[28-29]，多項研究表明CR的發生與CYP2C19基因多態性相關[30-31]，PCI術后攜帶有CYP2C19功能缺失等位基因的病人發生支架內血栓、再狹窄事件等的風險是非攜帶者的2～3倍[32-33]。

氯吡格雷在體內轉換過程中CYP2C19酶發揮至關重要的作用，CYP2C19酶由CYP2C19基因編碼的蛋白介導[34]，故CYP2C19基因的多態性可影響氯吡格雷在體內的代謝產物，從而減弱抑制血小板聚集的作用，增加了高危PCI病人術后發生心血管不良事件的風險。國內外研究顯示，CYP2C19基因位于第10號染色體，含有9個外顯子，編碼含450個氨基酸的CYP2C19同工酶。據目前研究可知，CYP2C19基因至少含25個等位基因，其中CYP2C19*1、CYP2C19*2、CYP2C19*3和CYP2C19*17這4個位點在人群中所占的比例高而穩[35]，也是目前基因組學的研究熱點。編碼正常酶活性的基因是野生型CYP2C19*1/*1，即快代謝型(extensive metabolism)，CYP2C19* 2和CYP2C19*3為最常見的酶缺陷突變或功能減弱等位基因型，也是中國人群主要的功能缺失型等位基因[36]。CYP2C19基因突變分布存在顯著的地域種族差異，CYP2C19*2基因型常見于高加索人、美洲-非洲、亞洲人群，其中亞洲人群攜帶率高達30%[37-38]；CYP2C19*3基因型亞洲人群攜帶率為5%～10%，其他人群攜帶率<1%[39]。CYP2C19*2是5號外顯子681位點G堿基突變為A，導致所編碼的酶發生剪接缺陷而失去活性，即中間代謝型( intermediary metabolism)，包括雜合子*1/*2和*1/*3，也是中國漢族人群氯吡格雷抗血小板反應性的主要藥物基因組學因素[40]，Sibbing等[41-42]研究發現，攜帶CYP2C19*2基因的個體PCI術后抗血小板治療過程中出現支架內再狹窄和心血管不良事件的風險較非攜帶者明顯增高。CYP2C19*3是4號外顯子636位點G堿基突變為A，導致所編碼的酶提前形成終止子而使酶失去活性，是第二種常見的失功能等位基因，即慢代謝型(poor metabolism)，包括純合子*2/*2、*3/*3和雜合子*2/*3[13]。CYP2C19*17等位基因的出現頻率也極高，CYP2C19*17為超快代謝型，側翼序列5'端806位點C堿基突變為T，使CYP2C19轉錄增加，最終增加CYP2C19酶的活性[13]，使活性代謝物濃度增高，增加了血小板對氯吡格雷的反應性，降低了心血管主要不良事件的風險，與此同時增加了出血風險[44-45]。CURE實驗研究表明，攜帶CYP2C19*17基因型可顯著減少缺血事件的發生，在CHARISMA研究中卻得出不一致的結果，CYP2C19* 17等位基因對缺血或出血事件的影響不明顯的結論。

根據大量的藥物基因組學研究，2009年美國食品藥品管理局建議，攜帶CYP2C19功能缺失型基因型的高危病人，如冠狀動脈復雜病變PCI術后的高危人群，臨床上為克服氯吡格雷低反應性或抵抗，多采用增加氯吡格雷的劑量或換用新型抗血小板藥物的方法，如替格瑞洛[40]。可見，通過CYP2C19基因多態性的檢測，評估其對藥物療效的影響，對協助臨床醫師指導病人個體化用藥、調整藥物劑量規范治療、提高藥物療效及避免藥物不良反應的發生具有一定臨床價值。基因多態性的檢測，對實現規范的個體化治療有一定的指導意義。

3 精準醫療與基因多態性檢測

近幾年，隨著基因組學技術的進步，若病人有完整的基因組序列信息，臨床醫生將可根據基因檢測信息決定治療方案，即“精準醫療時代”，精準醫療是對疾病預防和治療的新模式，主要將個人的基因變異、環境和生活方式考慮在內，使病人獲益最大化[45]。2011年，美國科學研究委員會在《走向精準醫療》報告中第一次正式提出“精準醫療”的概念[46]，范圍較為廣泛。2015年1月20日，美國總統奧巴馬提出了“精準醫療計劃”(Precision Medicine Initiative，PMI)[47]，并將從10月開始投入2.15億美元資助相關研究[48]，將“精準醫療”從生硬的概念應用到臨床實際。精準醫療，指以個人基因組信息為基礎，結合蛋白質組、代謝組等相關內環境信息，為病人量身設計出最佳治療方案，以期達到治療效果最大化和副作用最小化的一門定制醫療模式[49]。精準醫療以開發新的檢測、衡量和分析各種生物醫學信息的新方法為主，包括基因、分子、細胞、臨床表現、生理和環境因素；PMI將加快在基因組方面對疾病的認識，并將最新的知識、最先進的技術和治療方法提供給臨床醫生，使其準確了解病因，對癥下藥，既能避免不必要的浪費，同時也可避免副作用[49]。

目前，精準醫療的應用主要集中在基因組序列的研究，通過基因的檢測可及早發現先天性疾病和因基因突變而引起的病變，如癌癥。腫瘤是目前精準醫療的焦點，諸多基因突變的識別可發現早期病變，同時為規范化靶向治療提供了依據，起到早期防治的作用，使病人獲益良多。然而，不考慮環境和生活方式的因素，基因組序列的改變也導致了常見的復雜疾病，如高血壓、冠狀動脈性心臟病病和2型糖尿病[50]。在這些不利因素中，基因組序列的改變小以及數量少，但在任何單一個體產生的影響可能極大[51]。解決全身各種健康問題，包括復雜疾病，是精準醫療計劃的長期目標。對于這一目標，表觀遺傳分析，即分析個人的表觀遺傳標記[50]，包括基因序列變化、基因信息的表達等，有可能是一個互補的生理分析和基因序列檢測策略的結合，預防和規范化治療冠狀動脈性心臟病的策略。

冠狀動脈性心臟病是全球男性和女性死亡的主要原因之一，是一種慢性疾病，遺傳學為心血管疾病提供更精確地風險預測，對指導個體高危疾病發展的預防和治療有極其重要的意義[45]。精準醫療計劃，目的在于更好地了解疾病的病因、尋找治療方法和識別病人是否會從治療中受益，它是一個全球性的計劃，通過檢測基因、藥物效應和個體對藥物反應的差異性，給予個體化正確的藥物劑量，實現規范化個體治療的目標[53]。

4 基因檢測的展望

目前，精準醫療計劃雖然局限在基因組學理論知識層面，但未來可能將引起醫療系統的巨變，為預防和治療人類全身各個系統疾病提供準確的依據，尤其在心血管系統，基因組學研究的不斷深入將指導高危PCI病人術后的治療，依據不同個體的基因組信息進行有效的抗血小板治療，降低心血管不良事件的發生率。2014年抗血小板藥物治療反應多樣性臨床檢測和處理的專家共識指出[16]，不推薦常規行CYP2C19基因檢測，僅適用于血栓高危或計劃調整治療方案的病人。CYP2C19基因多態性檢測在氯吡格雷抗血小板治療反應性方面尚未得到廣泛的臨床應用及推廣。國內外研究顯示，攜帶CYP2C19*2功能缺失型等位基因的個體可能出現氯吡格雷抗血小板聚集的效果下降，但由于藥代動力學及體內作用過程極為復雜，根據基因多態性檢測進行危險分層，指導臨床治療使病人能否得到更大的獲益，仍需要進一步深入研究，尋找更為確鑿的證據。如果可以將CYP2C19基因多態性的檢測常規應用到臨床上，使其迅速準確的檢測信息為臨床醫生指導個體化抗血小板治療提供確鑿的證據，那么將為PCI術后病人的個體化治療減少不必要的經濟花費，避免藥物帶來的不良反應，減少資源的浪費，為PCI術后病人帶來更多的獲益。中國繼美國提出精準醫療計劃后，成立了精準醫療策略專家組，并提供了人力、財力保障，為未來的精準醫療領域的個體化治療的實行保駕護航[49]，同時也推動了CYP2C19基因多態性檢測引導高危PCI病人術后抗血小板治療進入精準醫療新時代。相信在不久的將來，經過基因組學的進一步研究為PCI術后病人進行分子分型，貼上“基因標簽”，實現個體化診療及為藥物療效評估帶來益處。

[1] Yusuf S，Zhao F，Mehta SR，et al.Effect of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation[J].The New England Journal of Medicine，2001，345：494-502.

[2] Sabatine MS，Cannon CP，Gibson CM，et al.Effect of clopidogrel pretreatment before percutaneous coronay intervenetion in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with fibrinolytics：the PCI-CLARITYstudy[J].JAMA，2005，294：1224-1232.

[3] Sabatine MS，Cannon CP，Gibson CM，et al.Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation[J].The New England Journal of Medicine，2005，352：1179-1189.

[4] Chen ZM，Jiang LX，Chen YP，et al.Addition of Clop-idogrel to aspirin in 45，852 patients with acute myocardial infarction：ran-domised placeto-controlled trial[J].Lancet，2005，366：1607-1621.

[5] Bhatt DL，Bertand ME，Berger PB，et al.Meta analysis of randomized and registry comparisons of ticlopidine with clopidogrel after senting[J].Journal of the American College of Cardiology，2002，39：9-14.

[6] 陳盈文，胡允兆，吳焱賢，等.血流儲備分數在冠狀動脈復雜病變經皮冠狀動脈介入治療中的應用[J].中國介入心臟病學雜志，2015，6：320-325.

[7] 楊震坤，沈衛峰，張瑞君，等.雷帕霉素洗脫支架治療冠狀動脈慢性完全性閉塞病變[J].中國循環雜志，2006，21(12)：110-112.

[8] 王忠，吳金家，馬建新，等.復雜性冠狀動脈病變的腔內成形術附90例臨床分析[J].心血管康復醫學雜志，2002，11(1)：33-34.

[9] 王蘇，張京梅，趙秀清，等.冠狀動脈介入術后氯吡格雷抵抗及影響因素[J].中華實用診斷與治療雜志，2010，9：844-845；848.

[10] Wang ZJ，Zhou YJ，Liu YY，et al.Impact of clopidogrel resistance on thrombotic events after percutaneous coronary intervention with drug eluting stent[J].Thromb Res，2009，124(1)：46-51.

[11] Azar AJ，Cannegieter SC，Deckers JW，et al.Optimal intensity of oral anticoagulant therapy after myocardial infarction [J].Jam Coll Cardiol，1996，27(6)：1349 -1355.

[12] Smith SC ，Feldman TE，Hirshfeld TW，et al.ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines(ACC/AHA/SCAI Writing Committee to update the 2001 guidelines for percutaneous coronary intervention)[J].J Am Coll Cardiol 2006，47：e1-e121.

[13] 李婧.CYP2C19基因多態性指導下氯吡格雷個體化治療的研究進展[J].心血管病學進展，2015，4：515-518.

[14] Muller I，Besta F，Schulz C，et al．Prevalence of clopidogrel nonrespenders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement[J]．J Thromb Haemost，2003，89(5) ：783-787．

[15] Angiolillo DJ，Fernandez O，Bernardo E，et al.Platelet function profiles in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease on combined aspirin and clopidogrel treatment[J]．Diabetes，2005，54(8)：2430-2435．

[16] 中華醫學會心血管病學會，2014抗血小板藥物治療反應多樣性臨床檢測和處理的中國專家建議[J].臨床薈萃，2015，4：366.

[17] 趙暉，周景儒.血小板聚集功能檢測的發展和應用[J].齊魯醫學檢驗，2005，5：8-10.

[18] Mega JL，Close SL，Wiviott SD，et al.Cytochrome p450 polymorphisms and response to clopidogrel [J].N Engl J Med，2008，360(4)：354-362.

[19] Cuisset T，Cayla G，Silvain J.Clopidogrel resistance：What’s new? [J].Arch Cardiovasc Dis，2010，103(6/7)：349-353．

[20] Shanker J，Gasparyan AY，Kitas GD，et al．Platelet function and antiplatelet therapy in cardiovascular disease：implications of genetic polymorphisms[J].Curr Vasc Pharmacol，2011，9(4)：479-489．

[21] Kazui M，Nishiya Y，Ishizuka T，et al.Identification of the human cytochrome p450 enzymes involved in the two oxidative steps in the bioactivation of clopidogrel to its pharmacologically active metabolite [J].Drug Metab Dispos，2010，38(1)：92-99.

[22] Wiviott SD，Antman EM.Clopidogrel resistance：a new chapter in a fast-movingstory[J].Circulation，2004，109(25)：3064-3067.

[23] Nguyen TA，Diodati JG，Pharand C.Resistance to clopidogrel：a review of the evidence[J].J Am Coll Cardiol，2005，45(8)：1157-1164.

[24] Turgay C，Atila I，Husamettin G，et al.Clopidogrel resistance：a diagnostic challenge[J].Int J Cardiol，2009，133(2)：267-268．

[25] Pena A，Collet JP，Hulot JS，et al．Can we override clopidogrel resistance? [J].Circulation，2009，119(21)：2854-2857．

[26] Wang XD，Zhang DF，Liu XB，et al.Modified clopidogrel loading dose according to platelet reactivity monitoring in patients carrying ABCB1 variant alleles in patients with clopidogrel resistance[J]．Eur J Intern Med，2012，23(1)：48-53．

[27] Al-Azzam SI，Alzoubi KH，Khabour OF，et al.Factors that contribute to clopidogrel resistance in cardiovascular disease patients：environmental and genetic approach [J].Int J Clin Pharmacol Ther，2013，51(3)：179-186.

[28] Aradi D，Komocsi A，Vorobcsuk A，et al.Prognostic significance of high onclopidogrel platelet reactivity after percutaneous coronary intervention：systematic review and metaanalysis[J].Am Heart J，2010，160(3)：543-551.

[29] Somjot SB，Jurrienten B，Rossella M，et al.Impact of platelet reactivity on clinical outcomes after percutaneous coronary intervention：a collaborative meta-analysis of individual participant data[J].J Am Coll Cardiol，2011，58(19)：1945-1954.

[30] Geisler T，Elke SE，Gawaz M，et al.Genetic variation of platelet function and pharmacology：an update of current knowledge[J].Thromb Haemost，2013，110(5)：876-878.

[31] Brackbill ML，Kidd RS，Abdoo AD，et al.Frequency of CYP3A4，CYP3A5，CYP2C9 and CYP2C19 variant alleles in patients receiving clopidogrel that experience repeat acute coronary syndrome[J].Heart Vessels，2009，24(2)：73-78.

[32] Hulot JS，Bura A，Villard E，et al.Cytochrome P450 2C19 lossof-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects[J].Blood，2006，108(7)：2244-2247.

[33] Mehta SR，Tanguay JF，Eikelboom JW，et al.Doubledose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus lowdose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT OACIS-7)：a randomised factorial trial[J].Lancet，2010，376(9748)：1233-1243.

[34] Holmes DR，Dehmer GJ，Kaul S，et al.ACCF /AHA Clopidogrel clinical alert：approaches to theFDA“boxed warning”：a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents and the American Heart Association[J]．Circulation，2010，122(5)：537-557．

[35] Scott SA，Sangkuhl K，Gardner EE，et al.Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for cytochrome P450-2C19 ( CYP2C19 ) genotype and clopidogrel therapy[J].Clin Pharmacol Ther，2011，90(2) ：328-332.

[36] Wu H，Qian J，Xu J，et al.Effects of CYP2C19 variant alleles on postclopidogrel platelet reactivity and clinical outcomes in an actual clinical setting in China[J].Pharmacogenet Genomics，2012，22(12)：887-890.

[37] Man M，Farmen M，Dum aual C，et al.Genetic variation in metabolizing enzyme and transporter genes：comprehensive assessment in 3 major East Asian subpopulations with comparison to Caucasians and Africans[J].J Clin Pharmacol，2010，50(8)：929-940.

[38] Lee JM，Park S，Shin DJ，et al.Relation of genetic polymorphisms in the cytochrome P450 gene with clopidogrel resistance after drugeluting stent implantation in Koreans[J].Am J Cardiol，2009，104(1)：46-51.

[39] Goldstein JA，Ishizaki T，Chiba K，et al.Frequencies of the defective CYP2C19 alleles responsible for the mephenytoin poor metabolizer phenotype in various Oriental，Caucasian，Saudi merican black populations[J].Pharmacogenetics，1997，7(1)：59-64.

[40] 張藍寧，鄭小琴，徐斌，等.中國漢族老年急性冠脈綜合征患者氯吡格雷抗血小板治療反應性的藥物基因組學相關分析[J].中華老年多器官疾病雜志，2012，11(12)：906-911.

[41] Sibbing D，Schulz S，Braun S，et al.Antiplatelet effects of clopidogrel and bleeding in patients undergoing coronary stent placement[J].J Thromb Haomest，2010，8：250-256.

[42] Collet JP，Hulot JS，Pena A，et al.Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction：a cohort study[J].Lancet，2009，373：309-317.

[43] Li Y，Tang HL，Hu YF，et al.The gain-of-function variant allele CYP2C19* 17：a double-edged sword between thrombosis and bleeding in clopidogrel-treated patients[J].J Thromb Haemost，2012，10(2)：199-206.

[44] Zabalza M，Subirana I，Sala J，et al.Metaanalyses of the association between cytochrome CYP2C19 loss and gain of function polymorphisms and cardiovascular outcomes in patients with coronary artery disease treated with clopidogrel[J].Heart，2012，98(2)：100-108.

[45] Natarajan，Pradeep O’Donnell Christopher J.reducing cardiovascular risk using genomic information in the era of precision medicine[J].Circulation，2016.133(12)：1155-1159.

[46] National Research Council.Toward precision medicine：building a knowledge network for biomedical research and a new taxonomy of disease[R].Washington，DC：National Academies Press，2011.

[47] Remarks by the President in State of the Union Address [EB/OL].2015-01-20[2015-3-2].

[48] Fact Sheet：President Obama’s Precision Medicine Initiative [EB/OL].2015-01-30[2015-3-2].

[49] 中國將啟動精準醫療計劃[J].中國醫學計算機成像雜志，2015，2：133.

[50] Kotchen Theodore A，Cowley Allen W，Liang Mingyu.Ushering Hypertension Into a New Era of Precision Medicine[J].JAMA，2016，315(4)：343-344.

[51] Joyner MJ，Paneth N.Seven questions for personalized medicine[J].JAMA.2015，314(10)：999-1000.

[52] Jang SH，Yan ZG，Lazor JA.Therapeutic drug monitoring：a patient manage-ment tool for precision medicine[J].Clin Pharmacol Ther，2016，99(2)：148-150.

(本文編輯王雅潔)

1.山西醫科大學(太原 030001)；2.山西省心血管病醫院

安健，E-mail：anjianer@126.com

R541.4 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.09.040

1672-1349(2017)09-1133-05

2016-06-17)

引用信息：李曉紅，安健.基于精準醫療優化高危PCI病人的抗血小板治療[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(9)：1133-1137.