SR-BI在動脈粥樣硬化、惡性腫瘤和感染性疾病中的作用

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(南華大學心血管病研究所 動脈硬化湖南省重點實驗室，湖南 衡陽 421001)

·小專論·

SR-BI在動脈粥樣硬化、惡性腫瘤和感染性疾病中的作用

唐振麗，任坤，彭小珊，易光輝*

(南華大學心血管病研究所 動脈硬化湖南省重點實驗室，湖南 衡陽 421001)

B族I型清道夫受體(SR-BI)是高密度脂蛋白(HDL)的高親和力受體。它最主要的作用是通過肝臟在膽固醇逆向轉運(RCT)中選擇性的攝取高密度脂蛋白(HDLs)。SR-BI與HDL相互作用調節脂質代謝和影響參與動脈粥樣硬化(As)過程的各種血管細胞功能。此外，SR-BI還參與了惡性腫瘤和感染性疾病的發生發展。本文綜述了SR-BI的功能及其在動脈粥樣硬化、惡性腫瘤和感染性疾病中的作用及潛在治療靶點。

B族I型清道夫受體； 高密度脂蛋白； 動脈粥樣硬化； 惡性腫瘤； 感染性疾病

B族I型清道夫受體(Scavenger receptor class B,type I,SR-BI)是第一個在分子水平確定的高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)的天然膜受體，它也是HDL的生理相關性高親和力受體。SR-BI主要在肝、腎上腺、卵巢和睪丸組織中表達，特別是肝臟組織。在血管內皮細胞、平滑肌細胞、巨噬細胞和腎上腺皮質細胞中也有分布。SR-BI位于細胞表面的小窩中，是細胞膜上的膽固醇調節器。它含有509個氨基酸，其分子量約為82 kDa。SR-BI包含了兩個短的胞內N-和C-末端的胞質結構域、兩個跨膜結構域以及一個大的、含有5～6個半胱氨酸殘基和多個N-連接的糖基化位點的胞外結構域[1-2]。SR-BI的胞外環可以與多種蛋白相互作用，尤其是HDL。在各類哺乳動物中SR-BI蛋白的預測序列共享70%～80%的序列同源性。SR-BI的經典作用是通過膽固醇逆向轉運(reverse cholesterol transport ，RCT)介導體內外高密度脂蛋白—膽固醇酯(HDL-CE)的選擇性攝取[3]。有趣的是，SR-BI也能夠介導未酯化膽固醇和磷脂在脂蛋白和細胞之間的雙向流動[4]。在肝臟中，還能調節HDL顆粒大小和組成[5]。大量研究表明，SR-BI在抗動脈粥樣硬化(atherosclerosis，As)中起著至關重要的作用。除AS外，SR-BI還與惡性腫瘤和感染性疾病的發生發展相關聯。本文主要對SR-BI的功能及其在動脈粥樣硬化、惡性腫瘤和感染性疾病中的作用和潛在治療靶點作一簡要綜述。

1 SR-BI的生理功能

1.1細胞信號轉導SR-BI有許多生理功能，信號功能是其中之一。作為HDL的受體，SR-BI能夠直接或間接的調控HDL的信號。一些研究證明，SR-BI可以激活下游信號分子，如Src激酶，PI3激酶，Akt激酶，Erk1/2有絲分裂原激活蛋白激酶(MAPK)，這些非受體酪氨酸激酶組成多種信號通路以刺激內皮型一氧化氮合酶磷酸化[6]。

與HDL相互作用后，SR-BI可以啟動多種信號通路。在內皮細胞中，信號事件的啟動需要PDZK1，它是一種含有4個PDZ結構域的銜接蛋白，能夠識別SR-BI的C-末端域[7]。肝臟中的PDZK1與SR-BI相互作用明顯影響血漿HDL的代謝和結構。研究表明，PDZK1對HDL介導的Src磷酸化和SR-BI介導HDL刺激的許多下游信號通路的激活至關重要，包括Src的激活、eNOS磷酸化、細胞遷移以及血管周圍電損傷后的頸動脈血管的再內皮化。因此，HDL/SR-BI/PDZK1的相互作用對維持單層內皮細胞的完整性必不可少。在凋亡細胞和巨噬細胞中，結合磷脂酰絲氨酸的SR-BI能夠介導Src磷酸化和質膜聚集，從而激活PI3K和Rac1以吞噬和清除凋亡細胞[8]。而在巨噬細胞中，缺乏SR-BI會引起Src/PI3K/AKT/Rac1信號通路調控的胞吞作用信號的缺陷，從而導致斑塊面積增大、炎癥和壞死。

1.2細胞內膽固醇內穩態SR-BI是第一個被確定的可調節HDL代謝的細胞表面受體。在某些類型的細胞中，如巨噬細胞、脂肪細胞和角質形成細胞，膽固醇代謝的改變與誘導SR-BI表達有關。巨噬細胞膽固醇平衡的調節在動脈粥樣硬化的發病機制中起著至關重要的作用，如膽固醇流入平衡失調，胞內運輸和外排將導致巨噬細胞膽固醇的過度蓄積，并轉化為泡沫細胞。一系列研究表明HDL在動脈粥樣硬化斑塊中自然蓄積，與ATP結合盒轉運體A1(ABCA1)和ATP結合盒轉運體G1(ABCG1)及SR-BI相互作用，通過RCT引起脂質過多的巨噬細胞清除膽固醇并運輸到肝臟中[9]。

眾所周知，膽固醇內穩態引起的復雜的程序網主要發生在肝臟。因此，肝臟被認為是新陳代謝的“發電站”。膳食膽固醇通過HDLs從腸道轉運至肝臟，與肝細胞的SR-BI相互作用后，所有的HDL顆粒都內化于肝臟中。成熟的HDL通過SR-BI直接將膽固醇轉運至肝臟或通過CETP的介導間接的轉運至載脂蛋白apoB中，隨后通過低密度脂蛋白受體(LDLR)由肝臟攝取[10]。因此，SR-BI對維持細胞和全身膽固醇平衡起著關鍵作用。研究表明，肝臟X受體α(LXRα)是PPARγ的靶基因。通過LXRα/PPARγ通路能夠增加THP-1巨噬細胞膽固醇的清除率。據報道，激活LXR可誘導巨噬細胞中多不飽和脂肪酸(PUFA)的合成，導致巨噬細胞內脂質成分的顯著改變。在動脈粥樣硬化病變中用LXR激動劑處理后可調節PUFA的代謝。因此，膽固醇轉運體(ABCA1，ABCG1和SR-BI)及核受體(PPARγ 和LXRα)在維持膽固醇代謝及內穩態中都發揮著重要的作用。

2 SR-BI相關的疾病

2.1 SR-BI與動脈粥樣硬化作為心血管疾病的主要原因，動脈粥樣硬化不僅是一種脂質紊亂的狀態，而且是一種慢性炎癥性疾病，它以膽固醇在動脈內膜過度蓄積為特征。小鼠模型證明SR-BI過表達可防止動脈粥樣硬化，如果SR-BI在人體中也產生類似的生理和病理生理作用，它將成為治療和干預心血管與生殖疾病的有效靶點。然而，大多數動脈粥樣硬化患者沒有受體或載體有缺陷。apoA-I (HDL)/SR-BI/eNOS軸能夠高度防護下肢深靜脈血栓(DVT)，可為預防和治療靜脈血栓提供新的靶點。實驗直接或間接的表明了SR-BI作為HDL的功能性相關受體和識別額外HDL的潛在受體可能會為動脈粥樣硬化的預防和/或治療提供新的治療途徑。此外，由于肝臟和血管SR-BI在RCT的表達中都很重要，因此器官定向的SR-BI基因治療可能也會成為治療動脈粥樣硬化的有效途徑。

一些研究表明，利用轉基因和基因敲除小鼠已經解決了SR-BI對動脈粥樣硬化傾向的影響，證明了SR-BI的抗動脈粥樣硬化作用。用PPARg或PPARa配體處理ApoE基因敲除小鼠，動脈粥樣硬化病變的SR-BI表達明顯增加。而在缺乏脂質負荷的情況下，SR-BI明顯有助于巨噬細胞膽固醇的雙向流動。因此，SR-BI可能對巨噬細胞內膽固醇的調節和功能起著重要的作用，從而促進其抗動脈粥樣硬化效應。SR-BI對HDL膽固醇代謝和預防動脈粥樣硬化的作用是間接的，對維持正常血小板功能和預防血栓形成至關重要。在高脂飲食條件下，巨噬細胞SR-BI能大大促進體內巨噬細胞膽固醇的動態平衡，是降低動脈粥樣硬化風險的關鍵。

2.2 SR-BI與惡性腫瘤惡性腫瘤對人類健康構成嚴重威脅，且發病率呈逐年上升趨勢。腫瘤細胞的特點是膽固醇酯(CEs)含量高，而腫瘤病人的HDLs水平較低。因此，一些研究驗證了HDL和惡性腫瘤之間的復雜關系，并且闡明了HDL的高親和力受體SR-BI在惡性腫瘤發生發展中的潛在作用。動物實驗發現在SR-BI基因敲除小鼠模型中腫瘤的面積明顯減小，體外細胞增殖和遷移也減少。此外，Lu等[11]還以重組HDL(rHDL)為基礎構建了rHDL/MB/CCPs，這將成為一種用于檢測腫瘤的安全腫瘤靶向探針。SR-BI在多個腫瘤細胞系中高表達，包括前列腺癌、乳腺癌、肝癌、直腸癌、胰腺癌、卵巢癌和鼻咽癌。在這些癌癥中，HDL/SR-BI在前列腺癌和乳腺癌中的作用得到了最廣泛的研究。最近的研究結果表明，SR-BI的表達水平與乳腺癌和前列腺癌的侵襲性和低生存率相關[12]。

前列腺癌是男性最常見的實體器官惡性腫瘤之一。一些不利因素，如高脂、高膽固醇飲食以及高脂血癥的存在已經被證實會增加前列腺癌的風險[13]。研究表明，SR-BI在前列腺癌的發生發展過程中具有關鍵作用，特別是前列腺癌細胞的抗原分泌和活性。在前列腺癌細胞(C4-2和LNCaP細胞系)中SR-BI的下調會顯著降低細胞活力和減少前列腺特異性抗原(PSA)分泌[14]。此外，在前列腺癌細胞中，SR-BI是膽固醇流入的關鍵蛋白，并且在進展至去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)過程中有所增加[15]。而在C4-2細胞中，雖然活化了膽固醇合成，但SR-BI對PSA的產生和帽(CaP)細胞的細胞活力仍具有重要影響，這表明需要探索人類惡性腫瘤中的SR-BI并確定它是否可以作為去勢抵抗性疾病治療的靶點。

乳腺癌是全世界女性的主要公共衛生問題，而西方國家乳腺癌的發病率普遍較高。流行病學研究表明，某些西方生活方式與乳腺癌之間存在著密切的聯系，如膳食脂肪攝入量、肥胖和飲酒都可能增加乳腺癌的風險。癌癥患者的血清脂蛋白水平表明，HDL水平在腫瘤進展中受影響最大[15]。HDL的生理性受體SR-BI與乳腺癌的發生發展相關聯，但其在乳腺癌中的臨床意義尚不清楚。在乳腺癌中，作為一種生長因子，HDL可以通過SR-BI將膽固醇轉運至細胞。研究表明，在乳腺癌細胞系中，SR-BI的表達下調與細胞內膽固醇含量的減少和腫瘤的侵襲性降低有關，但SR-BI調控的信號通路與膽固醇內穩態是否解耦聯還有待確定。高表達的SR-BI與越來越多類型惡性腫瘤的傳統參數指標相關聯，這可能會成為人類乳腺癌不完全臨床結果中一種新的預后標志物。

2.3 SR-BI與感染性疾病除了AS和惡性腫瘤，SR-BI在感染性疾病中也發揮了重要作用，尤其是膿毒癥和丙型肝炎病毒(HCV)。SR-BI基因敲除小鼠對內毒素休克顯示出極端的表型，而且對膿毒癥也如此。Sophie Gilibert等[16]證明，SR-BI在宿主防御內毒素休克中的主要作用與其在腎上腺皮質的表達有關。在內毒素休克或細菌感染后，腎上腺皮質SR-BI是下丘腦—垂體—腎上腺軸的一個關鍵組成部分，可有效提供糖皮質激素依賴的宿主防御。研究報道，乙型肝炎病毒(HBV)與丙型肝炎病毒(HCV)感染仍然是一個全球性的健康問題，全世界大約有4～5億慢性感染者[17]。大量研究表明，許多感染沒有癥狀，并且60%～80%呈持續性感染，慢性感染可導致嚴重的肝纖維化、肝硬化、肝衰竭和肝癌(HCC)，是癌癥的第二大死亡原因[17]。HCV不僅是一種包膜病毒，而且是人類病原體，屬于黃病毒科家族的肝炎病毒屬。HCV有兩種包膜糖蛋白E1和E2，其中E2對病毒的入胞過程尤為重要，它可以與宿主細胞因子SR-BI和CD81結合，并可以逃避宿主免疫應答。也有研究報道，SR-BI、人類CD81、封閉蛋白(OCLN)和緊密連接蛋白1(CLDN1)是HCV進入細胞的關鍵受體或共受體，而樹鼩的SR-BI和CD81可能與HCV包膜蛋白2(E2)相互作用。

SR-BI的兩種天然配體，HDL和ox-LDL可能會分別促進和抑制HCV的進入。ox-LDL以非競爭性的方式抑制HCV和SR-BI相互作用。Philipp Solbach等[18]證明ox-LDL并不是炎癥標志物或干擾素反應性調節劑，而是HCV從細胞向細胞擴散的有效抑制劑。有幾項研究生產了一種人源性SR-BI單克隆抗體(mAb)，mAb16-71，它能有效抑制Huh-7.5肝癌細胞感染，主要是肝細胞培養衍生的HCVcc，人mAb靶向HCV的共同受體SR-BI可完全抑制感染和肝內不同HCV基因型的傳播[19]。SR-BI單克隆抗體(mAbs)，主要是mAb8和mAb151，可成為肝移植術后抑制HCV再感染的新治療方法的代表。值得注意的是，Zuiani等[20]發現，所有病毒的附件與SR-BI基因編輯的細胞相似，突變的病毒影響后附件的交互環節需要SR-BI的參與，因此他們運用大規模的誘變研究來識別病毒的變種。通過其胞外環與包膜糖蛋白E2的共同作用，SR-BI被確定為HCV的潛在受體。然而,SR-BI綁定后的重要功能是啟動和維持HCV感染并且不需要受體-E2/HDL的相互作用。研究證實，靶向宿主細胞的關鍵受體是SR-BI，可介導病毒在肝臟中的感染和傳播。還有研究表明，人的SR-BI是HCV的關鍵受體，它參與HCV感染的早期階段。與HCV包膜反應的SR-BI可能是指種屬特異性蛋白質組分。除了有能力預防進行正常肝移植的慢性感染HCV患者的移植物感染，還能在抗病毒治療期間或之后抑制HCV逃逸突變體存在和病毒反彈，因此，SR-BI靶點可能會代表一種新的免疫治療策略。

3 小結與展望

綜上所述，SR-BI可以防止動脈粥樣硬化、調節HDL代謝、治療DVT，可作為各種惡性腫瘤的潛在治療靶點、抑制HCV感染等。而且，對SR-BI功能和分子間的相互作用機制的闡釋有助于開發更有效的基于SR-BI的藥物運輸策略。盡管SR-BI的主要功能已發現20多年了，但其生理意義尚存爭議。在過去的26年里降脂藥物得以成功運用，而血管壁炎癥的新型治療策略和動脈粥樣硬化的標志近年來才出現[9]。血脂的分布，尤其是HDL和LDL膽固醇，是監測動脈粥樣硬化風險的重要工具。然而，SR-BI介導的流出是來自不同的還是相似的細胞膽固醇池目前還不清楚。值得重視的是，SR-BI的功能及其在疾病(動脈粥樣硬化、惡性腫瘤和感染)中的治療潛力應獲得進一步研究。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2017.02.017

2017-01-10；

2017-02-20

國家自然科學基金資助項目(81270360)；湖南省重點科技計劃資助項目(2014FJ2012).

*通訊作者，E-mail：ghyi6108@163.com.

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