壓力性尿失禁的病因學研究進展

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(暨南大學第一臨床醫學院婦產科，廣東 廣州 510632)

·小專論·

壓力性尿失禁的病因學研究進展

白軍，楊斌健，陳薇玲，羅新

(暨南大學第一臨床醫學院婦產科，廣東 廣州 510632)

壓力性尿失禁(SUI)是指咳嗽、噴嚏等腹壓突然增加時，膀胱內壓驅使尿液從尿道流出，而膀胱逼尿肌并不收縮所致的尿道內尿失禁。SUI是婦科一種常見病多發病，而且隨著人口老齡化，發病率漸趨升高，嚴重影響著女性的生活質量，但SUI的病因至今尚未闡明，本文就近年來SUI發生發展的病因學相關的分子生物學、解剖學、生物電學、生物力學、遺傳學、妊娠以及中醫相關研究進展綜述如下。

壓力性尿失禁； 尿道括約肌； 支持系統

壓力性尿失禁(stress urinary inconvenience，SUI)的發生發展目前有多種理論、假說以及相應的分子生物學機制，但各種理論及其機制都不能系統、全面地闡明SUI的發生發展的原因[1]。目前國內外絕大多數專家學者認為SUI的發生發展的病因復雜，涉及遺傳因素、非遺傳因素以及兩者之間的共享因素，且主要與尿道括約肌系統和尿道括約肌外尿道支持系統的解剖學、病理學、病理生理學、生物電學、生物力學、分子生物學、遺傳學以及妊娠等諸多學科密切相關[2]，同時中醫也從傳統醫學的角度，闡述SUI發生發展中醫學機制及中醫臨床療效，本文就SUI的病因學研究進展綜述如下。

1 壓力性尿失禁病因學的分子生物學研究

1.1尿道括約肌系統及其支持系統細胞凋亡凋亡是活體組織內個別細胞的一種程序性死亡的表現形式，它在生物胚胎發生發育、成熟細胞新舊交替、激素依賴性生理退化、萎縮和老化以及自身免疫性疾病和腫瘤發生發展中，都發揮不可替代的重要作用[1]。尿道括約肌系統和尿道括約肌的支持系統細胞發生凋亡，導致具有收縮功能的肌細胞數目減少，功能下降，繼而收縮力降低，尿液控制功能減弱，導致正常膀胱容量下產生的膀胱內壓大于尿道內壓，膀胱內的尿液自尿道不自主的排出[2]。Chuang等[3]發現壓力性尿失禁SD大鼠肛提肌、膀胱頸細胞出現凋亡以及凋亡相關蛋白的異常表達。Jiang等[4]系統地闡述了SD大鼠SUI模型肛提肌細胞凋亡的分子生物學機制。研究表明，SUI的發生發展與尿道括約肌及其支持系統肌纖維凋亡密切相關。

1.2尿道括約肌系統及其支持系統肌細胞肌小節功能異常肌細胞的收縮功能的基本單位是肌小節，它由粗肌絲、細肌絲以及固定粗細的Z線和M線構成，粗肌絲由肌球蛋白(肌球蛋白輕鏈和肌球蛋白重鏈)組成，細肌絲由肌鈣蛋白(肌鈣蛋白C、肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I)、肌動蛋白、原肌球蛋白三種蛋白組成，M線由副肌球蛋白、C蛋白、M蛋白、肌聯蛋白四種蛋白構成，Z線由α-輔肌動蛋白、肌間線蛋白、波形蛋白、伴肌動蛋白四種蛋白構成，這15種蛋白結構和功能失常，均能導致肌小節作為收縮功能單位的整體功能喪失[5]。朱小化[6]研究發現采用模擬妊娠、難產產傷、卵巢去勢綜合致病因素建立的SD大鼠SUI模型中，肌球蛋白重鏈和波形蛋白表達較正常SD大鼠明顯減少。研究表明尿道括約肌及其支持系統肌細胞的收縮功能單位肌小節結構蛋白表達異常，可導致肌細胞收縮功能降低，這與SUI的發生發展密切相關。

1.3尿道括約肌系統及其支持系統細胞外基質異常肌細胞除了具有收縮功能之外，還具備分泌功能，細胞外基質就是其分泌產物，而細胞基質又反過來影響細胞功能，二者相互影響、相互作用，共同維系肌肉細胞的正常功能運作[3]。細胞外基質主要有膠原蛋白、彈力蛋白、糖蛋白、蛋白聚糖—賴氨酸小蛋白聚集家族以及基質降解酶，他們的功能異常影響著肌細胞的功能[4]。膠原蛋白通過纖連蛋白與蛋白聚糖連接在一起，構成復雜的韌性、彈性和抗壓性三維空間結構[4]。賴氨酰氧化酶可以促進膠原和彈性纖維發生相互交聯[4]。糖蛋白家族對保持彈性纖維的功能起重要作用。蛋白聚糖可調節細胞生長因子生成，調節細胞分化，調節血管生成，維持細胞外基質結構的穩定性[5]。基質金屬蛋白酶和基質金屬酶抑制劑相互作用，共同維護膠原、彈性纖維、纖維連接蛋白、層粘連蛋白、抗胰蛋白酶及釉等細胞基質蛋白的穩定性[6]。研究表明肌細胞外膠原蛋白、彈力蛋白、糖蛋白、蛋白聚糖、基質金屬蛋白酶和基質金屬酶抑制劑比例，對維持女性盆底功能有著極其重要的功能，SUI實驗動物模型和SUI患者盆底支持組織細胞外基質的研究均提示SUI的發生發展與盆底組織細胞基質成份的表達異常密切相關。

1.4尿道括約肌系統及其支持系統的血供尿道括約肌系統及其支持系統的血管上皮細胞中，存在著大量血管生長因子和血管生長因子受體，當尿道括約肌系統及其支持系統處于缺血缺氧狀態時，微血管密度就會降低，血管生長因子及其相應受體就會激活，表達增多，刺激新的毛細血管生成，增加組織器官血液供應，防治組織器官缺血缺氧，防止組織細胞發生凋亡或壞死[7]。Sudha等[8]研究新西蘭兔SUI模型時發現，模型兔尿道括約肌系統血管生長因子、血管生長因子受體和微血管密度較正常新西蘭兔明顯降底。研究表明，尿道括約肌及其支持系統血液供應不良，就會導致肌細胞功能異常，促進SUI的發生發展。

1.5尿道括約肌系統及其支持系統的神經支配女性尿道控制尿液的神經由盆神經和陰部神經的盆內盆外分支組成，尿道括約肌受到交感神經和迷走神經的雙重支配，互相協調共同完成排尿、儲尿功能，神經肌接頭是執行神經支配肌肉行使其功能的基本功能單位，其功能失常，在其它因素均正常的情況下，肌肉細胞的收縮功能都會喪失，因此神經肌接頭是研究肌肉組織關鍵，當接頭外受體居多時，肌肉細胞收縮功能受限，反之，如果接頭受體居多時，肌肉細胞收縮功能就增強[9]。研究發現SUI患者盆底支持系統煙堿受體較正常人體組織明顯減少。其他諸如一氧化氮、血管活性腸肽、神經肽Y，蛋白基因9.5等也參與了SUI的發生發展[10]。目前有關神經肌接頭結構蛋白及神經因子研究表明，SUI的發生發展不僅與神經肌接頭組成結構是否完整相關，還與神經肌接頭處的神經因子多少表達密切相關。

1.6尿道括約肌的激素調節尿道上皮、尿道括約肌系統、尿道括約肌支持系統中都存在大量的雌激素受體和孕激素受體。雌激素可促進尿道上皮的成熟，促進尿道黏膜下血管的生成，血液雌激素濃度可以改變一氧化氮合酶的活性，雌孕激素還對彈力蛋白酶表達有著顯著的影響[11]。絕經后SUI患者，補充雌激素治療對SUI的臨床癥狀有著顯著的改善作用，而卵巢早衰，絕經過早的婦女，SUI發病率較正常絕經年齡婦女顯著提高。研究表明SUI發生發展與雌激素及雌激素受體表達多少有著密切的關系[11]。

1.7尿道括約肌系統及其支持系統的自我調節系統尿道括約肌系統及其支持系統有著自己的創傷調節系統，轉化生長因子、血小板衍生生長因子、胰島素樣生長因子、腫瘤壞死因子等就是尿道括約肌系統及其支持系統自我調節系統的組成部分，當系統內組織器官受到損害時，就會啟動自身的創傷調節機制進行自我調節、自我修復，如果自我調節機制失調，自我調節不能滿足自身功能恢復的需求，就會導致系統內細胞分泌和收縮功能的失調，導致SUI的發生發展[11]。研究表明，SUI的發生發展除了與泌尿系統自身組織結構異常、血供紊亂、神經支配異常、雌激素減退等相關，還和泌尿系統創傷自我調節系統密切相關，在各種引發SUI的損傷中，如果自我創傷調節系統異常，可以導致SUI。

2 壓力性尿失禁病因學的解剖學研究

現代泌尿解剖學研究發現女性尿道組織學結構從外到內依次為環行橫紋肌、環行平滑肌、縱行平滑肌和黏膜下層，其中橫紋肌覆蓋尿道全長的80%，分為兩部分，上部僅環繞尿道，而下部則環繞尿道和陰道，構成尿道的最外層[12]。在尿道后壁，橫紋肌括約肌并不形成完整的環，肌束兩端的間隙由三角形的底板橋接而連為一體。尿道橫紋肌單個的肌纖維很細小，包埋在結締組織中，并與平滑肌混雜，使得肉眼解剖該肌肉很困難，它從膀胱底延伸向下，穿過盆底的尿生殖隔裂隙，在會陰部擴展環繞陰道；另有部分纖維與恥骨坐骨支相連，形成壓尿道肌。平滑肌括約肌分為兩層，緊貼橫紋肌內面為薄的環行平滑纖維，內層則很厚，為縱行平滑肌纖維束[12]。尿道黏膜外側環繞了一層依賴于雌激素的海綿狀血管組織，外周括約肌對該層組織的輕微的壓迫可產生明顯的閉合尿道作用[13]。

現代泌尿解剖學的不斷完善不僅為闡明SUI病因學提供直接的佐證，也進一步驗證了既往有關SUI發生發展的吊床假說、整體理論、水封理論等學說。研究表明，解剖結構的正常對泌尿系統正常運轉起著至關重要的作用，妊娠、分娩、雌激素減退、創傷等內外因素引起泌尿系統解剖學結構損壞或異常，均可引起泌尿系統生物力學、生物電學和病理生理學的改變，均可促進或導致SUI的發生發展。

3 壓力性尿失禁病因學的生物電學研究

現代生物電學研究表明任何一個生命活動的活動都與生物電有關，而細胞是機體最基本的單位，一個活細胞，不論是興奮狀態，還是安靜狀態，它們都不斷地發生電荷變化，這在神經細胞、肌肉細胞更為明顯[13-14]。Luginbuehl等[13]研究發現復發性張力性尿失禁患者的尿道括約肌的生物電流明顯減弱。Shin等[14]研究發現，SUI患者尿道橫紋肌運動單位的電位相明顯縮短、電位顯著降低，而且70%的SUI患者有明顯的低電位、短期間、多期相和早期干涉現象，而這些都是橫紋肌肌源性損傷的表現。研究表明泌尿系統自身組織病理生理學改變、解剖學異常、血供異常、神經支配異常、雌孕激素變遷，均可導致細胞生命活動所依賴的生物電流的改變，進而導致細胞正常的生理功能不能運轉，誘發SUI的發展演化。

4 壓力性尿失禁病因學的生物力學研究

生物體是由多糖、蛋白質類脂等構成的高聚物，應用橡膠和塑料的高聚物理論可得出蛋白質和多糖的力學性質。粘彈性、彈性變形和彈性模量等生物力學知識不僅可用于由氨基酸組成的蛋白質，也可用來分析有關細胞的力學性質[15]。Girard等[16]研究發現無論絕經前還是絕經后SUI患者陰道前壁組織生物力學性質均明顯減退，表現為彈性模量升高、泊松比降低、剪切模量升高、最大延伸長度降低、最大承受拉力降低，而且SUI伴隨盆腔器官脫垂的患者，生物力學性質將進一步減退。研究表明，SUI的發生發展與尿道括約肌及其支持系統肌細胞收縮功能相關，解剖結構變異、老年性肌萎縮、肌細胞凋亡、神經內分泌異常等因素導致尿道括約肌及其支持系統肌細胞收縮力下降，不足以維持正常的尿道內壓時，就有可能導致SUI的發生發展。

5 壓力性尿失禁病因學的遺傳學研究

目前認為，家族史是SUI發病的一個重要危險因素，流行病學調查發現，SUI患者中其家庭成員患有尿失禁的概率明顯增加，單卵雙胎女罹患SUI的風險比雙卵雙胎罹患SUI的概率顯著增高[17]。研究表明，SUI的發生發展除了與環境因素的外因有關聯之外，生物體的內部因素即遺傳因素也有著至關重要的作用，而且外因通過內因起作用，外因促進內因的發展。SUI的發生發展、預防及治療，除了考慮環境因素等外部原因外，遺傳因素也要受到重視。

6 壓力性尿失禁病因學的妊娠研究

妊娠期子宮與非孕期子宮相比，不僅是重量和體積增大，更重要的是盆底解剖形態學、生物力學、生物電學、雌孕激素及其受體的改變[18]。不斷增大的子宮在盆腔腹腔中不斷擠占其它組織器官空間，最終導致原來的解剖位置發生適應性改變，形成新盆腔和腹腔組織器官分布[18]；妊娠期前盆腔器官的重力與盆底支撐力的合力由向后下方向轉向前下方，這使胎頭直接壓迫牽拉盆底組織，誘發SUI發生發展[18]；妊娠期胎盤代替卵巢產生雌孕激素，雌孕激素及其受體水平與非孕期相比，有著巨大的差別，同時不同盆底組織器官雌孕激素受體水平的變化也不同，這種差別引起盆底器官間相互作用異常，如果盆底器官不能適用這種改變，將導致SUI的發生發展[18]；妊娠期盆底組織雌孕激素受體分布變遷，還可改變子宮肌細胞的生物電學，妊娠期子宮肌細胞靜息電位較非孕期顯著提高，而電位差相對降低[18]。研究發現分娩時盆底肌肉和神經過度牽拉，致使外陰神經末梢運動潛伏期顯著延長[19]。妊娠和分娩生理性改變可誘發SUI的發生發展，而病理產科，諸如巨大兒、羊水過多等，以及難產、陰道助產更增大SUI發生發展的風險性，故妊娠和分娩已經成為SUI發生發展的重要因素。

7 壓力性尿失禁病因的中醫學研究

SUI在中醫上屬于“小便不禁”、“遺尿”等范疇，可見于歷代醫家在“尿失禁、遺尿、遺溺”等方面的論述[20]。根據《素問·靈蘭秘典籍》、《素問·咳論》和《婦人大全良方》等中醫典籍，SUI分為腎氣虧虛、氣血虧虛、濕熱下注等三種證型[20]。不同的中醫學者依據傳統的中醫典籍，根據不同的臨床癥狀，結合現代解剖學、病理學、病理生理學等知識，實施不同中醫學治療方案，諸如“補中益氣”、“運脾祛痰化濕”、“清熱化痰”、“清肺化痰”、“導邪外出”、“益氣固澀”等治療SUI，在臨床上取得滿意的臨床療效[20]，這提示中醫在闡述SUI發病機理的科學性和實用性。中醫作為傳統醫學的一種，在闡釋與治療疾病的過程中有著及其重要的作用，為世界醫學的發展做出巨大的貢獻，它在SUI的發生發展病因學的闡釋及其預防和治療方面有著極其重要的地位，在現代醫學不能闡明、不能有效治療SUI的情況之下，有必要從中醫的角度考慮和研究SUI。

8 展 望

SUI是臨床上非常復雜的一種疾病，它發生發展受到多種因素的影響，是泌尿生殖系統內單個或多個組織器官功能異常，以及各組織器官之間相互協調紊亂的結果。目前研究認為SUI的發生發展與分子生物學、系統解剖學、生物力學、生物電學、遺傳學和妊娠密切相關，同時中醫學也從自身理論和臨床實踐提出SUI的可能病因。本文就現階段SUI病因學的研究進展進行做了綜述，為SUI的臨床治療提供理論參考。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2017.02.023

2016-09-12；

2017-01-28

*通訊作者，E-mail：baijunjinanu@163.com.

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