肝源性潰瘍的發病機制與藥物治療

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(南華大學附屬第二醫院消化內科，湖南 衡陽 421001)

·小專論·

肝源性潰瘍的發病機制與藥物治療

賈昊鹍，王正根*

(南華大學附屬第二醫院消化內科，湖南 衡陽 421001)

肝源性潰瘍是指在肝硬化基礎上出現的消化性潰瘍，是肝硬化患者上消化道出血的常見原因，其發病率較單純消化性潰瘍者高。目前肝源性潰瘍發病機制尚未完全明確，可能是門脈高壓、肝功能不全等多種因素共同影響發展而成的。因存在肝硬化的基礎，肝源性潰瘍的治療除抗潰瘍治療外，還需考慮原發病的治療，治療上存在一定的難度。本文結合國內外的研究結果，對肝源性潰瘍的發病機制及藥物治療特點予以綜述。

肝源性潰瘍； 發病機制； 藥物治療

肝源性潰瘍(hepatogenic ulcer，HU)是肝硬化常見的并發癥，肝硬化程度越嚴重，其發病率也越高[1]。肝源性潰瘍起病慢，易反復，病程可長達若干年，臨床表現以無規律性的上腹痛最為常見，此外還可表現為腹脹、食欲減退、反酸、噯氣等，癥狀不典型，易被肝硬化本身癥狀所掩蓋而誤診或漏診[2]。肝源性潰瘍易合并上消化道出血，是肝硬化非食管靜脈曲張破裂出血最常見的原因之一[3]，Holland等[4]的研究表明，肝源性潰瘍合并上消化道出血的死亡率較非肝硬化者顯著升高。隨著肝硬化患者的增多，肝源性潰瘍在臨床上已十分多見，而因存在肝硬化的基礎，其治療上存在許多困難，尤其是并發上消化道出血時，一般的抑酸治療常不能取得令人滿意的效果。

1 發病機制

肝源性潰瘍的發病機制仍未完全闡明，目前認為門靜脈高壓所致的胃黏膜血液循環障礙是肝源性潰瘍發病的基礎，同時伴有其他多種因素。值得一提的是，與消化性潰瘍不同，多項研究[5-6]表明，幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，HP)感染并非肝源性潰瘍的主要致病因素。

1.1門靜脈高壓研究表明，合并食管靜脈曲張及門脈高壓性胃病的肝硬化患者，肝源性潰瘍的發生率高于無門脈高壓表現的患者，且食管胃底靜脈曲張的程度越嚴重，肝源性潰瘍的發病率越高[7]。肝硬化形成門靜脈高壓后，導致靜脈回流受阻，胃黏膜下毛細血管擴張、通透性增加，血漿外滲導致黏膜下廣泛淤血水腫，同時胃黏膜下形成大量動靜脈短路，血流分流使有效血流量減少，腸道有毒物質不能完全清除，進而導致組織缺氧、代謝紊亂、黏膜防御機制減弱、氫離子滲透增加等，造成胃黏膜組織損傷[8]，從而導致潰瘍的發生發展。

1.2肝功能不全隨著肝功能Child-pugh分級級別的增高，潰瘍病發生率亦逐漸增高。肝功能不全使體內激素水平嚴重紊亂，胃泌素、組胺、5-羥色胺等激素水平升高，使胃酸處于高分泌狀態，同時長期肝功能不全導致肝臟代償及合成功能減弱，進而出現維生素A缺乏、低蛋白血癥等使胃黏膜修復能力明顯下降，最終形成潰瘍，并使潰瘍難以愈合。由于發生機制中，以胃黏膜的保護因子受損為主，故而使HU中以胃潰瘍多見[9]。肝源性潰瘍病人肝功能Child-pugh分級多為B、C級，提示肝源性潰瘍的發生也是肝硬化晚期表現，伴隨肝硬化病情的發展而發生。

1.3內毒素血癥肝臟功能受損后，可通過腸—肝軸減少腸道的血供和蠕動、改變膽汁的分泌等因素，導致腸道黏膜損壞和腸道菌群失衡。而腸黏膜屏障功能減低，腸道菌群失調以及肝臟清除內毒素能力下降等多種因素可導致腸源性內毒素血癥發生率增加[10]。在內毒素血癥的作用下，TNF-α等多種炎癥介質的表達升高，導致胃黏膜的損害，同時內毒素可激活激肽系統，使胃腸道血流減少，導致組織供血不足而影響細胞代謝，使胃黏膜抵抗力下降，從而增加了消化性潰瘍發生的幾率[11]。

1.4其他肝源性潰瘍的發生還可能與膽汁返流對胃黏膜的損害、抗生素及刺激性食物的攝入、肝炎病毒所致的免疫復合物沉積以及精神應激等因素相關[12]。

2 藥物治療

肝源性潰瘍因存在肝硬化的基礎，容易反復發生，其治療一直是臨床上的難題。肝源性潰瘍形成是多因素作用的結果，治療上應采用內科綜合治療。治療原則包括積極處理原發病，選擇對肝臟副作用小的抗潰瘍藥物，療程應延長，加強胃腸黏膜保護劑的應用，同時予以護肝治療，對門脈高壓明顯者應長期服用降低門脈壓藥物。由于HP感染并非肝源性潰瘍的主要病因，故幽門螺桿菌感染陽性的患者是否應予以抗HP治療仍存在爭議，相關研究[13]表明根除幽門螺桿菌有利于肝源性潰瘍的愈合。

2.1降低門靜脈壓力門靜脈壓力升高是肝源性潰瘍形成的重要基礎，故針對降低門脈高壓的治療在解決潰瘍方面有著良好的療效。臨床上常選用非選擇性β受體拮抗劑，其可對心臟β1受體產生抑制作用，從而減慢心率，減弱心肌收縮力，降低全身循環血量；也可對β2受體產生抑制，促使內臟血管收縮，降低門靜脈血流量。大量臨床研究表明，質子泵抑制劑聯合非選擇性β受體拮抗劑治療肝源性潰瘍比單用質子泵抑制劑效果好，對癥狀改善明顯。目前，普萘洛爾是臨床上應用較為成熟和廣泛的非選擇性β受體阻滯劑[14]。其他常用的藥物包括納多洛爾、卡地洛爾等。

2.2抑酸藥肝源性潰瘍的病因和發病機制提示，胃酸的侵蝕作用是其重要的發病原因之一。因此，抑制胃酸分泌是促進潰瘍愈合的重要措施。肝源性潰瘍抑酸治療效果較普通潰瘍差，可適當延長抑酸劑治療療程。目前臨床上常用的抑酸藥主要有H2受體拮抗劑和質子泵抑制劑。

2.2.1 H2受體拮抗劑(H2RA) H2RA可競爭性的阻斷壁細胞基底膜的H2受體。對基礎胃酸分泌的抑制作用最強，對進食、胃泌素、迷走興奮等誘發的胃酸分泌也有抑制作用。因此，H2RA對基礎胃酸及夜間胃酸分泌均有良好的抑制作用。除此之外，門靜脈及肝靜脈存在H2受體，H2RA可作用于門靜脈及肝靜脈系統，疏通竇后梗阻所致門脈高壓。與普萘洛爾合用可起到協同作用進一步降低門脈壓力，有利于HU愈合。常用藥物包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。療程一般為4～6周。

2.2.2 質子泵抑制劑(PPIs) PPIs與胃內H+-K+-ATP酶共價結合從而抑制質子泵分泌胃酸，其抑酸作用強，特異性高，持續時間長[15]，是目前臨床上最常用的抑酸藥物。質子泵抑制劑在藥代動力學方面存在差異[16]，故不同藥物的臨床應用不盡相同。①奧美拉唑、蘭索拉唑均在肝臟被細胞色素P450中的CYP2C19代謝，而肝功能不全會引起CYP2C19酶表達降低，易造成其在人體內的蓄積[17]，故嚴重肝功能不全者應減少用藥劑量；②泮托拉唑與P450酶的結合力較奧美拉唑及蘭索拉唑弱，而且還可通過硫酸基轉移酶的相代謝旁路代謝，在肝功能不全時的蓄積作用較弱，使其在臨床應用中具有穩定性與廣泛性的特征；③雷貝拉唑基本上不依賴細胞色素P450，而主要經過非酶途徑代謝，因此雷貝拉唑對患者肝功能影響小，更加適合肝病患者的治療需要[18]；④埃索美拉唑是第一個單一奧美拉唑S異構體，其抑酸效果優于其他PPI，且不良反應少。埃索美拉唑同樣通過CYP2C19和CYP3A4代謝，但其通過CYP2C19代謝的比例明顯低于奧美拉唑，因此比奧美拉唑有更低的體內清除率、更高的血漿濃度從而具有更強的抑酸效應[19]。根據質子泵抑制劑的藥物代謝特點，肝源性潰瘍患者應盡量選用對肝臟影響較小的泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑等PPIs制劑。

2.3胃黏膜保護藥胃黏膜保護藥能防止胃黏膜進一步損傷，與抑酸藥合用可促進胃黏膜的愈合。①鉍劑：秘劑能夠隔離胃酸及胃蛋白質對潰瘍的刺激，促進內源性前列腺素的合成，聚集表皮生長因子從而促進潰瘍的愈合；②硫糖鋁：在酸性胃液中凝聚成糊狀黏稠物，附著于黏膜表面，阻止胃酸及胃蛋白酶侵襲潰瘍面，有利于黏膜上皮細胞的再生和阻止氫離子向黏膜內逆彌散，促進內源前列腺素合成，從而達到保護胃黏膜的作用；③鋁碳酸鎂：其具有獨特的網狀結構，不僅能使胃酸中和，同時能在胃中酸性條件下與胃內膽汁酸結合，它還可以可逆性結合膽酸、胃蛋白酶，起到有效而迅速的止痛作用；④其他常用的胃黏膜保護藥物還包括米索前列醇，替普瑞酮等。

2.4其他除了潰瘍病的治療，針對原發病的治療也必不可少。①護肝藥：促進肝功能的恢復，使肝臟對胃泌素、5-羥色胺等物質的滅活能力得到恢復，也可有效地代謝體內毒性物質，減少胃黏膜損傷，同時，肝臟功能的恢復有利于白蛋白等物質的合成，能夠促進胃黏膜的修復；②人血白蛋白：必要時可輸注人血白蛋白，糾正低白蛋白血癥，促進胃黏膜修復；③病毒性肝炎患者必要時予以抗病毒藥物。

3 小 結

綜上所述，肝源性潰瘍的發生發展可能與肝硬化所致的門靜脈高壓密切相關，同時還可能與肝功能不全、內毒素血癥、胃黏膜損害增加、肝炎病毒的免疫復合物沉積等因素有關。不同于消化性潰瘍的治療，針對目前所知的發病機制，治療上應予以內科綜合治療，包括降低門靜脈壓力、抑酸、保護胃黏膜等，尤其在PPIs制劑的選擇上，優先考慮對肝臟影響相對較小的泮托拉唑、雷貝拉唑等，同時還需兼顧原發病的治療。大量研究表明幽門螺桿菌非肝源性潰瘍的主要致病因素，但相關研究表明根除幽門螺桿菌有利于肝源性潰瘍的愈合，故抗幽門螺桿菌治療是否列入肝源性潰瘍的常規治療仍有待商榷。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2017.02.024

2016-09-16；

2016-12-28

*通訊作者，E-mail:wangzghd@qq.com.

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