顱內動脈鈣化與腦小血管病影像學相關性的研究進展

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顱內動脈鈣化與腦小血管病影像學相關性的研究進展

相振宇1，蔡強2，唐笑先2

腦小血管病(CSVD)是引起癡呆的常見病因，是腦卒中的重要發病機制，主要由顱內小動脈病變所致。近年來，關于腦大小血管病變的相關關系研究日益受到重視。現對腦小血管病的影像學表現、顱內動脈鈣化與腦小血管病之間的影像學相關關系及可能的發生機制進行綜述。

腦小血管病；顱內動脈鈣化；發病機制；危險因素

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)主要是指顱內小血管病變，包括小動脈、微動脈、小靜脈和毛細血管病變，但通常指的是顱內小動脈病變。CSVD認為與癡呆、認知障礙、抑郁、步態障礙相關，且1/5的腦卒中是由顱內小動脈病變引起的。CSVD發病機制尚未明確，但越來越多研究表明腦大、小血管病變之間存在相關性。顱內動脈鈣化作為腦內大動脈病理改變的重要指標，是否與腦小血管病之間具有相關性尚不明確，現將顱內動脈鈣化與腦小血管病影像學的相關性研究綜述如下。

1 腦小血管病的影像學定義及表現

2013年國際血管改變神經影像標準報告小組發表CSVD的影像診斷標準[1]，明確定義CSVD6種關鍵性損傷的神經影像標志，包括顱腦MRI上出現近期皮層下小梗死、血管源性腔隙灶、血管源性腦白質高信號、血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮。

1.1 近期皮層下小梗死 近期皮層下小梗死是指顱腦MRI上的近期腦梗死(直徑≤20 mm)，位于穿支動脈供血區域，且伴有與數周前腦損傷一致的臨床綜合征表現或影像學特征。

1.2 血管源性腔隙灶 血管源性腔隙灶(即腔隙性腦梗死)指顱腦MRI上1個充滿液性(與腦脊液相似)信號的圓形或卵圓形腔隙灶(直徑為3 mm～15 mm)，Flair圖像病灶邊緣有高信號的膠質增生，其發生部位與穿支動脈供血區域相一致。

1.3 血管源性腦白質高信號 血管源性腦白質高信號(即腦白質疏松)是指顱腦MRI T2WI表現為高信號，T1WI表現為等信號或低信號(較腦脊液信號強度高)；根據發病部位不同，可分為深部腦白質高信號和側腦室旁腦白質高信號。

1.4 血管周圍間隙 血管周圍間隙是指顱腦MRI上圍繞穿支動脈周圍充滿液體的間隙；該間隙與腦脊液信號強度在所有MRI序列均相同，間隙與血管走行平行時呈線性，與血管走行垂直時呈圓形或卵圓形，直徑通常小于3 mm。

1.5 腦微出血 腦微出血是指在顱腦MRI T2WI或SWI上小的(通常直徑為2 mm～5 mm，有時達10 mm)散在的低信號區，且病灶在CT、FLAIR、T1序列上均不可見。

1.6 腦萎縮 腦萎縮是指在顱腦MRI上與特定局灶性損傷(如腦外傷或腦梗死)無關的腦容積減少。

2 顱內動脈鈣化與腦小血管病之間影像學的相關性研究

Rotterdam研究發現，中老年人頸內動脈顱內段鈣化是腦卒中發病的高危因素，且認為頸內動脈顱內段鈣化較顱外動脈鈣化與腦內卒中事件相關性更顯著，因此顱內動脈鈣作為大動脈病變的重要病理過程，與腦血管病變之間具有密切相關性[2]。Boulouis等[3]研究發現腦出血病人，顱內動脈粥樣硬化(鈣化或狹窄)與CSVD的嚴重程度間無相關性，且認為CSVD和大血管動脈粥樣硬化是兩個獨立的病理過程。因此，顱內動脈鈣化與CSVD的相關性尚不明確，且存在爭議。

2.1 顱內動脈鈣化與近期皮層下小梗死之間的關系 近期皮層下小梗死根據有無臨床癥狀可分為有臨床癥狀的腔隙性卒中(或稱為腔隙綜合征)和無癥狀的安靜腦卒中，影像學檢查偶爾可檢測出安靜腦卒中，但30%腔隙綜合征病人在MRI圖像未表現出近期皮層下小梗死信號[1]。Erbay等[4]對65例急性腦梗死病人研究中，將急性期腦梗死分為大血管引起的急性期腦梗死和小血管引起的近期皮層下小梗死，結果發現顱內動脈鈣化與近期皮層下小梗死之間有顯著相關性，調整年齡和心腦血管危險因素后，其相關性有統計學意義。Sohn等[5]在對57例缺血性卒中病人研究中認為，顱內動脈鈣化可作為腔隙性腦卒中的一個病因，顱內動脈鈣化與近期皮層下小梗死的相關性研究報道國內外較為少見，雖然上述兩個研究均得出顱內動脈鈣化與近期皮層下梗死之間具有相關性，但樣本量較小，需擴大樣本量進一步探討其相關性。

2.2 顱內動脈鈣化與血管源性腔隙灶之間的關系 血管源性腔隙灶發病是由于各種危險因素導致小動脈管壁節段性粥樣硬化、脂質玻璃樣變、纖維素性壞死、血管內膜纖維化和增厚，繼發血管腔狹窄或閉塞，導致其下游分支供血區的不完全缺血或完全性缺血，造成腔隙灶形成。Oscar等[6-7]對236例老年人研究中發現虹吸段鈣化與腔隙灶數量之間具有相關性，且調整年齡、血壓等危險因素后，相關性依然存在。李燕等[7]通過對125例病人研究中發現顱內動脈鈣化程度與腔隙灶發生及臨床預后相關。在一項擁有445例病人的大樣本研究中發現虹吸段鈣化量與腔隙灶數量之間具有顯著相關性，且發現虹吸段鈣化是腔隙灶形成的獨立危險因素，可預測腔隙灶發生的可能性[9]。大量研究發現，頸內動脈顱內段鈣化可作為腔隙性腦梗死的獨立危險因素[10]，但這種觀點尚有爭議，部分學者研究未發現虹吸段鈣化與腔隙灶之間存在相關性[11-12]。

2.3 顱內動脈鈣化與血管源性腦白質高信號之間的關系 血管源性腦白質高信號(white matter hyperintensities，WMH)是CSVD的一種重要影像學表現，其病理生理機制包括室管膜缺失、腦缺血、脫髓鞘、靜脈結締組織病及微梗死。Bos等[9]研究發現顱內動脈鈣化與腦白質高信號相關，且鈣化積分越高，顱內WMH范圍越大，且認為顱內動脈鈣化是獨立于年齡、心腦血管狀態的危險因素。Chung等[13]通過對159例急性卒中病人顱內動脈鈣化積分研究顱內動脈鈣化積分與WMH之間的相關性，調整年齡、性別、心腦血管狀態等因素后，頸內動脈顱內段鈣化積分與WMH嚴重程度之間具有相關性。部分學者在單因素分析時發現顱內動脈鈣化與WMH之間存在密切相關性，但調整年齡這項危險因素后，兩者之間相關性差異無統計學意義[6，14]。年齡和血管狀態認為是WMH發病關鍵的獨立危險因素[15]。Chung等[13]認為造成研究結果不一致原因在于研究者對鈣化評估及掃描方式不同而造成的，但是否為上述原因，有待今后研究的進一步證實。

2.4 顱內動脈鈣化與腦微出血之間的關系 腦微出血是指微小血管壁嚴重損害后血液通過血管壁漏出，臨床上表現為腦實質內的微小出血。根據腦微出血在腦內位置不同分為腦深部微出血和腦葉內微出血[16]。Chung等[17]研究發現頸內動脈顱內段鈣化與深部腦微出血有關，且是腦深部微出血的一個獨立危險因素，但與腦葉內微出血不相關。Bos等[9]研究中發現顱內動脈鈣化與腦內微出血無相關性，即使將腦內微出血分為不同區域腦微出血，這種相關性仍未出現。目前關于顱內動脈與腦內微出血之間報道較少見，且分歧較大。

2.5 顱內動脈鈣化與血管周圍間隙之間的關系 血管周圍間隙是圍繞在腦穿支動脈周圍的潛在間隙，主要分布在基底節區、皮層下白質和中腦等部位。血管周圍間隙隨年齡增大或病理情況下發生擴張，表現出臨床意義。但目前鮮有關于顱內動脈鈣化與血管周圍間隙之間相關性研究的報道。

2.6 顱內動脈鈣化與腦萎縮之間的關系 腦萎縮的病理學變化存在異質性，包括神經元缺失、皮質變薄、伴有白質稀疏和減少的皮質下血管病、小動脈硬化、靜脈膠原病及繼發性神經退行性病變等。目前，國內外關于顱內動脈鈣化與腦萎縮之間相關性研究的報道較為罕見。

3 顱內動脈鈣化與腦小血管病之間存在相關性的可能機制

內皮功能障礙、血腦屏障受損、缺血和低灌注損傷及遺傳因素共同導致CSVD的發生。顱內動脈鈣化導致CSVD的可能機制有以下幾方面。

3.1 顱內動脈鈣化導致大動脈管腔狹窄 動脈管腔狹窄導致腦血流灌注減少。在動物模型中，通過夾閉或栓塞頸內動脈造成腦內慢性低灌注，引起動物出現與CSVD相關的腦萎縮及腦白質損傷[18]。因此動脈鈣化導致血管狹窄，狹窄后腦組織的長期慢性低灌注造成腦組織損傷，這可能是導致CSVD的一種發病機制。

血流通過動脈狹窄區后血流動力學發生改變。有學者研究血流通動脈狹窄區后的動力學變化，發現血流通過管腔狹窄區后，其平穩層流被破壞，在狹窄區下游形成湍流和低管壁剪切力[19-20]，且隨著狹窄程度增加，血流動力學改變影響范圍越廣。血液湍流不僅引起血管內皮損傷，同時還增加微血栓形成，微血栓造成腦內穿支動脈栓塞，形成近期皮層下小梗死及腔隙灶。同時，管壁剪切力減小造成血管內皮細胞和平滑肌細胞結構、功能紊亂[21]。血管內皮細胞結構和功能紊亂是CSVD的重要發病機制。血流動力學改變造成內皮細胞之間緊密連接的開放，引起血腦屏障通透性增加，從而導致WMH的發生。緊密連接開放還導致病人體內基質金屬蛋白酶2(MMP-2)水平升高[22]。升高的MMP-2誘導血腦屏障破壞，導致血腦屏障通透性增加，從而導致穿髓動脈周圍間隙擴大[23]，形成擴大的血管周圍間隙。

3.2 顱內動脈鈣化導致動脈順應性減低 動脈粥樣硬化是一個全身性系統性疾病，造成全身動脈順應性降低，顱內動脈鈣化嚴重程度是評價全身動脈順應性降低的一個重要指標[24]。動脈順應性降低造成腦內小血管灌注壓增大，同時增加傳入腦內的動脈波能量，增多的能量絕大部分在微循環中衰減[25]。過高的脈壓及過多的能量對腦內微循環造成損傷，特別是對高灌注，低阻力的顱腦，易造成腦內小動脈的崩解和小動脈管壁的損傷[26]，從而導致WMH和腔隙灶形成，同時增加顱內微出血的風險。

4 小 結

盡管顱內動脈鈣化與CSVD之間相關性尚未明確，但大量研究證明二者之間具有一定相關性。故今后應設立更多臨床試驗，擴大樣本量，進一步明確顱內動脈鈣化與CSVD之間關系，可能對了解CSVD的發病機制、評估CSVD的危險因素、指導治療有重要意義。

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(本文編輯薛妮)

1.山西醫科大學(太原 030012)；2.山西醫科大學附屬人民醫院

唐笑先，E-mail：txx6312@sina.com

信息：相振宇，蔡強，唐笑先.顱內動脈鈣化與腦小血管病影像學相關性的研究進展[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(17)：2131-2134.

R743 R255.2

：Adoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2017.17.014

：1672-1349(2017)17-2131-04

2017-06-09)