特發性震顫研究進展

徐恬 趙國華

·專題綜述·

特發性震顫研究進展

徐恬 趙國華

特發性震顫除表現為震顫外，還可以出現共濟失調等運動癥狀以及認知功能障礙、情感障礙和聽力下降等非運動癥狀。發病機制尚不明確，小腦、腦干、紅核、丘腦和基底神經核均受累，致病基因的克隆為發病機制的研究奠定基礎。治療方法主要包括藥物治療和外科手術，其中，表現為頭部、手部和聲音震顫的患者可肌肉注射A型肉毒毒素，外科手術包括丘腦毀損術和腦深部電刺激術等。

特發性震顫； 綜述

特發性震顫（ET）是臨床最常見的運動障礙性疾病，發病率約為5%，老年人群可升至20%；臨床主要表現為姿勢性或動作性震顫，部分可見頭部或聲音震顫［1］。既往研究顯示，特發性震顫是一種功能性疾病，僅表現為震顫這一運動癥狀，被認為是一種進展緩慢、癥狀單一、良性運動障礙性疾病［2］。然而，越來越多的研究顯示，特發性震顫是一種累及多系統的疾病，包括運動癥狀如意向性震顫和共濟失調，以及非運動癥狀（NMS）如認知功能障礙、情感障礙和聽力下降等［3］。此外，特發性震顫并非呈良性病程，Louis等［4］的流行病學調查研究顯示，特發性震顫患者病死率增加 45%；Benito?León 等［5］對年齡≥65歲的特發性震顫患者隨訪3.30年發現其進展為帕金森病（PD）的概率增加4倍。本文擬就近年來特發性震顫病理學研究和發病機制、臨床表現、影像學特點及治療進展進行概述。

一、病理學研究及發病機制

既往研究認為，特發性震顫無特異性病理改變。然而，既往10余年Louis及其研究小組發現，特發性震顫患者小腦存在明顯結構改變，如浦肯野細胞減少和軸索梭形腫脹膨大［6?8］，部分患者可見腦干（藍斑核和迷走神經背核）路易小體（LB）［7］；神經影像學和神經電生理學研究顯示，特發性震顫可能源于小腦功能障礙［9］；然而，Deuschl和 Elble［3］認為上述研究未排除共患病、抑郁、藥物等因素的影響，故結果欠可靠。目前，仍亟待對特發性震顫的病理學進行深入研究。

特發性震顫的確切發病機制尚不十分明確。約有30%以上患者存在家族史，呈常染色體顯性遺傳［10］。已知3個致病基因位點，即ETM1型定位于3q13.3、ETM2型定位于2p25～p22、ETM3型定位于6p23，以 及 4 種 相 關 基 因 ，即 DRD3、HS1BP3、LINGO1 和 SLC1A2，直至 2012 年，Merner等［11］方克隆出首個致病基因——FUS基因，并認為FUS基因突變可能是通過功能缺失（LOF）而致病；2014年Unal Gulsuner等［12］在一個既有特發性震顫患者也有帕金森病患者的家系中發現HTRA2基因突變，然而該基因的具體功能尚不明確，也未在其他家系中發現該突變；2015年Hor等［13］采用全外顯子測序（WES）發現，位于第11號染色體的TENM4基因突變可以導致特發性震顫，過表達TENM4基因突變導致細胞軸索轉運障礙，TENM4基因敲除小鼠表現為震顫，均表明TENM4基因參與神經元髓鞘形成和軸索轉運的調控。盡管特發性震顫發病機制尚不明確，但致病基因的定位和克隆為進一步研究發病機制奠定了基礎。特發性震顫還與環境因素有關，家族性特發性震顫患者神經毒性物質哈爾堿水平高于正常人群，已有研究證實哈爾堿是可以導致震顫的神經毒性物質［14］。此外，特發性震顫患者中樞神經系統興奮性物質谷氨酸水平升高可以引起小腦齒狀核γ?氨基丁酸（GABA）受體水平下降，小腦深部神經核團過度興奮，小腦?腦干?丘腦?皮質通路受損，從而導致震顫，這也可能是特發性震顫的發病機制之一［15］。

特發性震顫患者還可以出現認知功能障礙和情感障礙，其可能的發病機制主要包括：（1）特發性震顫患者的認知功能障礙主要表現為額葉功能減退，即注意力和執行功能障礙，研究顯示其與前額葉背外側皮質（DLPFC）或額葉?丘腦?小腦環路損害有關［16?17］。（2）特發性震顫患者還表現為小腦認知情感綜合征（CCAS），如執行功能、視空間能力、言語功能和情緒障礙以及神經精神癥狀，考慮可能與小腦是決定性格、情緒和認知功能的中樞神經系統重要成分有關［17?20］。（3）特發性震顫患者存在異常的神經振蕩（neuronal oscillation），引起運動系統動態振蕩擾動，導致異常神經元放電而繼發神經損傷［21］，酒精改善直線行走能力［22］和腦深部電刺激術（DBS）改善瞬目反射（BR）［23］均支持這一觀點。

二、臨床表現

特發性震顫的核心運動癥狀是上肢遠端姿勢性或動作性震顫，伴頭部、口面部或聲音震顫。流行病學調查研究顯示，95%以上患者可累及上肢，其他部位依次為頭部（30%以上）、聲音（20%以上）、舌（20%）、面部和（或）下頜（10%）、下肢（10%）和軀干（5%）［24?25］。隨著病程的延長，臨床癥狀逐漸加重，至晚期可出現意向性震顫［2］；部分表現為瞬目反射延遲或缺失［26］；即使步態正常，仍可出現直線行走不穩［27］。

特發性震顫患者還表現出多種非運動癥狀，包括認知功能障礙、情感障礙和聽力下降等，此外，還可以出現輕度認知損害（MCI）。2001年，Gasparini等［28］發現，特發性震顫患者存在認知功能障礙，威斯康辛卡片分類測驗（WCST）顯示，與帕金森病患者一樣，特發性震顫患者存在顯著注意力和概念思維的任務能力下降，提示二者可能存在共同的多巴胺能通路障礙；Lombardi等［29］發現，特發性震顫患者認知功能障礙主要表現為詞語流暢性、命名、情緒、語言記憶和工作記憶障礙；Sinoff和 Badarny［30］的前瞻性研究顯示，約69.23%特發性震顫患者（36/52）伴輕度認知損害，余16例中4例2年內進展為輕度認知損害，年發病率為12.50%，高于一般人群的5%；Benito?León 等［18］基于人群的橫斷面研究顯示，273例特發性震顫患者中31例（11.36%）并發癡呆，而正常對照者僅為 6.03%（204/3382）；Gerwig等［31］認為，65歲以上的特發性震顫患者癡呆發生率較正常對照者增加 70%；Bermejo?Pareja等［32］進行的隨訪3.20年的前瞻性研究顯示，約7.77%特發性震顫患者（16/206）進展為癡呆，而正常對照者僅為3.93%（145/3685），其中65歲以上患者癡呆發生率是正常對照者的2倍（RR=1.980，95%CI：1.140～3.450；P=0.010）；Thawani等［33］的橫斷面研究顯示，25%（31/124）特發性震顫患者出現癡呆，而正常對照者僅為9.16%（198/2161）。情感障礙在特發性震顫患者中亦較為常見。Lombardi等［29］評價特發性震顫患者抑郁癥狀，結果顯示，與帕金森病患者相比，特發性震顫患者抑郁癥狀發生率更高；Sinoff和Badarny［30］的研究顯示，25%特發性震顫患者（13/52）伴焦慮癥狀，17.31%（9/52）伴抑郁癥狀；Louis等［34］進行的基于人群的前瞻性橫斷面研究顯示，約43.83%特發性震顫患者（103/235）存在抑郁癥狀、正常對照者僅為25.86%（1137/4379），特發性震顫伴抑郁癥狀患者服用選擇性5?羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）是正常對照者的3倍，隨訪3年后新診斷78例特發性震顫患者，其中29例存在抑郁癥狀，提示抑郁癥狀與新發特發性震顫有關。特發性震顫患者還表現出聽力下降。Ondo等［35］發現，特發性震顫患者聽力下降較正常對照者和帕金森病患者嚴重，聽力下降程度與男性、高齡、震顫嚴重程度相關。Benito?León 等［36］的基于人群的研究顯示，約38.71%特發性震顫患者（96/248）存在聽力下降，而正常對照者僅為29.36%（1371/4669）。

三、影像學特點

特發性震顫的影像學無明顯異常，近年來影像學研究取得較大進展，主要采用基于體素的形態學分析（VBM），多項研究顯示，特發性震顫患者存在廣泛性灰質和白質萎縮［9，37?38］。Benito?León 等［9］發現，與正常對照者相比，特發性震顫患者存在廣泛性白質（右側小腦、左側髓質、右側頂葉、右側邊緣系統）和灰質（雙側小腦、雙側頂葉、右側額葉、右側島葉）改變；Lin等［37］比較10例特發性震顫患者與10例帕金森病患者和13例正常對照者腦體積，結果顯示，與正常對照者相比，特發性震顫患者尾狀核體部、顳極中央、島葉、楔前葉、顳上回體積縮小，而顳中回和中央前回灰質體積增大；與帕金森病患者相比，特發性震顫患者丘腦和顳中回體積縮小，而額中回、顳中回、小腦后葉和島葉灰質體積增大；Quattrone等［38］的研究顯示，與正常對照者相比，同時累及頭部和手部的特發性震顫患者存在明顯的小腦蚓部萎縮。

Louis等［39］進行的磁共振波譜（MRS）研究顯示，與對照組相比，特發性震顫組患者小腦皮質N?乙酰天冬氨酸（NAA）/肌酸（Cr）比值下降，且與上肢震顫程度呈負相關關系；Pagan等［40］的研究顯示，特發性震顫患者雙側小腦半球NAA/Cr和NAA/膽堿（Cho）比值明顯下降，上述研究均證實特發性震顫可以累及小腦。

Cerasa 等［41］和 Passamonti等［42］采用 fMRI研究特發性震顫患者語言工作記憶的神經生理學機制，結果顯示，高負荷工作記憶試驗存在異常強化的小腦反應；小腦之間功能聯系、執行控制通路和腦默認網絡（DMN）改變；與對照組相比，特發性震顫組患者進行Stroop色詞測驗（SCWT）時前額葉背外側皮質和頂下小葉皮質存在異常強化的小腦反應。

四、治療

特發性震顫的治療取決于震顫的嚴重程度、震顫致持續功能障礙、患者提高生活質量的要求［1］。根據美國神經病學學會（AAN）2011年公布的特發性震顫治療指南［43］，特發性震顫的治療分為藥物治療和外科手術，其中，藥物治療分為三線，一線藥物為普萘洛爾、撲米酮，二線藥物為阿普唑侖、阿替洛爾、加巴噴丁、索他洛爾和托吡酯，三線藥物為氯氮平、納多洛爾和尼莫地平。對于難治性肢體、頭部和聲音震顫，可肌肉注射A型肉毒毒素，Hertegard等［44］報告15例以聲音震顫為主的特發性震顫患者，于甲杓肌、環甲肌或甲狀舌骨肌注射A型肉毒毒素，10/15例患者主觀感覺癥狀好轉。近期研究顯示，以聲音震顫為主的特發性震顫患者肌肉注射A型肉毒毒素后震顫幅度明顯好轉［45］。藥物反應欠佳的難治性患者，丘腦毀損術和腦深部電刺激術可用于肢體震顫。腦深部電刺激術于1997年通過美國食品與藥品管理局（FDA）批準用于治療特發性震顫，常見刺激部位是丘腦腹外側核和下丘腦［46］。Schuurman 等［47?48］的研究顯示，丘腦毀損術與腦深部電刺激術效果相當，但后者不良反應較輕微。Baizabal?Carvallo 等［21］對腦深部電刺激術后至少隨訪8年的13例特發性震顫患者進行研究，結果顯示，Fahn?Tolosa?Marin震顫評價量表（FTMTRS）評分減少，常見不良反應為構音障礙和平衡障礙。

綜上所述，特發性震顫是一組臨床綜合征而非單一疾病，越來越多的研究開始關注其非運動癥狀，包括認知功能障礙、情緒障礙和聽力下降等。隨著神經影像學技術的發展和醫學研究的深入，對特發性震顫非運動癥狀、病理生理學機制和治療的研究必將日益深入。

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Research on advances of essential tremor

XU Tian1,ZHAO Guo?hua2

1Department of Neurology,the Fourth Affiliated Hospital,Zhejiang University School of Medicine,Yiwu 322000,Zhejiang,China
2Department of Neurology,the Second Affiliated Hospital,Zhejiang University School of Medicine,Hangzhou 310009,Zhejiang,China
Corresponding author:ZHAO Guo?hua(Email:zhaoguohuazq@hotmail.com)

Recent research shows besides the symptom of tremor,essential tremor(ET)patients also present with motor symptoms such as dysfunction of cerebellum,and non?motor symptoms(NMS)such as cognitive impairment,mood symptoms and loss of hearing.The mechanism of ET remains unclear.The dysfunction of cerebellum,brain stem,red nuclei,thalamus and basal nuclei could be involved in ET.Several loci and genes were identified,which is helpful for the study of mechanism on ET.The therapies of ET include medication and surgery.The botulinum toxin A could be used in the ET patients whose main symptoms are tremor of head,hand and voice. The surgeries include thalamotomy and deep brain stimulation(DBS).

Essential tremor; Review

This study was supported by Medical and Health Research Program of Zhejiang Province,China(No.2016KYB118).

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.08.002

浙江省醫藥衛生研究計劃（項目編號：2016KYB118）

322000義烏，浙江大學醫學院附屬第四醫院神經內科（徐恬）；310009杭州，浙江大學醫學院附屬第二醫院神經內科（趙國華）

趙國華（Email：zhaoguohuazq@hotmail.com）

2017?06?05）