腓骨肌萎縮癥治療進展

張如旭 唐北沙

·專題綜述·

腓骨肌萎縮癥治療進展

張如旭 唐北沙

腓骨肌萎縮癥是臨床最常見的具有高度臨床和遺傳異質性的周圍神經系統單基因遺傳病，目前已克隆出80余種致病基因。通常于兒童期或青少年期發病，臨床主要表現為慢性進行性四肢遠端肌無力和肌萎縮、感覺減退和腱反射消失，伴高弓足和脊柱側彎等骨骼畸形。盡管目前尚無逆轉病程的特異性治療方法，但康復訓練、外科矯形手術和藥物治療等對癥支持治療可以改善運動功能、提高生活質量。基于發病機制的治療研究有望提供精準有效的靶向治療。

夏科?馬里?圖斯病； 康復； 矯形外科手術； 藥物療法； 綜述

腓骨肌萎縮癥（CMT）亦稱遺傳性運動感覺神經病（HMSN），由法國神經病學家Charcot和Marie以及英國神經病學家Tooth于1886年率先報告［1］。腓骨肌萎縮癥是臨床最常見的具有高度臨床異質性和遺傳異質性的周圍神經系統單基因遺傳病，患病率約為1/2500［1］。通常于兒童期或青少年期發病，臨床主要表現為慢性進行性四肢遠端肌無力和肌萎縮、感覺減退和腱反射消失，伴高弓足和脊柱側彎等骨骼畸形。多數患者疾病進展緩慢，出現輕至中度功能損害，但不影響預期壽命。根據神經電生理學和病理學特征，腓骨肌萎縮癥可以分為脫髓鞘型（CMT1型）、軸索型（CMT2型）及脫髓鞘和軸索變性共存的中間型（ICMT型）；根據遺傳位點和致病基因，可以分為不同基因亞型，目前已克隆出80余種致 病 基 因（http://neuromuscular.wustl.edu/）［2?4］。PMP22基因大片段重復突變導致的CMT1A型是最常見亞型，約占所有腓骨肌萎縮癥的50%；其次是GJB1基因突變導致的CMT1X型，占10%～15%；再次是MFN2基因突變導致的CMT2A型，占CMT2型的20%，以及MPZ基因突變導致的CMT1B型、CMT2I型和CMT2J型，各占CMT1型和CMT2型的5%［5?8］。CMT1 型致病基因是編碼髓鞘蛋白或調控髓鞘合成的轉錄因子；CMT2型具有較高的遺傳異質性，致病基因的編碼蛋白與軸索結構和功能維持有關，如線粒體運輸和功能、細胞骨架維持、mRNA代謝、離子通道、內吞體和細胞信號轉導等［9?10］。

目前尚無逆轉腓骨肌萎縮癥病程的治療方法，主要是對癥支持治療，包括康復治療、外科矯形手術、藥物治療等，以最大限度恢復獨立活動能力、提高生活質量和盡可能減少殘疾的發生與發展為目標。應根據患者年齡、骨骼畸形類型和程度、肌力失衡范圍和程度，以及患者治療期望值等因素制定治療方案，此外，還應高度重視患者心理問題，上述綜合治療方案需多學科協作［11］。隨著越來越多致病基因的逐步明確和相關發病機制的深入認識，特異性靶向治療成為腓骨肌萎縮癥治療的發展方向，目前的研究重點在于制定基于發病機制的治療策略，并已開展相關藥物基礎與臨床試驗。

一、傳統的對癥支持治療

1.康復治療 康復治療在腓骨肌萎縮癥疾病管理中占主導地位，以改善行走能力和生活質量為基本目標，包括力量訓練和拉伸訓練以維持肌力、防止肌萎縮，以及適當的輔具（矯形器）以鼓勵患者活動并提高安全性［12］，同時囑患者控制體重，避免肥胖增加運動負擔。運動鍛煉是康復治療的重要環節，包括耐力訓練、力量訓練和拉伸訓練，以維持肌力、提高有氧運動能力、改進體能、保持運動幅度、避免關節攣縮為目標，其中，耐力訓練和力量訓練以近端未受累肌肉為主，如膝關節伸曲、髖關節伸展和外展等，以增加行走過程中對遠端肌無力的代償、改善運動功能［13］。一項為期24周的耐力訓練研究顯示，伸膝、伸髖和髖外展活動可以增加膝關節扭矩，從而改善運動功能［14］。一項納入20例腓骨肌萎縮癥患者的研究進行為期12周的家庭耐力訓練，結果顯示，肌力、日常生活活動能力（ADL）和瘦體重均有所提高，且患者表現出良好的依從性［15］，表明腓骨肌萎縮癥患者可以通過簡單、低成本和基于家庭的運動訓練獲益。肌無力和關節攣縮導致的體能和行走能力下降常導致疲勞癥狀，因此，有氧運動訓練成為康復治療的重要組成部分。研究顯示，有氧運動訓練如騎行可以改善患者心肺功能、肌力和日常生活活動能力［16］。一項對8例腓骨肌萎縮癥患者采用結合心肺功能和本體感覺康復訓練的研究顯示，6分鐘步行試驗（6MWT）步距延長［17］。有氧運動訓練可以通過提高核心肌力、增強自我調整能力以降低跌倒風險［18?19］。拉伸訓練可以預防關節攣縮和維持關節活動度［20］。由于足部畸形、足下垂和跟腱攣縮是腓骨肌萎縮癥患者最顯著的臨床癥狀，個體化矯形器是康復治療的基石。研究顯示，矯形器可以提高患者的姿勢控制能力、保持體位穩定、降低運動耗能量［21］。臨床有多種類型（固定式、后片彈性、鏈式、地面反射式）和各種材料（熱塑性塑料、金屬、皮革和碳纖維）踝?足矯形器（AFO）可供選擇，其中，對矯形鞋的關注點是穿戴后活動能力、疼痛、舒適度、相關鞋類選擇、特定情況下足踝支持能力等方面［22］，需根據患者肌力、功能狀態和需求進行個體化訂制，以達到最佳舒適度。有文獻報道，約75%腓骨肌萎縮癥患者手部輕至中度受累，特別是雙手內在肌［23］；與正常對照者相比，腓骨肌萎縮癥患者手部功能下降約60%［24］。患者優勢手佩戴氯丁橡膠拇對掌夾板可以改善手部活動度、上肢感覺功能和工作能力，而夜間佩戴踝關節夾板行背屈固定則未能增加踝關節活動度［25?26］。對于伴感覺神經性耳聾的患者，人工耳蝸植入術也是一種康復選擇［27］。

2.外科矯形手術 腓骨肌萎縮癥患者足部畸形是逐步進展的過程，兒童期和青春期患兒表現為柔性高弓內翻足畸形，隨著年齡增長進展為固定畸形。早期以穿戴矯形鞋聯合物理治療為主，盡量避免外科手術；而對于足踝畸形致功能障礙嚴重患者，可早期予外科手術；已形成固定畸形或畸形嚴重患者應采取積極的外科手術治療。手術治療原則是糾正足部畸形，重建和平衡足踝肌力。由于持續進展的病程以及可能的骨關節病變可以導致疼痛，手術遠期預后常不甚理想，術前應與患者或其家屬充分溝通，告知手術效果可能隨時間的推移而有所變化［28］。備選手術方案包括單一或聯合軟組織手術、截骨術、關節融合術，其中，軟組織手術包括足底筋膜切開術以減少高弓足畸形；各種類型肌腱轉移術（如腓骨長肌?腓骨短肌、脛前間隔?脛后間隔）和跟腱延長術；固定或嚴重的“馬蹄”形高弓內翻足畸形可以采用各種類型截骨術，主要包括跟骨、跖骨（特別是第一跖骨）、跖跗和跗骨；距、距舟與跟骰關節融合的三關節融合術可用于治療最嚴重的足部畸形。由于腓骨肌萎縮癥患者雙足同時受累，上述外科矯形手術通常需左右側分期進行。研究顯示，對早期柔性足部畸形選擇侵入性較小的手術，短期效果較理想，但長期效果尚待進一步隨訪［29?30］。上肢肌腱轉移術也可用于恢復拇指位置和伸腕功能。研究顯示，有15%～25%腓骨肌萎縮癥患者存在脊柱側彎，嚴重者應行外科矯形手術［31］。

3.其他方法 疼痛是腓骨肌萎縮癥的常見癥狀，主要是神經性疼痛，包括痙攣和感覺異常；部分為骨關節疼痛，表現為背部、膝關節、踝關節、足部和手部疼痛。常用的神經病理性疼痛治療藥物如三環類抗抑郁藥和抗驚厥藥難以緩解疼痛，運動訓練和物理治療可以使疼痛減輕［32］。腓骨肌萎縮癥患者亦常出現疲勞感，可能與肌力下降、心肺功能障礙和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）等有關。一項納入4例CMT1A型患者的臨床研究顯示，莫達非尼200 mg/d可以有效緩解疲勞感，然而該藥能否在臨床推廣應用尚待擴大樣本量進一步研究［33］。與正常對照者相比，腓骨肌萎縮癥患者更易出現焦慮和抑郁癥狀，有文獻報道，約46%患者出現焦慮癥狀，15%患者出現抑郁癥狀，因此，系統評價和必要的抗焦慮藥和抗抑郁藥可以減輕心理障礙對生活質量的影響［34］；睡眠障礙如睡眠呼吸暫停和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、不寧腿綜合征（RLS）發生率和睡眠期周期性肢體運動指數（PLMSI）亦較高，其中，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征予經鼻持續氣道正壓通氣（nCPAP），不寧腿綜合征予擬多巴胺類藥［35］。值得注意的是，應避免使用導致外周神經毒性作用的藥物如一氧化二氮、甲硝唑、他汀類調脂藥、核苷類似物、呋喃妥因，以及化療藥物如順鉑、奧沙利鉑、長春新堿和紫杉醇衍生物等，其中，長春新堿用于治療未明確診斷的腓骨肌萎縮癥致類似吉蘭?巴雷綜合征（GBS）的急性周圍神經系統病變的病例已見報道［36］。

二、靶向治療

1.CMT1型靶向治療 （1）PXT?3003：PXT?3003是法國Pharnext公司采用網絡藥理學方法篩選出的口服藥，基于對抑制PMP22基因轉錄的多種信號轉導通路和對神經元保護作用的預測，選擇3種藥物的固定劑量比例組合，即γ?氨基丁酸（GABA）受體激動劑巴氯芬，阿片受體阻斷劑納曲酮和天然代謝物 D?山梨醇［37?38］。PXT?3003 可以促進 CMT1A 型轉基因大鼠背根神經節（DRG）神經元和施萬細胞共培養模型的髓鞘形成，并下調神經細胞瘤細胞PMP22 mRNA表達；減少PMP22 mRNA/MPZ mRNA比例，促進小纖維髓鞘形成，增強神經傳導，改善臨床表型；PXT?3003還可以改善大鼠神經擠壓模型中軸突再生和再髓鞘化［38］。PXT?3003的Ⅱ期臨床試驗顯示，來自法國6個醫療中心的80例存在輕至中度功能障礙的成年CMT1A型患者隨機分為4組，接受為期1年的3種劑量PXT?3003或安慰劑治療，以腓骨肌萎縮癥神經病變評分（CMTNS）和總體神經病變限制量表（ONLS）作為主要終點事件，采用臨床表現和電生理學評價療效，相關不良事件發生率評價安全性和耐受性，結果顯示，PXT?3003高劑量組（含巴氯芬6 mg、納曲酮0.70 mg、D?山梨醇210 mg）CMTNS和ONLS評分較其他組提高8%（0.4%～16.2%）和12.1%（2.0%～23.2%），且1年內病情無惡化病例數更多，證實PXT?3003的有效性和安全性，提示PXT?3003有可能使CMT1A型患者更多獲益，值得進一步深入研究［39］。目前正在歐美地區27個醫療中心招募300例CMT1A型患者進行多中心隨機雙盲對照的PXT?3003Ⅲ期臨床試驗，以進一步評價其有效性和安全性。（2）維生素C和鈉依賴型維生素C轉運蛋白2（SVCT2）：二者在周圍神經系統具有重要功能。維生素C通過形成含膠原和層黏連蛋白（LN）的細胞外基質（ECM），在背根神經節神經元和施萬細胞共培養模型中促進髓鞘形成［40］。動物實驗顯示，維生素C可以使CMT1A型轉基因小鼠PMP22 mRNA表達水平下降90%［41］。隨后開展的多中心臨床試驗予兒童和成年CMT1A型患者不同劑量維生素C［30 mg/（kg·d）、1～4 g/d、1.50 g/d］治療1～2年，結果顯示對主要臨床終點并無顯著影響，考慮陰性結果可能與療程較短、維生素C在周圍神經系統未達有效治療濃度等因素有關，維生素C藥代動力學和個體差異尚待進一步深入研究［42?45］。（3）孕酮受體阻斷劑：激素是PMP22基因表達的表觀遺傳調控因子。補充孕酮可以增加大鼠坐骨神經PMP22 mRNA表達水平，CMT1A轉基因大鼠予孕酮受體阻斷劑Onapristone可以改善肌無力和肌萎縮，且PMP22 mRNA水平下降，但病理學和神經傳導速度（NCV）無明顯變化［46］。由于孕酮受體阻斷劑不適用于人體長期應用，目前尚未開展相應的隨機對照臨床試驗。（4）神經營養因子?3（NT?3）：神經營養因子?3主要由施萬細胞表達，對周圍神經系統的發育有重要作用。在CMT1A型患者神經節段異種移植模型和CMT1E型模型小鼠Trembler（J）中觀察到神經營養素因子?3的3種重要生物學效應：施萬細胞數目增加、有髓纖維數目增加和軸突神經纖維細胞骨架正常化，促進腺相關病毒介導的NT?3基因治療研究的開展。神經營養因子?3皮下注射可以促進Trembler（J）小鼠神經再生，動物實驗顯示，Trembler（J）小鼠肌肉注射重組腺相關病毒介導的神經營養因子?3（rAAV1.NT?3），可以獲得持續有效的血藥濃度，小鼠運動功能、病理學和神經電生理學均顯著改善［47］。在一項納入8例CMT1A型患者的初步臨床試驗中，神經營養因子?3 150 mg/kg（3次/周）皮下注射6個月，可以改善感覺損害，促進腓腸神經再生、增加有髓纖維密度、增加神經病變損傷評分（NIS）。目前尚未進一步開展神經營養因子?3 用于 CMT1A 型患者的臨床試驗［48］。（5）神經調節蛋白1（NRG1）和ErbB受體：周圍神經系統髓鞘厚度與相應軸突直徑主要受施萬細胞表達的神經調節蛋白1和ErbB（ErbB2和ErbB3）受體異二聚體之間的相互作用調節［49?50］。神經調節蛋白1將軸突直徑信息經ErbB2/ErbB3受體激活的磷脂酰肌醇3?激酶（PI3K）/絲氨酸/蘇氨酸激酶（AKT）信號轉導，介導信號轉導通路調節周圍神經系統髓鞘形成。ErbB受體信號由細胞胞吞作用調控［49?50］。晚近研究顯示，胞吞作用和磷脂酰肌醇代謝障礙致ErbB受體運輸和信號紊亂，可能是CMT1型不同致病基因（ 如 PMP22，CX32，SIMPLE，SH3TC2，MTMR2，MTMR13，MTMR5，Ndrg1）的共同發病機制［51?52］。目前正開展將ErbB受體信號轉導通路作為CMT1型潛在治療靶點的研究。Fledrich等［51］在PMP22轉基因CMT1A型大鼠模型中發現，出生早期施萬細胞PI3K/AKT和絲裂原活化蛋白激酶（MEK）/細胞外信號調節激酶（ERK）信號轉導通路不平衡導致持續性分化缺陷。在CMT1A型模型大鼠的臨床前實驗中發現，出生早期予神經調節蛋白1，可以克服大鼠周圍神經發育缺陷、維持軸突完整至成年，表明有限時間窗內施萬細胞的正確分化對軸索結構和功能的長期維持至關重要，如果早期即開始治療，患者可能無需終身治療［51］。神經調節蛋白1可能成為有希望的治療藥物，但其作為ErbB受體/表皮生長因子受體2（EGFR2）激動劑具有一定的促腫瘤傾向，因此不宜用于兒童 CMT1A 型患者［51?52］。ErbB 受體信號轉導對多種CMT1型亞型均至關重要，故是值得深入研究的靶向治療途徑。動物模型顯示，CMT1A型、CMT1B型和CMT1X型模型小鼠MEK/ERK信號轉導通路改變致單核細胞趨化蛋白?1（MCP?1）表達上調，與集落刺激因子?1（CSF?1）一起，共同導致吞噬細胞介導的神經損傷和軸索變性，予集落刺激因子?1受體阻斷劑可減少CMT1B型和CMT1X型小鼠內源性巨噬細胞數目，并改善肌力和神經電生理學表現［53?54］。因此，如果機體耐受性良好，集落刺激因子?1受體阻斷劑值得進一步研究。（6）未折疊蛋白反應（UPR）：未折疊蛋白反應是細胞在應激狀態下處理內質網錯誤折疊蛋白質的適應性應答，通過減少蛋白質合成、促進蛋白質折疊或降解等方法緩解內質網壓力，內質網應激過強或持續時間過長可以導致細胞代謝紊亂和凋亡。錯誤折疊蛋白質聚集和清除異常可能是CMT1B型的發病機制。應激狀態下，Sephin1選擇性結合并抑制應激反應誘導的PPP1R15A而非組成型PPP1R15B，以延長適應性磷酸化信號轉導通路，防止蛋白質過度錯誤折疊致細胞凋亡。動物實驗顯示，CMT1B型模型小鼠予Sephin1可以顯著減輕臨床表型而無明顯不良反應，在攜帶SOD1 c.93G＞A突變的肌萎縮側索硬化癥模型小鼠亦觀察到相同療效［55］，提示Sephin1可以用于內質網應激導致的不同類型周圍神經病。

2.CMT2型靶向治療 CMT2型具有更顯著的遺傳異質性，目前已克隆出30余種致病基因。關于CMT2型治療的相關研究較CMT1型少，且主要集中于MFN2基因突變導致的CMT2A型、GARS基因突變導致的CMT2D型和HSPB1基因突變導致的CMT2F型。（1）MFN2蛋白的構象調節：MFN2基因突變可以破壞線粒體融合，線粒體在軸突適當定位而導致CMT2A型，但通常不會引起線粒體運動和功能全面喪失［56］。研究顯示，MFN蛋白通過特定分子內相互作用引導融合約束和（或）融合允許的構象轉換以調節線粒體融合，靶向這些構象轉換可以在小鼠和大鼠運動神經元中調節線粒體融合，在此模型的基礎上設計一種細胞滲透性微肽以破壞MFN蛋白融合約束構象、促進融合允許構象，可以逆轉攜帶MFN2基因突變的纖維母細胞和神經元線粒體異常。MFN2蛋白構象可塑性與線粒體動力學之間的關系揭示線粒體融合的調節機制，調節MFN2蛋白構象可以糾正線粒體動力學缺陷或不平衡導致的疾病。促進MFN蛋白融合允許構象的微肽分子有望作為CMT2A型靶向治療的備選方案進行深入研究［57］。（2）神 經 纖 毛 蛋 白 1（NRP1）受 體 激 動 劑：GARS基因編碼廣泛表達的甘氨酰tRNA合成酶（GlyRS），形成同源二聚體并將甘氨酸附著于其同源tRNA。迄今已報道15種GARS基因致病性突變，突變位點均位于甘氨酰tRNA合成酶二聚體界面附近，導致甘氨酰tRNA合成酶構象開放和疏水區域暴露于胞質，這些結構變化最終導致甘氨酰tRNA合成酶突變體與神經纖毛蛋白1相互作用增強，從而阻斷神經纖毛蛋白1與其內在配體血管內皮生長因子（VEGF）結合，導致神經軸突變性。動物實驗顯示，予CMT2D型模型小鼠雙側后肢肌肉注射介導血管內皮生長因子表達的慢病毒載體，可以改善后肢肌力［58?59］，表明神經纖毛蛋白 1 受體激動劑可能對CMT2D型有效。另一項研究則顯示，重癥肌無力（MG）治療藥物吡啶斯的明可以部分糾正CMT2D型小鼠神經傳導缺陷并改善肌力［60］。（3）組蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）抑制劑：組蛋白去乙酰化酶6具有微管蛋白去乙酰化酶α活性，調節海馬神經元線粒體軸突運輸。由于組蛋白去乙酰化酶6僅調節靶蛋白乙酰化而不參與組蛋白翻譯后修飾，故可以作為疾病的修飾治療靶點。動物實驗顯示，HSPB1突變致CMT2F型模型小鼠周圍神經α?微管蛋白乙酰化水平降低、線粒體軸索運輸缺陷，予組蛋白去乙酰化酶6抑制劑則可以逆轉［61］。來自CMT2F型患者的誘導多能干細胞（iPSC）運動神經元模型存在不同程度的線粒體運動缺陷和α?微管蛋白乙酰化水平降低［62］。CMT2F型運動神經元模型予新型組蛋白去乙酰化酶6抑制劑CHEMICAL X4和CHEMICAL X9可以增強α?微管蛋白乙酰化水平、改善線粒體運動缺陷［62］。神經元軸突線粒體運輸缺陷可能是CMT2型共同的發病機制，組蛋白去乙酰化酶6抑制劑有可能成為CMT2型共同治療策略。

3.CMT1X型靶向治療 CMT1X型系GJB1基因突變導致的X?連鎖顯性遺傳性腓骨肌萎縮癥，臨床表型分為 CMT1X1型、CMT1X2型和中間型［63］。GJB1基因突變可以導致其編碼的縫隙連接蛋白32（Cx32）功能缺失，故可以考慮基因替代治療。予GJB1基因缺失小鼠鞘內注射施萬細胞特異性MPZ基因啟動子GJB1慢病毒載體LV.Mpz?GJB1，可以獲得坐骨神經全長的縫隙連接蛋白32表達，從而改善神經電生理學、神經病理學和運動表型；于GJB1基因缺失小鼠坐骨切跡注射LV.Mpz?GJB1，也可以獲得坐骨神經全長非致密部髓鞘區縫隙連接蛋白32的持續穩定表達。然而相同療法能否使人類周圍神經系統彌漫性持續表達縫隙連接蛋白32尚不清楚。病毒介導療法中腺相關病毒整合至宿主基因組，可以促進小鼠腫瘤發生，也使得該療法向臨床的轉化值得謹慎考慮［64］。此外，部分GJB1基因突變如p.Arg75Trp、p.Met93Val等導致縫隙連接蛋白32在內質網滯留并干擾野生型縫隙連接蛋白32在細胞膜表達，故行基因替代治療時應予以考慮［65］。

目前尚無根治腓骨肌萎縮癥的藥物，通過個體化康復訓練和必要的外科矯形手術可以使患者運動功能和生活質量得以改善；二代基因測序（NGS）技術使分子診斷水平得到顯著提高，基于基因診斷的遺傳咨詢可以有效減少新病例的發生；以直接作用于相關基因、蛋白質和調節網絡為靶點，以修復周圍神經系統蛋白表達異常為目標的疾病修飾療法試驗正在開展并有望取得新成果；腓骨肌萎縮癥疾病測量工具尚待改進和開發，方可更好地用于臨床病程的精確評價和新藥臨床試驗的開展。

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Progress in treatment of Charcot?Marie?Tooth disease

ZHANG Ru?xu1,TANG Bei?sha21Department of Neurology,the Third Xiangya Hospital of Central South University,Changsha 410013,Hu'nan,China
2Department of Neurology,Xiangya Hospital,National Clinical Research Center for Geriatric Diseases,Central South University,Changsha 410008,Hu'nan,China
Corresponding author:ZHANG Ru?xu(Email:zhangruxu@vip.163.com)

Charcot?Marie?Tooth disease(CMT)comprises a group of monogenic inherited peripheral neuropathies with highly clinical and genetic heterogeneity,more than 80 causative genes have been cloned at present. Usually starts in childhood or juvinile period,the main clinical manifestations include progressive length?dependent muscle weakness and atrophy,sensory loss,areflexia and pes cavus.Although there is no specific treatment to reverse the natural disease course of CMT,symptomatic treatments such as rehabilitation,orthopedic surgery and medication can improve the overall fitness and life quality of CMT patients.Targeted treatments based on pathogenesis study is expected to provide precise therapy for CMT patients. This paper aims to make a review of the clinical application of symptomatic treatments and progress of target therapy researches in different CMT subtypes.

Charcot?Marie?Tooth disease; Rehabilitation; Orthopedic procedures; Drug therapy; Review

This study was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81071001),Scientific Research Plan Project of Hu'nan Health and Family Planning Commission(No.A2017001),and Major Project of Natural Science Foundation of Hu'nan Province,China(No.13JJ2014).

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.08.003

國家自然科學基金資助項目（項目編號：81071001）；湖南省衛生計生委科研計劃課題（項目編號：A2017001）；湖南省自然科學基金重點資助項目（項目編號：13JJ2014）

410013長沙，中南大學湘雅三醫院神經內科（張如旭）；410008長沙，中南大學湘雅醫院神經內科 國家老年疾病臨床醫學研究中心（唐北沙）

張如旭（Email：zhangruxu@vip.163.com）

2017?05?31）