僵人綜合征1例報道并文獻復習

岑雨櫻， 于 澎， 張亞倩， 荊效忠， 黃 朔， 董 銘， 馬滌輝

僵人綜合征1例報道并文獻復習

岑雨櫻1， 于 澎2， 張亞倩1， 荊效忠1， 黃 朔1， 董 銘1， 馬滌輝1

僵人綜合征(stiff person syndrome SPS)是一種罕見的中樞神經系統自身免疫性疾病，疾病的發病率是百萬分之一，以進行性波動性的肌肉僵硬、痙攣為特點。1956年由Moersch和Woltman首次報道[1]。1988年Solimena發現SPS的主要標志物--抗谷氨酸脫羧酶抗體(ant-GAD)[2]，是SPS研究史上一項重大飛躍，并由此發現SPS與糖尿病之間的免疫關聯。自此，開始用免疫抑制治療SPS患者。在過去幾十年中，關于SPS的研究不斷進展，發現了兩性蛋白抗體(anti-amphiphysin)、橋尾蛋白抗體(anti-gephyrin)及抗GABARAR這些特異抗體與SPS之間的關系。雖然對于SPS的研究近幾年來有了長足的進展，但由于SPS的臨床表現多種多樣，部分臨床表現缺乏特異性，其鑒別診斷工作量較大，故誤診率較高。2009年 Dalaks 修改了原診斷標準[3]，但對于實際臨床運用中仍有許多局限。現將我院收治的一例報道如下。

1 病例簡介

患者，男，58歲，因“頸部不適伴四肢活動受限1 m，加重1 w”入院。該患者緣于入院前1 m無明顯誘因出現頸部發緊感，并逐漸出現四肢活動受限，逐漸加重直至影響正常生活。1 w前當地醫院以“頸椎病”轉入我院脊柱外科，行相關檢查后于入院5 d轉入神經內科。既往：高血壓病史3 y，平素血壓控制在130～140/90～100 mmHg；自述30 y前因“感冒”于當地醫院就診時考慮“腦炎”，但具體診療不詳；吸煙史50 y，平均20支/d，飲酒史30 y，平均150 g/d；近2～3 y來體重下降約10 kg。無明確外傷史。

入院查體：生命體征平穩。神清語明，腦神經查體未見異常；四側肌力5級，雙上肢聳肩及外展活動時訴酸脹疼痛難忍，致活動受限。雙上肢肌張力正常，雙下肢肌張力顯著增高，無肌球。痛覺檢查時的刺激可引發嚴重的肌肉痛性痙攣，深感覺查體未見明顯異常，共濟檢查配合不良；雙上肢腱反射對稱引出，雙下肢腱反射亢進；雙上肢霍夫曼征陰性，右下肢Chaddock征可疑陽性，項部肌肉僵硬，低頭轉頭明顯費力，Kernig征無法配合。查體時發現該患者腹部肌肉明顯呈持續收縮的僵硬狀態。追問病史，患者訴該癥狀已持續約2 y，未治療。患者入睡后查體，發現其雙下肢及腹部肌張力恢復正常，醒后其肌張力短期內再度增高。

入院后血常規、凝血常規、尿常規、血糖(空腹+三餐后2 h)、糖化血紅蛋白、肌酶、布氏桿菌凝集試驗及PCR定量檢測(血+腦脊液)、腫瘤標志物(男性12項)、甲功5項、外科綜合未見異常。腦脊液常規生化、腦脊液免疫球蛋白IgG、細胞學結果正常。CSF寡克隆區帶(OCB)陰性，血清寡克隆區帶(OCB)陽性；腦脊液及血清中副腫瘤綜合征抗體譜(包括抗GAD抗體)結果陰性；肺部多排CT平掃未發現可疑癌性結節。磁共振頭部平掃：腦內多發腔隙性腦梗死、缺血灶。頸、胸、腰椎磁共振平掃示椎體存在多處異常信號，考慮血管瘤或變性可能性大，并有多處退行性病變。該患于入院后查肌電圖，結果如下：(1)所檢上肢運動和感覺神經傳導正常。(2)所檢腹直肌、股直肌安靜狀態下未見異常自發電位；可見持續的正常運動電位發放，靜注安定后運動電位發放減弱直至消失。綜合病史及各項檢查結果，臨床診斷：僵人綜合征。予以巴氯芬 10 mg 3次/d，地西泮5 mg 2次/日口服。患者頸部發緊及四肢活動受限現象于藥物治療后明顯緩解，現可獨立行走，生活自理能力恢復。

2 討 論

SPS確切的病理生理學過程尚不清楚，目前被廣泛接受的理論為抗谷氨酸脫羧酶(GAD)抗體引起中樞神經系統內γ-氨基丁酸(GABA)合成障礙[4]，從而導致腦干或脊髓運動神經元興奮性升高，興奮沖動發放頻繁，繼而導致肌肉僵硬痙攣。GAD存在兩種亞型，GAD65和GAD67，兩者具有不同的分子量、構型及酶活性。GAD65位于突觸囊泡內，滿足突然增加的GABA的需求，GAD67位于細胞質內，提供穩定的基礎量[5]。研究發現，雖然抗GAD抗體對兩者亞型均起作用，但抗GAD的抗體滴度對于臨床癥狀的嚴重程度、治療效果及預后并無預測價值，在治療過程中監測抗體滴度沒有臨床意義[3，6]。除了抗GAD抗體，與SPS病因有關的其他抗體也在近幾十年中逐漸發現，包括兩性蛋白抗體(突觸前囊泡蛋白，與惡性腫瘤相關)、橋尾蛋白抗體及抗GABARAP抗體。

根據該病的臨床表現及病程，可分為經典型和變異型SPS。2009年Dalakas 提出了最新的診斷標準，以下條件為診斷SPS所需要的：(1)軀體中軸部肌肉僵硬，尤其是腹部、胸腰部及脊柱旁的肌肉，嚴重時可導致脊柱前凸過度；(2)觸覺或聽覺刺激可引發更為嚴重的肌肉痛性痙攣；(3)主動肌和拮抗肌上存在連續運動單位活動的證據；(4)沒有發現其他神經系統證據表明可能存在另一種診斷；(5)免疫細胞化學、免疫印跡或放射免疫檢定法證實的血清學陽性結果[3]。以上診斷標準是“經典”SPS，即軀干型SPS(stiff-trunk syndrome)最好的定義。Brown及Marsden將臨床上許多不典型的病例歸納為僵人疊加綜合征，即SPS變異型，分為SPS肢體型(stiff-limb syndrome)和進展性腦脊髓炎伴僵直型(progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus，PERM)[7]。SPS肢體型(stiff-limb syndrome)表現為局限于一個肢體內的肌肉僵硬痙攣，可能是因為特異性的炎癥有選擇性的破壞脊髓中間神經元的灰質，但最終肌肉僵直的癥狀會累及軀干。約有15%僵肢綜合征的患者抗GAD抗體陽性，根據報道，這些患者平均3.5 y后需要依靠輪椅活動[8]。PERM的患者具有突出的腦干、脊髓和自主神經功能受累的臨床表現，常伴有抗GABARAP抗體陽性。從目前可用的標本進行組織學研究時發現，在腦橋、髓質、小腦、脊髓、和自主神經節內存在神經膠質細胞的改變和細胞脫失[8]。本文所報道的病例最終診斷主要是依靠臨床表現、治療效果及肌電圖，而缺乏特異性抗體方面的支持。但除抗GAD抗體以外，還存在其他特異性抗體與SPS發病有關，該患尚存在其他抗體陽性的可能性。

肌電圖在SPS的診斷及鑒別診斷中尤為重要，其特征性的表現為在靜息狀態下運動單位電位持續性放電，可被苯二氮卓類藥物抑制。以上表現在有強直痙攣的肌肉上尤其明顯，故我們挑選脊旁肌、腹直肌等軀干肌肉進行檢查，以增加診斷的敏感性。另外肌電圖的檢查需要患者的配合，當患者無法完全放松時也可出現運動單位的持續放電，干擾診斷。我們需要在檢查時剔除由配合不良因素造成的偽像，從這方面說，肌電圖檢查時需要臨床醫生在場提供支持。

SPS的鑒別診斷工作量是巨大的，包括破傷風、脊髓病、肌病、帕金森病和非典型帕金森綜合征、脊髓側索硬化癥、強直性脊柱炎、神經性肌強直等。對于一個肌電圖及血清學結果陰性但臨床表現高度懷疑SPS的患者，我們建議的全面檢查包括：血常規、凝血常規、尿常規、生化、甲功、肌酶、血沉、CRP、維生素B12、風濕免疫相關檢查(類風濕因子及抗核抗體)，肺CT(是否存在縱膈腫瘤)、腹部CT和骨盆片、頭部MRI，腦脊液檢查(副腫瘤綜合征相關抗體、寡克隆帶、免疫球蛋白IgG以及相關的特異性抗體)。本文所報道的病例應排除頸椎病及破傷風所致。與破傷風的鑒別診斷除了肌電圖特異性的表現及抗體檢測以外，臨床表現中該患未累及面部肌肉，且病史較長，病程逐漸進展，無明確外傷史均可有助于鑒別。SPS的早期診斷困難，與其早期表現不典型，臨床表現多變有關。且該病主要的臨床表現，波動性的肌肉僵硬痙攣的嚴重程度可受情緒波動的影響，部分患者可合并精神癥狀，常被誤診為精神類疾病。此外，誤診率較高與臨床醫生對SPS的變異型認識不足也有一定關系。

由于SPS無法治愈，目前的治療以改善患者癥狀及提高其生活質量為目標。自1963年Howard第一次將安定用于SPS患者的治療以來[9]，苯二氮卓類藥物一直被認為是SPS的一線藥物。作為GABA受體激動劑，除了抗驚厥，更主要的是其強大的肌肉松弛作用。每次予以5～100 mg的地西泮，可以根據患者病情逐漸增加劑量[10]。不建議在治療的開始即使用大劑量，以免出現呼吸抑制、嗜睡等副作用。γ-氨基丁酸藥物在臨床上也有廣泛的運用，例如加巴噴丁、丙戊酸鈉及左乙拉西坦。巴氯芬作為GABA受體激動劑，常與地西泮合用，常規用法為口服。但由于其腦脊液生物利用度較低，有部分研究建議使用巴氯芬鞘內注射來治療嚴重的肌肉僵硬痙攣狀態[11]，雖效果明顯，但鞘內注射大大增加了感染的機會，有可能導致自主神經功能衰竭由此導致患者死亡，需謹慎使用。對于使用一線藥物治療后效果不佳的患者，可以考慮使用血漿置換或靜脈注射丙種球蛋白，血漿置換的不良反應比靜脈注射免疫抑制要少，適用范圍要廣。在約翰霍普金斯研究所的研究中，一線治療失敗的患者，其中有56%的患者經血漿置換治療有效[12]。有研究表明患者對血漿置換療法耐受性良好，經治療的患者中僅有4.75%出現不良反應[13]。此外，利托單抗在SPS治療方面也是一項有前景的研究。

除了藥物治療，認知行為療法也是十分有意義的，患者的病情波動可受其心理狀態的影響。一項研究表明，大約44%的患者的焦慮狀態可誘發其出現嚴重的運動癥狀[14]，CBT(Cognitive behavioral therapy 認知行為療法)法可能是有效的[15]。

目前，對于SPS的分類尚未形成一致的意見，Brown及Marsden提出的分類方法是目前運用得最廣泛的。同時，我們認為基于病因對疾病進行分類(自身免疫性、副腫瘤性、隱源性)，對于指導治療及估計預后可能更有價值。該患近期內體重下降明顯，目前雖無惡性腫瘤證據，但長期觀察及定期復查對其而言是十分重要的。

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2017-01-05；

2017-03-11

(1.吉林大學白求恩第一醫院神經內科和神經科學中心，吉林 長春 130021；2.吉林大學第二醫院眼科中心眼底病科，吉林 長春 130041)

董 銘，E-mail：neuromdong@ 163.com；馬滌輝，E-mail：madihui@263.net

1003-2754(2017)03-0275-02

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