右向左分流與偏頭痛及卒中研究新進展

姜曉晗， 胡 洋， 陳麗敏綜述， 邢英琦審校

右向左分流與偏頭痛及卒中研究新進展

姜曉晗， 胡 洋， 陳麗敏綜述， 邢英琦審校

隨著對偏頭痛(migraine)、隱源性卒中等發生機制探索的不斷深入，右向左分流(right-to-left shunt，RLS)作為可能的發病因素逐漸進入研究者的視野當中。RLS是指左右心房、心室或體循環與肺循環之間存在潛在異常通道，當右心系統壓力升高時，與左心系統之間壓力梯度增大，血液通過異常通道出現右向左的分流，根據靜息時是否出現可分為固有型和潛在型。按照其發生部位可分為心內型分流和心外型分流，前者包括卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)、房間隔缺損、室間隔缺損等，后者包括肺動靜脈瘺(arteriovenous fistula，P-AVF)、動脈導管未閉等[1]，其中PFO最常見，約占95%。

對比增強經顱多普勒超聲(contrast-enhanced transcranial Doppler，c-TCD)即發泡試驗技術的不斷改良和發展，使這種無創性的檢查手段更易被患者接受，有助于RLS的檢出。在人群中，每4個人中就可出現一個陽性，RLS在中國正常人群中的發生率約為28.7%，且以小分流量者居多[2]。而越來越多的研究發現，在偏頭痛、隱源性卒中的人群中，RLS的發生率相對正常人群較高，但很多結論尚存在爭議。為進一步了解RLS與上述病癥的聯系，本文綜述了近年來國內外的相關研究進展，為疾病的預防、診斷及治療提供參考。

1 RLS與偏頭痛

偏頭痛是臨床最常見的原發性頭痛類型，反復發作，常伴有惡心、嘔吐、畏光畏聲等臨床癥狀，多為單側搏動性，易于活動后加重，極大地影響了患者的生活質量。但偏頭痛的發病機制尚不明確，現主要包括血管源性學說、皮質擴散性抑制、三叉神經血管學說、降鈣素基因相關肽、五羥色胺作用、敏化及RLS。隨著對偏頭痛發生機制探索的不斷加深，血管源性學說已被淘汰，而目前RLS在偏頭痛人群中的高發生率使RLS是否為偏頭痛的潛在發病機制成為研究焦點。

1.1 RLS與偏頭痛分型 1998年，Del Sette等[3]進行的病例對照研究首次發現先兆性偏頭痛(migraine with aura，MA)患者RLS的發生率較高。隨后在1999年，Anzola等[4]進行的研究中加入了無先兆偏頭痛(migraine without aura，MAW)組，發現MA相對MAW患者及正常人群的RLS發生率均較高(48% vs 23% vs 20%，P=0.002，P=0.01)，而MAW患者與正常人群的RLS發生率相近。也有研究認為MA、MAW者的RLS發生率均高于正常人，但MA者更顯著[5]。2008年的一項Meta分析薈萃了134項研究，其結果表明偏頭痛患者中PFO的發生率是非偏頭痛人群的2.54倍，而偏頭痛在存在PFO的人群中的發生率是無PFO人群的5.13倍[6]，進一步反應了二者的密切聯系。

也有研究并未發現上述關聯，認為偏頭痛與PFO無關[7，8]。Garg等在2004～2005年期間進行的病例對照研究結果顯示：RLS在偏頭痛患者與正常對照組的發生率相近，在MA與MAW患者之間也無差異[8]。但相對而言，近些年的研究普遍支持RLS在MA患者中更為常見的觀點[9～11]。此外，近期Roel等[12]通過889個病例的觀察性研究進一步發現，伴隨房間隔瘤的PFO與MA的發生密切相關，而與MAW的發生無關，因此房間隔瘤可能是聯系PFO與MA之間的紐帶。

1.2 RLS分流量大小與偏頭痛 Schwerzmann[9]在其橫斷面病例對照研究中使用經食道超聲檢查，發現近一半的MA患者存在PFO且分流量相對更大，同時存在中至大量分流者發生MA概率增加了近8倍。Koppen等[10]的研究除支持上述觀點外，還發現MA患者比MAW患者更多見固有型RLS(35% vs. 17%，P=0.01)，且伴有固有型RLS的MA患者頭痛的發作頻率更高(85% vs. 63%，P=0.03)。Guo等[5]利用c-TCD檢查RLS，發現與正常人相比，偏頭痛患者的RLS發生率增高只存在于大分流量患者當中，在小至中量分流者中無差異。雖然以上研究的RLS檢查方法及分流量大小的劃分方式存在差異，但在一定程度說明了分流量大小在偏頭痛和正常人群中的分布有所不同，大分流量的RLS與偏頭痛尤其是MA的發生密切相關。

1.3 PFO封堵術治療與偏頭痛 目前國際上關于PFO治療偏頭痛的三大隨機對照試驗MIST、PRIMA和PREMIUM 的主要結局測量指標均未顯示PFO封堵術對治療偏頭痛具有明顯療效，其中MIST和PRIMA只納入藥物難治型先兆偏頭痛患者，可能是過于嚴苛的入組標準導致了陰性結果。Rigatelli等[13]進行的單中心、觀察性、前瞻性研究共入組86例偏頭痛患者，其中46例采用藥物治療，其余40例實行PFO封堵術。治療前后均使用偏頭痛殘疾程度評估問卷(MIDAS)對偏頭痛的嚴重程度進行評估，并進行了6～48 m的隨訪。最終結果表明，封堵術治療組患者中，所有患者的偏頭痛癥狀均得到不同程度的緩解，所有MA患者先兆癥狀均消失；藥物治療組僅12例偏頭痛癥狀得到部分緩解，其余34例無明顯變化。而另外一項研究共納入305例合并PFO的偏頭痛患者，并全部接受封堵術治療，術后進行12 m的隨訪。結果顯示PFO封堵術可明顯改善及或治愈偏頭痛癥狀，其中89%的患者偏頭痛癥狀的發作明顯減少，46%患者偏頭痛癥狀完全消失[14]。國內現也著眼于PFO封堵術治療效益及安全性的相關研究，Xing等[15]于近期發表的一項非隨機臨床試驗EASTFORM結果同樣支持PFO封堵術對治療偏頭痛是一項安全有效的方式，尤其是對于具有固有型RLS的女性偏頭痛患者。由此可見，PFO封堵術對于治療偏頭痛遠期獲益較為明顯，但此結果還需要大數據量的臨床試驗以及更長期的隨訪加以驗證。

2 RLS與卒中

當前國際廣泛使用的TOAST病因學分型將缺血性卒中分為以下5種類型：大動脈粥樣硬化性卒中、小動脈閉塞性卒中、心源性腦栓塞、其他明確病因的卒中和原因不明的卒中，其中，原因不明的卒中又稱隱源性卒中，難以通過常規檢查發現病因。隨著現代神經影像學技術的發展以及對卒中研究和認識的深入，隱源性卒中大約占缺血性卒中的25%。1988年，Lechat等[16]提出PFO與卒中之間存在關聯，在后續的相關研究發現，隱源性卒中患者中RLS的發生率達到40%～45%[2]。但由于PFO在普通人群中的發生率很高，在伴PFO的隱源性卒中患者中，PFO究竟只是偶然發現還是致病原因，尚不能確定，因此明確二者之間的聯系對預防腦缺血性事件的發生具有重要臨床意義。

2.1 RLS引發卒中的可能機制 現關于RLS導致卒中的發病機制仍未明確，但較為公認的是“反常栓塞”學說。即來自右心或靜脈系統的栓子通過RLS提供的通道進入腦動脈系統，導致反常栓塞，繼而引發缺血性卒中。但Guo等[17]發現伴有RLS的患者存在腦血流自動調節功能受損，認為這可能是導致腦血管系統清除栓子和代謝產物的能力下降，進而易發生栓塞的原因。此外，呼吸睡眠暫停(sleep apnea，SA)作為卒中的高危因素之一[18]，其患者PFO的陽性率高達65%，Mohammad等[19]的研究進一步發現SA組的RLS發生率是正常對照組的2.2倍，且伴有RLS的SA患者血氧不足的情況相對更加嚴重，因此研究者考慮RLS是導致SA患者出現血氧不足的潛在機制并可能促進SA的發展進程，嚴重SA所致的一系列病理生理改變與卒中密切相關，這可能是RLS間接引發卒中的一種方式。具備以下解剖特點的PFO被視為高危PFO：(1)大直徑的未閉卵圓孔及大分流量的RLS：Xu等[20]對中國153例隱源性卒中患者及135例健康志愿者進行了病例對照研究，前者RLS陽性率高于后者(P=0.02)，且是由于大分流量RLS比例增加所致(P<0.001)。有隨訪研究發現大直徑的PFO為卒中復發的獨立預測因子[21]。(2)固有型PFO：Gianluca等對180例固有型PFO及140例潛在型PFO患者MRI上的腦缺血性損傷進行比較，認為固有型PFO是發生反常栓塞及復發反常栓塞的獨立危險因素[22]。(3)伴有房間隔瘤的RLS[21～23]：一項薈萃分析結果顯示PFO伴發房間隔瘤與55歲以下的中青年發生卒中密切相關[23]。(4)PFO伴Chiari網或Eustachian瓣：Chiari網或Eustachian瓣是在胚胎發育過程中下腔靜脈退化不完全而殘存于右心房內的先天性殘留組織結構，可能增加原位血栓形成或RLS[24]。

2.2 RLS相關性卒中的神經影像學特點 現如今影像學技術在指導腦血管疾病的診療方面具有重要地位，為幫助隱源性卒中的病因診斷及治療指導，近年來國內外進行了眾多關于PFO所致隱源性腦梗死患者梗死灶的影像學特征的研究，但研究結果尚存在爭議。

1998年，Steiner等[25]對95例缺血性卒中的患者的評估結果發現，除隱源性卒中患者較已知病因性卒中患者PFO的發生率高(45% vs 23%，P=0.02)、PFO直徑相對較大(26% vs 6%；P=0.04)以外，還得到較大直徑PFO(≥2 mm)相對小直徑或無PFO(<2 mm)的患者易發生皮質梗死(50% vs 21%；P=0.02)，后循環多見(64% vs 33%，P=0.05)。但此研究隱源性卒中樣本量不足，且混雜非隱源性卒中患者，使研究結果可信度降低。近年來，有多項研究將其他病因相關的卒中與PFO相關的卒中的影像學特點進行對比，得出相似結論：PFO相關性卒中多為累及皮質或皮質下的單發梗死[26，27]，此外，Kim[27]的研究還發現與PFO相關卒中患者后循環多見散在的多發性小缺血灶(<15 mm)，且責任血管閉塞少見，神經功能缺損相對較輕，血管再通率也較低。而另一項大數據量的研究對來自“反常性栓塞(RoPE)危險性研究”數據庫的2，680例隱源性卒中患者的影像學特征進行分析顯示，伴有PFO的隱源性卒中的梗死灶特點為體積較大(直徑>10～15 mm)、影像學上易見、位置表淺，且PFO與多發急性卒中不相關；此外，該研究并未發現高危“PFO”的卒中影像學圖像有任何特殊之處[28]。

2.3 PFO封堵術治療與卒中 2012年～2013年NEJM連續發表了3篇有關對隱源性卒中合并PFO的患者進行封堵術治療和藥物治療的研究，目的為對比兩種二級預防方式在預防卒中再發方面的效果是否存在差異，但3項臨床試驗的結果均為陰性，隱源性卒中患者實行封堵術并不優于藥物治療，對復發性缺血事件不具有預防作用[29～31]，韓國于近期完成的相同研究也支持上述結論[32]。但也不乏肯定PFO封堵術在預防隱源性卒中具有有效作用的研究[14，33]。此外，Elmariah等[34]通過2 y的隨訪調查對進行封堵術后復發腦血管缺血事件的患者的特點進行分析，表示這些患者相對多伴有高血壓、糖尿病、BMI過高、房顫等卒中的獨立危險因素，缺血事件多發生在RoPE評分≤5的患者當中，即復發缺血事件可能并非隱源性栓子所致。

上述研究均存在相同的缺陷，即卒中復發率低至1.8%～5.9%，為小概率事件，但樣本量不足，導致終點事件的統計學檢驗效能降低。此外，在伴有PFO的隱源性卒中患者中，接近1/3的PFO檢出為偶然事件，與卒中發病并無必然聯系。美國神經病學學會(AAN)于近期更新了關于復發性腦卒中與PFO的實踐報告，并強調了不要常規對隱源性卒中的卵圓孔未閉患者實施經皮封堵術。關閉PFO對降低卒中風險的有效性仍不確定，并且這一操作可能導致潛在的并發癥(A級推薦)[35]。因此，優化實驗設計進一步研究，進而提供更有效二級預防措施對于隱源性卒中合并PFO的患者預防缺血性事件的再發生具有重要臨床意義。

3 展 望

RLS與偏頭痛及隱源性卒中的關系存在眾多爭議，RLS的某種特異性分型或伴隨某種特殊因素可能是導致偏頭痛及卒中發生的潛在機制，高度選擇、細化分型可能會幫助我們抽絲剝繭，明確RLS與疾病間是否存在內在關聯，進而找到有效證據鑒別出可以從封堵術獲益的患者，實現精準化治療。這些問題仍需要多中心、大數據、優質的隨機對照研究來加以驗證，以明確RLS的真正價值與潛在的能通過治療獲益的人群。

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2016-11-15；

2017-02-27

(吉林大學白求恩第一醫院神經內科，吉林 長春 130021)

邢英琦，E-mail：xingyq@sina.com

1003-2754(2017)03-0280-03

R743；R747.2