尿酸與阿爾茨海默病關(guān)系的研究進(jìn)展

楊堅(jiān)煒， 唐 毅綜述， 賈建平審校

綜述

尿酸與阿爾茨海默病關(guān)系的研究進(jìn)展

楊堅(jiān)煒， 唐 毅綜述， 賈建平審校

尿酸(uric acid，UA)是機(jī)體嘌呤代謝的終末產(chǎn)物，由飲食攝入和體內(nèi)分解的嘌呤化合物在肝臟中產(chǎn)生，主要通過(guò)腎臟和消化道排出體外[1]。生理?xiàng)l件下血液中的尿酸主要以鈉鹽形式存在，尿酸鹽在血液中的飽和濃度為420 μmol/L(7 mg/dl)，超過(guò)該濃度可引起尿酸鹽結(jié)晶析出，在關(guān)節(jié)和其他組織中沉積。生理濃度的血尿酸是細(xì)胞外環(huán)境中有效的抗氧化劑，能夠降低體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有一定的保護(hù)作用[1,2]。研究發(fā)現(xiàn)，在肌萎縮側(cè)索硬化、帕金森病和阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)等神經(jīng)變性疾病中,患者的血尿酸水平較健康對(duì)照降低，且尿酸水平與疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)[3]。本文就目前血尿酸水平與AD關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)回顧。

1 尿酸與AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

研究表明，尿酸具有抗氧化和神經(jīng)保護(hù)作用，因此有人假設(shè)低尿酸水平可能增加AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Cankurtaran等[4]研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的血尿酸水平較健康對(duì)照顯著降低，且多因素回歸分析顯示血尿酸水平可作為預(yù)測(cè)AD發(fā)生的獨(dú)立變量。約旦一項(xiàng)病例對(duì)照研究納入41例AD患者與40名健康對(duì)照，結(jié)果顯示AD患者血尿酸水平較對(duì)照組降低12.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。然而，Schrag等[6]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照相比，AD患者的血尿酸水平僅表現(xiàn)出下降的趨勢(shì)(P<0.1)。同樣，2014年一項(xiàng)納入11項(xiàng)病例對(duì)照研究的薈萃分析也顯示，AD患者與健康對(duì)照組之間的血尿酸水平并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但是，在該項(xiàng)薈萃分析中，Cervellati等[8]的研究對(duì)整體結(jié)果具有很大的影響，若不將此研究納入薈萃分析，則結(jié)果顯示AD患者的血尿酸水平較健康對(duì)照顯著降低。因此，Du等[9]對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于尿酸與AD的相關(guān)性研究，包括21項(xiàng)病例對(duì)照研究和3項(xiàng)隊(duì)列研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示與健康對(duì)照組相比，AD患者的血尿酸水平顯著降低。Khan等[10]的薈萃分析也顯示，與健康對(duì)照相比，癡呆患者的血尿酸水平顯著降低，尤其在AD和帕金森病癡呆患者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此認(rèn)為，尿酸可能對(duì)AD具有保護(hù)作用，高尿酸水平可能降低AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2 尿酸與AD疾病進(jìn)展的關(guān)系

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)入組了769例輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)患者，分別給予多奈哌齊、維生素E或安慰劑治療，隨訪3 y并完成簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表和阿爾茨海默病評(píng)分量表-認(rèn)知分量表等認(rèn)知測(cè)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)基線期血尿酸水平與MCI向AD發(fā)展的速度無(wú)相關(guān)性，但在安慰劑對(duì)照組觀察到高尿酸水平能夠延緩MCI患者認(rèn)知功能的下降速度，并可能(盡管并不顯著)延緩MCI向AD的進(jìn)展[11]。Ye等[12]從ADNI數(shù)據(jù)庫(kù)中入組了271名健康對(duì)照、596例MCI患者以及197例AD患者，在基線期檢測(cè)血尿酸、腦脊液Aβ和tau蛋白的水平，定期隨訪(平均2.9 y),并使用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表和阿爾茨海默病評(píng)分量表-認(rèn)知分量表進(jìn)行認(rèn)知功能測(cè)評(píng)。結(jié)果顯示基線期高尿酸水平與認(rèn)知功能減退的速度下降具有相關(guān)性，尤其在MCI和AD患者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且女性更加明顯；另外，高尿酸水平可能減弱腦脊液Aβ和tau蛋白水平異常的認(rèn)知毒性，分析其原因可能為尿酸能夠減輕氧化損傷，阻止Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡和膽堿能功能障礙，因此對(duì)Aβ誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙具有保護(hù)作用。上述研究結(jié)果表明，高水平的血尿酸可能延緩AD的疾病進(jìn)展速度，但是這種保護(hù)作用還需要進(jìn)一步研究。

3 尿酸對(duì)認(rèn)知功能的作用

荷蘭一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究入組了4618名55歲以上人群，發(fā)現(xiàn)在調(diào)整包括血肌酐水平、收縮壓、吸煙史、血總膽固醇水平、糖尿病、腰臀圍比值等多個(gè)心血管疾病危險(xiǎn)因素后，高尿酸水平者發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低；對(duì)其中1724名未發(fā)生癡呆人群隨訪(平均11.1 y)并完成學(xué)習(xí)/記憶、執(zhí)行及總體認(rèn)知等認(rèn)知功能測(cè)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)更高的基線尿酸水平預(yù)示著更好的認(rèn)知功能[13]。Wang等[14]從中國(guó)健康與養(yǎng)老追蹤調(diào)查研究中納入了12798名45歲以上的中老年人進(jìn)行隨訪，采用聽覺詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)、100連續(xù)減7、時(shí)間定向(包括年、月、日、季節(jié))以及圖形臨摹等進(jìn)行認(rèn)知功能的評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基線期高尿酸水平的人群具有更好的認(rèn)知功能。Xiu等[15]對(duì)10039名年齡≥55歲的社區(qū)人群進(jìn)行研究，基線高尿酸水平可能降低認(rèn)知功能障礙的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。上述研究表明，高尿酸水平對(duì)認(rèn)知功能的具有保護(hù)作用。

然而另外一些研究顯示尿酸對(duì)認(rèn)知功能的影響存在矛盾之處。美國(guó)一項(xiàng)入組了96名65歲以上人群的社區(qū)研究顯示，高尿酸水平(即使在正常范圍內(nèi))可能增加老年人發(fā)生認(rèn)知功能減退(信息處理速度、工作記憶和單詞學(xué)習(xí)/記憶)的風(fēng)險(xiǎn)[16]。同樣，Ruggiero等[17]對(duì)1016名60歲以上的社區(qū)人群進(jìn)行研究顯示，基線期高尿酸水平者癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。Vannorsdall等[18]研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸水平人群的認(rèn)知功能減退(工作記憶)更加明顯，但尿酸水平與認(rèn)知功能的減退速度并無(wú)關(guān)聯(lián)。而Beydoun等[19]研究發(fā)現(xiàn)，基線期高尿酸水平可能加快認(rèn)知功能(視覺記憶/視覺結(jié)構(gòu)能力和注意/處理速度)的下降速度。由此可以看出，尿酸對(duì)認(rèn)知功能的作用迄今為止尚無(wú)一致的結(jié)論。

4 尿酸對(duì)認(rèn)知功能的作用機(jī)制

尿酸對(duì)AD發(fā)揮保護(hù)作用的具體機(jī)制目前知之甚少，其中一個(gè)可能機(jī)制是抗氧化應(yīng)激假說(shuō)[3]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，氧化應(yīng)激在AD的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用[4]。尿酸作為人體內(nèi)特有的天然水溶性抗氧化劑，能夠清除人體中60%的自由基，降低氧化損傷，從而降低氧化損傷相關(guān)的認(rèn)知功能障礙和癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[18,20]。然而，高尿酸水平尤其是高尿酸血癥是高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中等心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，又可促進(jìn)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[1,14]。而且，高水平的血尿酸是細(xì)胞內(nèi)的促氧化劑，在尿酸生成過(guò)程可以增加或啟動(dòng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，使得尿酸對(duì)認(rèn)知功能的影響難以定論[2,21]。

5 小結(jié)與展望

近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于尿酸與AD認(rèn)知功能的相關(guān)性開展了很多研究，但不同研究得出的結(jié)果也不盡相同。部分研究顯示，高尿酸水平可能降低AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，延緩認(rèn)知功能減退的進(jìn)展速度。然而，現(xiàn)有的研究存在僅檢測(cè)單一時(shí)間點(diǎn)的尿酸水平、隊(duì)列研究較少、研究樣本量較小、未充分調(diào)整混雜因素等不足[3,13]。對(duì)于高尿酸水平是AD認(rèn)知功能的獨(dú)立危險(xiǎn)因素還是神經(jīng)保護(hù)因素、尿酸對(duì)認(rèn)知功能的具體作用機(jī)制、對(duì)尿酸的干預(yù)是否有助于AD的防治等一系列問(wèn)題，尚有待于進(jìn)一步設(shè)計(jì)完善的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和大規(guī)模的前瞻性隊(duì)列研究證據(jù)。

[1]高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科共識(shí)專家組.中國(guó)高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科專家共識(shí)[J].中華內(nèi)科雜志,2017,56(3):235-248.

[2]中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腎臟內(nèi)科醫(yī)師分會(huì).中國(guó)腎臟疾病高尿酸血癥診治的實(shí)踐指南(2017版)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2017,97(25):1927-1936.

[3]方 鑫.尿酸與常見神經(jīng)變性疾病[J].中華神經(jīng)科雜志,2015,48(10):907-909.

[4]Cankurtaran M,Yesil Y,Kuyumcu ME,et al.Altered levels of homocysteine and serum natural antioxidants links oxidative damage to Alzheimer’s disease[J].J Alzheimers Dis,2013,33(4):1051-1058.

[5]Al-khateeb E,Althaher A,Al-khateeb M,et al.Relation between uric acid and Alzheimer’s disease in elderly Jordanians[J].J Alzheimers Dis,2015,44(3):859-865.

[6]Schrag M,Mueller C,Zabel M,et al.Oxidative stress in blood in Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment:a meta-analysis[J].Neurobiol Dis,2013,59:100-110.

[7]Chen X,Guo X,Huang R,et al.Serum uric acid levels in patients with Alzheimer’s disease:a meta-analysis[J].PLoS One,2014,9(4):e94084.

[8]Cervellati C,Romani A,Seripa D,et al.Oxidative balance,homocysteine,and uric acid levels in older patients with late onset Alzheimer’s disease or vascular dementia[J].J Neurol Sci,2014,337(1-2):156-161.

[9]Du N,Xu D,Hou X,et al.Inverse association between serum uric acid levels and Alzheimer’s disease risk[J].Mol Neurobiol,2016,53(4):2594-2599.

[10]Khan AA,Quinn TJ,Hewitt J,et al.Serum uric acid level and association with cognitive impairment and dementia:systematic review and meta-analysis[J].Age (Dordr),2016,38(1):16.

[11]Irizarry MC,Raman R,Schwarzschild MA,et al.Plasma urate and progression of mild cognitive impairment[J].Neurodegener Dis,2009,6(1-2):23-28.

[12]Ye BS,Lee WW,Ham JH,et al.Does serum uric acid act as a modulator of cerebrospinal fluid Alzheimer’s disease biomarker related cognitive decline[J].Eur J Neurol,2016,23(5):948-957.

[13]Euser SM,Hofman A,Westendorp RG,et al.Serum uric acid and cognitive function and dementia[J].Brain,2009,132(Pt 2):377-382.

[14]Wang T,Wu Y,Sun Y,et al.A Prospective Study on the association between uric acid and cognitive function among middle-aged and older chinese[J].J Alzheimers Dis,2017,58(1):79-86.

[15]Xiu S,Zheng Z,Guan S,et al.Serum uric acid and impaired cognitive function in community-dwelling elderly in Beijing[J].Neurosci Lett,2017,637:182-187.

[16]Schretlen DJ,Inscore AB,Jinnah HA,et al.Serum uric acid and cognitive function in community-dwelling older adults[J].Neuropsychology,2007,21(1):136-140.

[17]Ruggiero C,Cherubini A,Lauretani F,et al.Uric acid and dementia in community-dwelling older persons[J].Dement Geriatr Cogn Disord,2009,27(4):382-389.

[18]Vannorsdall TD,Kueider AM,Carlson MC,et al.Higher baseline serum uric acid is associated with poorer cognition but not rates of cognitive decline in women[J].Exp Gerontol,2014,60:136-139.

[19]Beydoun MA,Canas JA,Dore GA,et al.Serum uric acid and its association with longitudinal cognitive change among urban adults[J].J Alzheimers Dis,2016,52(4):1415-1430.

[20]楊南竹,贠相華.尿酸代謝異常與阿爾茨海默病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2015,14:2572-2574.

[21]劉曉霞,陳 林,胡慧玲.尿酸對(duì)認(rèn)知功能的影響[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2016,33(7):666-668.

2017-08-20；

2017-10-03

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京100053)

通迅作者：賈建平，E-mail：jiajp@vip.126.com