從脾腎齊補、神志共調法論治阿爾茨海默病

黃立武

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·理論探索·

從脾腎齊補、神志共調法論治阿爾茨海默病

黃立武

總結吸收中醫藥治療阿爾茨海默病的研究經驗，分析阿爾茨海默病的病因病機，結合長期的臨床實踐，評述阿爾茨海默病的脾腎齊補、神志共調治療方法，臨床對照觀察驗證補腎健脾、安神益智方的臨床有效性及安全性。

阿爾茨海默病；脾腎齊補；神志共調；病因病機；治則治法

阿爾茨海默病(AD)是以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經系統退行性病變。臨床上表現為記憶減退、失語、失用、失認、視空間能力損害、抽象思維和計算能力損害、人格和行為改變等[1]。據國際阿爾茨海默病協會(ADI)的“世界阿爾茨海默病2015年報告”，目前世界范圍內60歲以上老年人約占9億人；估計全球約4 600萬癡呆病人，這一數量將以每20年遞增1倍的速度逐漸增加，預計到2030年將達到7 470萬，到2050年將達1.3億。這些龐大的病人群體無疑給社會和家庭帶來了沉重的負擔，同時也嚴重地影響病人的身心健康。但是，目前臨床上仍缺乏行之有效的治療藥物。怎樣尋求更多的有效治療方法和藥物，是目前醫學面臨的一個重要課題。

1 AD藥物治療研究現狀

文獻研究發現[2]，目前用于治療AD的藥物，主要針對①膽堿能神經元假說的藥物：乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)是到目前為止臨床上使用最為廣泛的AD治療藥物，FDA批準用于治療AD的5種藥物中除了美金剛屬于NMDA受體拮抗藥外，其余4種[他克林(Tacrine)、多奈哌齊(Donepezil)、加蘭他敏(Galan-thamine)和卡巴拉汀(Rivastigmine)]均屬于 AChEI；毒蕈堿膽堿能1(M1)受體激動藥。②Aβ毒性假說的藥物：β分泌酶和γ分泌酶抑制劑，Aβ聚集抑制劑和降解促進劑，免疫治療。③Tau蛋白假說的藥物：Tau蛋白聚集抑制劑、促進Tau蛋白分解的復合物和Tau蛋白過度磷酸化抑制劑。④炎癥假說的藥物：非甾體抗炎藥(NSAIDs)分為非選擇性環氧合酶(COX)-1抑制劑和選擇性COX-2抑制劑兩大類；⑤胰島素假說的藥物，在Ⅱ型糖尿病病人的大腦中，胰島素的信號傳導是受到損傷的，而同樣AD病人的大腦中對胰島素信號的反應也不敏感。胰島素的作用是調節血糖，在海馬區內的胰島素可控制海馬區組織對血糖的利用，從而調控認知功能。⑥氧化不平衡假說的藥物，神經元細胞對氧化應激尤為敏感。研究發現，AD病人的神經元長時間處于氧化應激狀態，細胞內活性氧簇(ROS)可損傷神經元內多種生物大分子和生物膜。但是，抗氧化藥物在臨床試驗中對AD 病人的治療并未取得令人欣慰的結果。⑦基因突變假說的藥物，目前已發現眾多與AD發病有關的基因，雖然它們對AD的影響還未完全闡明，相關的針對基因進行修飾或替換的治療方案目前也還未提出，但是Ceregene公司目前正在研究的CERE-110已經開啟了AD基因治療的新篇章。⑧其他治療藥物，比較有研究前景的是部分降壓藥、抗菌藥物和皮膚用藥類維生素A，這也為AD的輔助治療增添了一線希望。

但是，由于阿爾茨海默病的發病機制尚未完全研究透徹，僅存在多種假說，包括膽堿能神經元假說、β-淀粉樣蛋白毒性假說、Tau蛋白假說、胰島素假說、自由基損傷假說等。目前，阿爾茨海默病的治療藥物基本上都是依據上述假說而展開研究的，已進入臨床使用的治療藥物和極大部分處于研究階段的治療藥物都只能減緩阿爾茨海默病發病進程，還沒有可逆轉疾病進程的藥物研究成功。深入研究阿爾茨海默病的發病機制，從而研究出可逆轉阿爾茨海默病進程的藥物是攻克阿爾茨海默病的關鍵。

目前，中醫藥對AD的治療雖然取得不少的進展，產生了不少有效的藥方。但是，由于病因病機的復雜性，對其認識也有不同，就目前的文獻來看，多著眼于腎虛、脾虛以及痰濁、瘀血方面，研究的藥物也多圍繞這些認識來進行篩選，藥物及組方也多從臨床經驗方或基礎研究方，古方等中尋求。因此，中醫藥的治療同樣陷于困境，處于局促不前的狀態。

2 補腎健脾、安神益智法的中醫理論基礎

中醫理論認為脾為后天之本，腎為先天之本，兩者共同為生命的延續提供了保證。腎稟賦于父母，是促進人體生長的動力，其在長期的生命運動過程中，是處于不斷被消耗的過程，主要靠后天來源于脾胃的水谷精微補足，而脾作為后天之本，也靠腎助以動力，腎虛或脾虛都會使生命延續受到嚴重的影響，因此，補腎健脾是延緩衰老的最佳方法。臨床上常見的長壽老人，大部分人都有健旺飲食和適合的靜養。

老年癡呆是屬于生理功能衰老的一種表現，其中醫病因病機比較復雜，但不外乎以臟腑虛損為主，本虛標實，標實以痰瘀為首，痰瘀是臟腑功能衰退而產生的病邪。臨床上，AD病人的中醫證候類型以脾腎兩虧證和髓海不足證為多見，同樣，采用補腎健脾治療方法也是最基本的原則。

腎主骨，生髓。《內經》云：“腎之合骨者……諸髓皆屬于腦”、“腦為髓之海”。腎氣，腎精充足旺盛，則生髓的功能也就旺盛，髓旺則腦髓充實，神機才能聰靈敏捷。腎為先天之本，腎中精氣為腦髓生成的根本。因“腎藏志”，《內經》曰：“志及記憶力”，所以腎中之精氣與人的記憶關系極為密切。包括本研究在內的許多臨床觀察發現本病進入老年時發病。人步入老年時，腎中真陰真陽虧虛，髓海不充，導致髓少不能養腦，腦失充養而枯萎，以致髓減腦消，神機失用為癡呆的基本病機，以進行性記憶力下降，認知功能障礙及人格改變為主要臨床表現。因此，《靈樞海論》：“髓海有余，則年勁多力；自過其度，髓海不足，則腦轉耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥”。在唐容川《內經精義》中也提及：“事務之所以不忘，懶此記性，記在何處，則在腎精，化為髓而藏與腦中”。腦的基本功能必須在腦髓充實的情況下才能發揮出來，而髓海的充實需腎中精氣不斷溫煦充養。

脾與胃以膜相連，循經絡腦。在《靈樞 ·動輸篇》論述：“胃氣上注于肺，其悍氣上沖頭者，循咽，上走空竅，循眼系，入絡腦”。足陽明胃經上行于頭面部，脾與胃以膜相連，胃主受納并腐熟水谷，脾主運化，輸布精微，通過經絡將水谷之精微上輸于腦，滋養腦髓。脾胃為后天之本，是人體氣血生化之源，機體的五臟六腑皆懶之充養。脾藏意，主思，與神明關系密切。所以機體生命的各項內在功能和外在表現都必須依賴脾胃化生的氣血作為基礎，《內經》云：“神者，水谷之精也”。老年之體，脾常不足，而脾為后天之本，津液氣血生化之源，滋養腎臟。老年之體，臟腑功能減退，或嗜食肥甘厚膩損傷脾胃或者勞倦內傷等耗傷脾胃，脾失健運，胃失和降，清陽不升，濁陰不降，氣血津液不歸正化，聚而成痰，痰阻氣滯，致氣機升降失常；從而出現濕濁痰凝瘀血等病理產物，所以《石室秘錄》記載有“痰氣最盛，呆氣最深”。脾胃與癡呆發病的關系主要表現在：一方面，脾胃運化水谷精微而化生氣血不斷地濡養腎精，正如王清任《醫林改錯》：“靈機記憶性在腦者，因飲食生氣血，長肌肉，精汁之清者，化而為髓，有脊髓上行入腦，名曰腦髓……”。另一方面，脾主健運，升清陽；胃主和降，降濁陰，二者為氣血升降之樞紐；若脾胃之升清降濁功能出現障礙，則神疲志消。再者，脾主運化水濕，由于老年人五臟六腑功能減退，脾胃功能低下，運化功能失司，水濕內停，聚而成痰，痰濁形成后隨氣機升降出入無處不到，滯留在正氣虧虛之處而誘發疾病，痰濁上犯腦髓，使痰濁蒙竅，則發為癡呆。

AD屬中醫“呆證”、“癡證”、“神病”、“健忘”等范疇。老年癡呆根據癥狀可分為兩類：①因認知功能減退所致記憶、智能下降的癡呆；②為非認知性癥狀，即行為精神方面的癡呆。臨床上常見AD病人多因神志改變，出現固執、性格急躁、夜間躁、不寐，甚至幻覺、罵人等行為才來就診，屬于心神不安的表現。腎屬水，心屬火，兩臟陰陽共濟，腎虛則心神不安，脾屬土，心屬火，母子關系，母虛盜子氣，心氣不足則神不安，故治療在補腎健脾的基礎上，當輔以安定神志，以達到更好的療效。

筆者自1995年以來，一直以老年癡呆為主要研究課題，曾先后承擔并主要參與的國家級和省部級、廳局級相關老年癡呆研究課題10余項，并結合長期的臨床實踐經驗，逐漸形成了補腎健脾，安神益智的中藥驗方。該方主要組成：刺五加、茯苓、淫羊藿。

刺五加辛溫，益氣健脾，補肝腎、安神。刺五加始載于《本草》：“五加皮，功效益氣健脾，補腎安神”。刺五加成分刺五加甙有類人參的作用，能刺激精神和身體活力。眾多關于刺五加的研究證明了其抗疲勞作用，增強持久力和能力。

有研究表明：刺五加提取物對家兔腦電圖有輕度激活作用，可減弱水合氯醛、巴比妥鈉和氯丙嗪的抑制作用[3]。但另有報道，給小鼠1次腹腔注射刺五加水提取物40 mg/kg、80 mg/kg、160 mg/kg、320 mg/kg，或每日腹腔注射80 mg/kg、160 mg/kg、320 mg/kg，連續4 d～5 d，均可出現鎮靜作用，減少環己巴比妥睡眠潛伏期，延長其睡眠時間；連續給藥鎮靜作用更強[4]。刺五加花果揮發油乳劑、醇提取物或水提取物5 mL/kg(每毫升1 g生藥)腹腔注射均可明顯延長小鼠戊巴比妥鈉的睡眠時間[5]。

茯苓甘淡，利水滲濕，健脾安神。茯苓藥用的記載最早見于《神農本草經》，言其“久服安魂，養神不饑，延年”。蘇軾在《東坡雜記》中記載了制茯苓之法，堪稱制作茯苓餅的高手。具體做法為“以九蒸胡麻(即芝麻)，用去皮茯苓少入白蜜為餅食之，日久氣力不衰，百病自去，此乃長生要訣”。蘇東坡六十多歲還有強健體魄與驚人的記憶力，或許與其長久服食茯苓餅有關。到了清代，茯苓仍為養生益壽的妙藥。有人對慈禧太后的長壽補益藥方進行研究，發現其常用的補益藥共64種，而使用率最高的一味便是茯苓。

脾胃為后天之本，脾胃生理功能正常與否，在很大程度上可決定一個人后天的生長發育狀況以及體質的強弱等。脾胃為“化生之源”，若脾胃虛弱，則“百病叢生”。茯苓有助長壽，其健脾之功當不可沒。

“開心散”始載于《備急千金藥方》，是用于治療呆病，有實驗通過比較開心散以及去除茯苓的開心散改善擬 AD 動物學習記憶作用的不同，說明茯苓在開心散復方中發揮的作用。結果證實茯苓在開心散改善擬 AD 動物學習記憶障礙作用中是不可缺少的重要組成部分，其作用機制可能與減低大腦皮層乙酰膽堿酯酶(AchE)活力，升高超氧化物歧化酶(SOD)活力，降低丙二醛(MDA)含量有關[6]。

淫羊藿性辛甘溫，溫腎壯陽，強筋骨，祛風濕。淫羊藿最早記載于《神農本草經》。《本經》記載淫羊藿“主陰痿絕傷，益氣力，強志”。《神農本草經》：“主陰痿筋傷，益力氣，強志”。淫羊藿性辛可溫腎補陽又可暖脾土，脾胃健運，氣血津液得以流通周身，《日華子》亦首言其療男子絕陽，女子絕陰，則謂入命門、補真陽者是也。蓋命門為腎中之真陽，即人身之元氣也，其所謂絕陽絕陰，不本之元氣，何以噓之于既槁。所謂益氣力，強志，并治冷氣勞氣，筋骨攣急等證，皆其助元氣之故。至若莖中痛，小便不利，皆肝腎氣虛所致，此味入腎而助元陽，即是補腎氣，而肝腎固同一治也。老人昏耄，中年健忘，皆元陽衰敗而不能上升者也。以是思功，功可知矣。須知此味以降為升，其升由于能降也。

有研究表明：淫羊藿黃酮可保護神經突觸的結構和功能，促進突觸的表達和突觸后致密物質,這表明在改善突觸損傷的阿爾茨海默病，淫羊藿黃酮有廣闊的前景[7]。由上可知，刺五加、茯苓、淫羊藿3味共同組成的治療AD的脾腎兩虧證和髓海不足證病人具有良好的效果。

3 補腎健脾、安神益智方的臨床應用

筆者采用補腎健脾、安神益智方治療AD病人，取得良好療效。自2010年4月—2014年2月在廣西中醫藥大學第一附屬醫院的住院或門診選擇76例病人，按隨機數字分為兩組，與西藥鹽酸多奈哌齊片對照觀察。

西醫診斷標準采用NINCDS-ADRDA-R標準，依據現有的條件選擇在核心診斷標準(A)基礎上，加(B)支持特征及排除證據。選取很可能AD診斷的病人。中醫證候診斷標準采用《癡呆證候分型量表》(田金洲等，2011)，選擇符合髓海不足證和脾腎兩虧證，該兩證的選擇主要是依據本中藥方的主治功效，以及臨床癡呆最常見的中醫證候。納入標準：主要是選擇輕中度很可能AD同時符合中醫髓海不足證和脾腎兩虧證的病人，年齡60歲～85歲，近期未有服用腦活性藥物的病人，輕中度判定采用簡易智力狀態檢查量表(MMSE)，排除文盲病人。所有入組病人頭顱MRI及海馬MRS，證實有海馬、內嗅皮層萎縮、體積縮小及海馬神經元丟失。排除標準：血管性癡呆(VD)及其他癡呆病人(AD與VD鑒別采Hachiski缺血計分表)，中風病病人，嚴重的肝腎心功能不全病人，近期(2周內)有服用腦活素藥物等。同時依據嚴格的脫落標準及剔除標準以及中止標準實施。

觀察組采用補腎健脾、安神益智方(含刺五加、茯苓、淫羊藿)煎煮，每日1劑，日服2次；對照組給予鹽酸多奈哌齊片5 mg，睡前口服。每個療程3個月，共2個療程。

療效評定依據《治療阿爾茨海默病藥物臨床試驗技術指導原則》制定療效評定原則：認知功能+日常生活活動能力(ADL)或認知功能+整體狀況的明顯改善。

總體病例情況：觀察總療程結束時總入組病例76例，其中觀察組40例，對照組36例；脫落病例2例，其中觀察組1例，對照組1例；剔除病例4例，其中觀察組3例，對照組1例；進入統計病例數70例，其中觀察組36例，對照組34例。 經統計分析，兩組病人性別、年齡、病程、癡呆輕中重度以及文化程度、合并疾病比較差異無統計學意義(P>0.05)，阿爾茨海默病評定量表(ADAS-cog)評分比較差異有統計學意義(P=0.047 9)，總體認為兩組具有可比性。同時反映出本項目病例選擇是嚴格執行標準，所得的數據具有一定的可靠性和可信性。

MMSE指標：與服藥前比較，多奈哌齊對照組服藥3個月有明顯改善(P<0.05)，服藥6個月改善不明顯(P>0.05)；藥物觀察組服藥3個月、6個月均有明顯改善(P<0.01)。兩組服藥3個月MMSE評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，但服藥6個月比較差異有統計學意義(P<0.01)，提示藥物觀察組在6個月對MMSE的影響優于多奈哌齊。

ADAS-cog指標：對照組、觀察組服藥3個月、6個月與服藥前比較均有明顯改善(P<0.05或P<0.01)。兩組服藥3個月、6個月比較差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，進一步用協方差分析比較，發現其3個月與基線改變值比較差異無統計學意義(P>0.05)，6個月較基線改變值、6個月較3個月改變值比較差異有統計學意義(P<0.01)，提示補腎健脾、安神益智方在6個月對ADAS-cog的影響優于多奈哌齊。結果提示，兩組對AD病人認知功能均有一定的改善，但觀察組優于對照組。

整體療效：整體評價采用臨床癡呆量表(CDR)和總體衰退量表(GDS)綜合評價，結果表明，病情改善率方面，觀察組優于對照組(P<0.05)。綜合醫生臨床觀察及家屬的反應，觀察組良好效果反應病人26例，一般療效反應病人9例，療效反應差病人1例，而對照組療效反應良好病人10例，一般療效反應病人15例，療效反應差病人10例，兩組比較有差異有統計學意義(P<0.05)。結果提示，藥物觀察組在整體改善優于多奈哌齊對照組。

ADL指標：與服藥前比較，對照組服藥3個月、6個月均無明顯改善(P>0.05)；觀察組服藥3個月、6個月均有明顯改善(P<0.01)，但服藥6個月與服藥3個月比較改善不明顯(P>0.05)。兩組間ADL量表分值比較差異無統計學意義(P>0.05)。提示藥物觀察組有改善輕中度AD病人生活活動能力的趨勢。

精神神經量表(NPI)評分：與服藥前比較，對照組服藥3個月有明顯改善(P<0.05)，服藥6個月無明顯改善(P>0.05)；觀察組服藥3個月、6個月均有明顯改善(P<0.01)，服藥6個月與服藥3個月比較改善明顯(P<0.01)。兩組組間NPI量表分值比較，服藥6個月差異有統計學意義(P<0.05)。提示觀察組改善輕中度AD病人精神神經癥狀優于對照組。

提示補腎健脾、安神益智方具有良好的臨床效果，不但有顯著改善認知力，同時對精神狀態也有很好的改善作用。顯示很好的應用前景。

4 小 結

AD是一種漸進性的中樞神經系統的病變，主要表現為認知功能障礙、日常生活能力下降和精神行為癥狀。本研究結果顯示：補腎健脾、安神益智中藥方具有治療AD作用，可以改善AD的總體功能，提高病人日常生活能力、精神行為評定方面及中醫臨床癥狀改善率優于對照組，但多奈哌齊在改善AD病人認知功能、CIBIC-Plus及MMSE評分方面較補腎健脾、安神益智方明顯。

通過臨床觀察，分析補腎健脾、安神益智中藥方對 AD的作用機制與以下幾個方面有關：①由于 cdk-5/ p35對tau蛋白的AD相關位點，如Thr181、Ser202、T hr205和Ser404 的異常磷酸化，導致神經元纖維纏結，形成了典型的AD 病理改變，淫羊藿可降低 Aβ的沉積及毒性作用、抑制神經元凋亡[8]；蔣淑君等[9]通過實驗發現老年性癡呆與下丘腦-垂體-腎上腺(HPAA)失控有關，鈣調蛋白升高是其失控的結果，淫羊藿總黃酮可使鈣調蛋白降低，從而達到預防和治療老年性癡呆的作用。現代醫學認為興奮性神經遞質對神經細胞有毒性作用，而淫羊藿抑制 β2形成分泌酶活性并且增加腦血流量等途徑減少腦神經細胞凋亡，從而對老年性癡呆的防治有一定作用。②通過抗氧化，清除氧自由基的作用而減輕脂質過氧化對腦細胞的損害。現代研究發現人參及其皂苷成分能促進機體各組織RNA和蛋白質合成，抗缺血缺氧作用。③改善精神癥狀。④可能增加腦內乙酰膽堿含量，提高了大腦皮層、海馬腦內膽堿乙酰基轉移酶活性，增加膽堿能 M 受體結合容量，降低了膽堿酯酶活性，延緩腦組織衰老，提高記憶力。

綜上所述，補腎健脾、安神益智中藥方對阿爾茨海默病病人的治療可能是多靶點的作用，能提高記憶力、智力、認知力，并有顯著改善精神癥狀， 延緩和逆轉癡呆的進程，且具有較好的安全性。

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(本文編輯郭懷印)

廣西中醫藥大學第一附屬醫院(南寧530023)，E-mail：liwuhuang5912@163.com

引用信息：黃立武.從脾腎齊補、神志共調法論治阿爾茨海默病[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(1)：113-116.

R743 R259

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10.3969/j.issn.1672-1349.2017.01.036

1672-1349(2017)01-0113-04

2016-08-01)