藥物超敏綜合征的遺傳易感性研究進展

趙 琿 楊寶琦

山東省重點研發計劃項目(編號：2015GSF118126)

1濟南大學-山東省醫學科學院醫學與生命科學學院，濟南，250062

2山東省醫學科學院山東省皮膚病性病防治研究所，濟南，250022

楊寶琦，E-mail：baoqiyang@126.com

藥物超敏綜合征的遺傳易感性研究進展

趙 琿1,2楊寶琦2

藥物超敏綜合征是一類嚴重的藥物不良反應，患者有發熱、皮膚損害、嗜酸粒細胞升高、淋巴結腫大及肝臟受累等，流行病學調查發現其死亡率高達10%～20%。近年來，研究發現藥物超敏綜合征的發生與個體的遺傳易感性，尤其是某些人類白細胞抗原(HLA)等位基因有關。本文綜述了卡馬西平，別嘌呤醇，氨苯砜，阿巴卡韋及奈韋拉平所致藥物超敏綜合征的遺傳易感性研究進展。

藥物超敏綜合征； 遺傳易感性； 藥物不良反應

藥物不良反應(adverse drug reactions，ADR)是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應，該反應可造成機體不適或者功能性、器質性損害。藥物超敏反應綜合征(drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS)是ADR的嚴重類型之一。DIHS常常發生在應用致敏藥物2～6周后，患者突然出現以皮膚損害(面部水腫、麻疹樣皮損或剝脫性皮炎)、發熱、淋巴結腫大、血液學異常(淋巴細胞及嗜酸性粒細胞增多)及多臟器受累(如肝炎、心肌炎、間質性腎炎及肺炎)為特征的多種綜合癥狀[1]。1996 年法國學者Bocquet等[2]首次將這一類藥物反應命名為伴有嗜酸性粒細胞增多及系統癥狀的藥疹(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)，又稱之為 DIHS。目前發現引起DIHS的藥物包括抗癲癇藥(苯巴比妥、卡馬西平、拉莫三嗪)、抗菌素和抗病毒藥物(米諾環素、β-內酰胺類、磺胺類、阿巴卡韋、奈韋拉平)、別嘌呤醇、氨苯砜、柳氮磺胺吡啶等[3]。流行病學研究發現，服用磺胺類藥物或抗癲癇藥物的患者發生DIHS的概率為1/10000～1/1000[4]，其死亡率卻高達10%～20%[5]。近年來，研究發現DIHS的發生與個體人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)等位基因型有關，本綜述將以致敏藥物為著入點，闡述DIHS與HLA等位基因之間的關聯。

1 藥物基因組學研究方法

20世紀50年代，研究發現藥物反應的差異與遺傳背景相關，如某些遺傳性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷患者在接受抗瘧藥伯氨喹治療后，引發嚴重的貧血，此項發現為藥物基因組學奠定了科學基礎。藥物基因組學是從基因水平研究遺傳因素對藥物效應的影響，在分子水平上確定藥物作用的靶位及藥物的毒副作用，目的在于達到合理用藥及個性化治療[6]。目前藥物基因組學篩選易感基因的常用方法有兩個。

1.1 候選基因法 該方法指通過現有的知識研究，確定與藥物作用相關的代謝途徑及相關的靶點基因，圍繞該基因和鄰近的基因進行標記做相關分析，進而找出引起藥物不良反應的易感基因。如抗結核藥物異煙肼所致的肝損傷，已經用候選基因法做了深入的研究，其中研究最廣泛的是異煙肼和編碼N-乙酰基轉移酶2(NAT2)基因的關系[7]。由于候選基因法主要是根據已知疾病的發病機制或藥物的代謝過程選擇與其相關的基因進行研究，故該方法有樣本容量小、成本低、實驗效益高等優點。然而該方法并未全面篩選可能有易感性的基因，所以有一定局限性，不能全面篩查引起DIHS的易感基因。

1.2 全基因組關聯分析法 全基因組關聯分析(genomewide association study, GWAS)是指在人類全基因組范圍內通過對照的方式找出存在的序列變異，即單核苷酸多態性(SNP)，從中篩選出與DIHS相關的特異性遺傳學標志，作為個體用藥前的風險預測以預防DIHS發生。下述有關卡馬西平及氨苯砜引起DIHS的易感基因的研究[8，9]，即應用的全基因組關聯分析法。該方法所需樣本容量大，成本較高，但因該方法可全面篩選出易感基因而不易遺漏，目前較為常用。

2 DIHS遺傳易感性的研究進展

近年來，國內外廣泛開展了應用藥物基因組學的研究方法來定位不同藥物引起DIHS的遺傳位點，并逐漸應用于臨床篩查。

2.1 卡馬西平 卡馬西平為三環類抗驚厥藥物，用于治療三叉神經痛、癲癇以及精神疾病等，由于卡馬西平的廣泛應用，其毒副作用也日益受到重視。2011年日本學者在當地種群中采用全基因組關聯的方法發現了卡馬西平所致DIHS/DRESS的一個遺傳學標志HLA-A*3101[8]。該團隊從66家日本合作醫院中選取了77例由卡馬西平誘導產生藥物不良反應的患者(其中表現為DIHS/DRESS的患者為36例)，并分別招募了898名無癲癇等相關疾病且無卡馬西平用藥史的志愿者和376名曾服用過卡馬西平但未出現藥物不良反應的志愿者作對照組。通過全基因組關聯分析方法在HLA-A基因座附近的SNP觀察到最顯著的關聯，HLA-A*3101分別顯示與DIHS和重癥多形紅斑/中毒性表皮壞死松解癥(Stevens Johnson syndromeand toxic epidermal necrolysis, SJS/TEN)的顯著關聯性(DIHS：p=2.06x10-9; SJS/TEN:p=2.35x10-4)，因此認為HLA-A*3101為卡馬西平所致DIHS和SJS/TEN的易感基因。在此之前，DIHS與SJS/TEN被認為是兩個不同的臨床類型，因兩者的臨床表現不同。此研究提示由卡馬西平誘導的DIHS和其他藥物不良反應(包括SJS/TEN)可能有共同的發病機理，因為這兩類藥物不良反應具有相同的易感基因。2013年Amstutz等學者[10]在印度患者中研究發現，HLA-A*1301與卡馬西平所致的DIHS/DRESS有關。2014年，Ursula等學者[11]也在其回顧性研究中指出在日本和韓國種族中，HLA-A*3101與該兩個國家卡馬西平所致DIHS/DRESS有較大關聯。

2.2 別嘌呤醇 別嘌呤醇是一種治療高尿酸血癥、痛風的常用藥物。既往研究表明此藥是一些嚴重皮膚不良反應(severecutaneous adverse drug reactions,SCARs)，如DIHS、SJS和TEN的常見致敏藥物。2005年Hung[12]等在臺灣漢族人中招募了51例別嘌呤醇導致的SCAR患者和228名對照個體(其中135名別嘌呤醇耐藥受試者和93名來自一般人群的健康受試者)進行了全基因組關聯分析，結果為HLA-B*5801等位基因存在于所有(100%)51例別嘌呤醇-SCAR患者中；135名耐受者中只有20名(15%)存在該基因(odds ratio 580.3，P=4.7x10-24)；93名健康受試者中有19名(20%)存在該基因(odds ratio 393.5，P=8.1x10-18)，說明HLA-B*5801是引起別嘌呤醇-SCAR的重要易感基因。2015年朱鑫方等[13]搜集了287例服用別嘌呤醇引起不良反應的病例，為其進行HLA-B*5801基因檢測，結果為別嘌呤醇相關的SJS/TEN患者的HLA-B*5801基因陽性率為100%，而DIHS患者約三分之一攜帶HLA-B*5801。這表明HLA-B*5801等位基因與別嘌呤醇引起的DIHS有關。然而此關聯有很強的種族特異性，在歐美地區，兩者相關性明顯下降。Christine等[14]報道，高加索人群中僅有55%別嘌呤醇相關SJS/TEN患者攜帶該等位基因，2013年葡萄牙的研究也證實了上述結果[15]。由于HLA-B*5801等位基因與別嘌呤醇以前的DIHS相關，HLA-B*5801等位基因的檢測對臨床用藥有較高的指導意義。2013年日本學者通過全基因組SNP測序，選取了14例患者及991名對照，發現6號染色體的SNP多態性與HLA-B*5801易感基因相關[16]。目前，東南亞的學者認為檢測HLA-B*5801是預防別嘌呤醇相關的DIHS最有效且便捷的方法[17]；同時，2012年美國風濕病學會痛風治療指南中指出：對于亞太地區人群如中國漢族人、泰國裔、韓國裔等，由于HLA-B*5801陽性率較高，使用別嘌呤醇前應行基因檢測，以免發生重型藥疹[18]。

2.3 氨苯砜 氨苯砜是預防和治療感染性疾病(如麻風等)和以嗜中性粒細胞或嗜酸性粒細胞浸潤為主要特征的慢性炎性疾病(如皰疹樣皮炎、線狀IgA大皰性皮病、角層下膿皰性皮病等)的常用藥物。用氨苯砜治療過程中，有一部分人會發生藥物不良反應，該疾病在1951年被稱為氨苯砜綜合征。根據中國人群最近的一項研究，該病的發病率和死亡率分別為1.0%和11.1%[19]。由于氨苯砜在麻風等多種疾病的治療中應用廣泛，氨苯砜綜合征也逐步引起重視。Zhang等[9]共搜集了872例因麻風服用過氨苯砜作為藥物治療的患者(其中39例患有氨苯砜綜合征，833例服用氨苯砜未發生氨苯砜綜合征為對照)，對其進行全基因組關聯分析，發現位于HLA-B和MICA基因座之間的SNP rs2844573與氨苯砜所致超敏反應綜合征顯著相關(odds ratio，6.18；P=3.84X10-13)；后驗證試驗證實HLA-B*1301是氨苯砜所致超敏綜合征的危險因素(odds ratio，20.53；P=6.84x10-25)；HLA-B*1301對于預測由氨苯砜引起的超敏綜合征有85.5%的敏感性和85.7%的特異性。

2.4 阿巴卡韋 阿巴卡韋是由多種碳環核苷類衍生物中挑選出來的人類免疫缺陷病毒(HIV)逆轉錄酶抑制劑，因其具有體外抗HIV效果強、生物利用度高等優點，目前仍為初次服用抗HIV藥物患者的首選藥物之一。早在2001年，澳大利亞科研團隊進行了一項為期4年的回顧性研究，發現20萬使用阿巴卡韋的患者中約有4.3%的患者出現DIHS[20]。2002年，Hetherington[21]等人選取了84例阿巴卡韋超敏反應患者及113名對照(其中白種人占74%、黑種人占14%、其余占13%)，研究結果顯示84例患者中有39例(46%)存在HLA-B57，113例對照組中有4例(4%)存在HLA-B57(P<0.0001)；同年，Mallal[22]等選取了200例接受阿巴卡韋治療的澳大利亞西部人群做調查研究(其中確定阿巴卡韋超敏反應18例、阿巴卡韋耐藥167例、有過敏癥狀但不符合阿巴卡韋超敏反應15例)，研究結果顯示18例阿巴卡韋超敏反應患者中有14例(78%)存在HLA-B*5701，167例阿巴卡韋耐藥患者中有4例(2%)存在HLA-B*5701(odds radio 117，P(c)<0.0001)，并且在13例(72%)高敏感和5例(3%)耐受患者中發現了HLA-DR7和HLA-DQ3組合(P(c)<0.0001)，在整個阿巴卡韋暴露的隊列(n = 200)中，HLA-B*5701，HLA-DR7和HLA-DQ3的存在具有100%的超敏反應陽性預測值，97%的陰性預測值。近期伊朗的一項研究表明，當地種族中HLA-B*5701與阿巴卡韋引起的DIHS之間有統計學關聯(P=0.036)[23]。基于阿巴卡韋DIHS的嚴重性及其與HLA-B*5701較強的基因關聯，國際艾滋病協會已在指南中提出，在準備使用阿巴卡韋治療前，應進行HLA-B*5701基因篩查，HLA-B*5701陽性者不應接受阿巴卡韋的治療，目前關于阿巴卡韋基因檢測的試劑盒也在不斷研究進展中，并已逐步應用到臨床[24]。

2.5 奈韋拉平 奈韋拉平是HIV-1的非核苷類逆轉錄酶抑制劑(Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor，NNRTI)。8%～16%奈韋拉平治療的患者會發生藥物不良反應，其范圍可從簡單的皮膚反應到肝炎等癥狀[25]，其中也包括DIHS。有研究發現奈韋拉平所引起的DIHS與不同特異性HLA等位基因相關。例如在白種人中HLA-DRB1*0101的表達與奈韋拉平引起的皮疹、發熱及肝炎有關[26]，與奈韋拉平誘導的DRESS有關的其他等位基因包括HLA-C*04(在白種人、非洲裔美國人、非洲人和漢族人中)[25，27]，HLA-C*08(在高加索人和日本人)[28]和單倍型HLA-C*08-B14(意大利人)。由于多個等位基因均已被描述與奈韋拉平引起的DIHS相關，所以目前對這種病癥的遺傳篩選較難實施[25]。另有學者提出，HLA復合物以外的基因(即CCHCR1基因中的非修飾性單核苷酸多態性(SNP))可能在特定的DIHS表型發育中起到另外的作用，這可能解釋了由奈韋拉平引起的超敏綜合征患者中基因型的多樣性。

2.6 柳氮磺胺吡啶 柳氮磺胺吡啶是一種常用的治療類風濕關節炎和急性炎癥性腸病的有效藥物[29]。研究顯示，柳氮磺胺吡啶治療的患者有15.4%會發生皮膚藥物不良反應[30]。該藥物引起的不良反應包括輕微的藥疹以及DIHS。近期有中國團隊[31]收集了6例由柳氮磺胺吡啶引起的DIHS患者、30名耐受者及283名來自人類HLA數據庫的正常漢族人的樣本進行了分子對接實驗，發現HLA-B*1301分子與柳氮磺胺吡啶的親和力更強，以此得出結論，在漢族人群中，柳氮磺胺吡啶所致DIHS與HLA-B*1301基因相關(odd ratio:11.16；P=0.007)。該藥物引起DIHS的易感基因與氨苯砜引起DIHS的易感基因為同一基因，推測可能因為這兩種藥物均為磺胺類衍生物，具有相似的化學結構，所以有類似的發病機理。

3 結語

DIHS是一種嚴重的藥物不良反應，有多器官的受累并具有潛在的致死性，目前研究證實多種藥物引起的DIHS與某些HLA等位基因相關。隨著藥物基因組學的不斷發展，將會有越來越多的與DIHS相關的遺傳標記被發現。隨著基因檢測的技術不斷成熟及其檢測成本的降低，基因組學的研究成果將會在臨床廣泛應用，用藥前篩查相關的HLA基因將有助于減少DIHS的發生，從而做到一級預防。

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Updateofgeneticsusceptibilityofdrug-inducedhypersensitivitysyndrome

ZHAOHui1,2,YANGBaoqi2.

1.SchoolofMedicineandLifeSciences,UniversityofJinan-ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan, 250062,China; 2.ShandongProvincialInstituteofDermatologyandVenereology,ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan, 250022,China

YANGBaoqi.E-mail:baoqiyang@126.com

Drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS) is a type of adverse drug reaction. Patients usually have fever, skin lesions, multiple enlarged lymph nodes, eosinophilia and liver damage. Epidemiological survey showed that the mortality rate was as high as 10% to 20%. Recent years, researches reported that the occurrence of DIHS was to be associated with some human leukocyte antigen (HLA) alleles. The update of genetic susceptibility of DIHS induced by carbamazepine, allopurinol, aminosulfone, arbaca and nevirapine is reviewed in this article.

drug-induced hypersensitivity syndrome; genetic susceptibility; adverse drug reaction

(收稿：2017-02-27 修回：2017-04-16)