1例肝移植術后合并肺諾卡氏菌病患者的藥學監護

孫秋艷，方 偉，陳 晨（重慶三峽中心醫院藥學部，重慶 404000）

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1例肝移植術后合并肺諾卡氏菌病患者的藥學監護

孫秋艷，方 偉，陳 晨（重慶三峽中心醫院藥學部，重慶 404000）

1例45歲男性患者，因“肝移植術后半年，發熱、咳嗽、咳痰1 d”入院，入院后臨床診斷：肝移植手術后合并肺諾卡氏菌病。抗感染治療選用復方磺胺甲唑治療3 d后無效，調整抗感染方案為利奈唑胺。臨床藥師評估其抗感染治療方案，并持續關注其藥物療效及不良反應，對患者進行全程藥學監護。在患者選用復方磺胺甲唑治療效果不佳時，臨床藥師查閱相關文獻，針對患者病情進行分析，建議將抗感染方案調整為利奈唑胺。治療30 d后患者病情好轉出院。

肺諾卡氏菌病；利奈唑胺；藥學監護

諾卡氏菌病是由諾卡氏菌屬中的需氧放線菌引起的一種罕見的革蘭陽性細菌感染。諾卡氏菌屬某些種能夠引起人類和動物的局部或全身性化膿性疾病[1]。諾卡氏菌感染的易感人群最常見于免疫抑制患者和固體器官移植患者。諾卡氏菌既能通過皮膚傷口引起局部感染，也能引起嚴重的肺部疾患或廣泛的中樞神經系統病變。盡管諾卡氏病發病率低，但具有較高的死亡率。傳統的療法包括復方磺胺甲唑（TMP-SMX）、阿米卡星、亞胺培南、頭孢菌素、米諾環素等，但預后效果不佳。近年來利奈唑胺已經成為抗諾卡氏菌感染一個強有力的藥物，但療效、可行性和安全性有待進一步證實。筆者通過對1例肝移植術后合并肺諾卡氏菌病患者的藥學監護，探討臨床藥師針對此類患者應進行藥學監護的重點及方向，為臨床用藥提供參考。

1 病例概況

患者，男性，45歲，體質量61 kg，HBsAg陽性10余年，肝移植術后半年，發熱、咳嗽、咳痰1 d。患者10余年前體檢發現乙肝標志物陽性。3年前曾出現肝功能異常，檢查發現腹水，曾在我院住院治療，診斷為乙型肝炎肝硬化失代償，予阿德福韋酯抗乙肝病毒，后患者更換為恩替卡韋片。11個月前患者出現嘔血、黑便，在我院肝膽外科住院，給予抑酸、降門靜脈壓、止血等治療后患者出血停止。后出現腹水，住院治療后好轉。半年前患者在外院行肝移植術，術后予口服他克莫司、嗎替麥考酚酯抗排異。出院后繼續口服恩替卡韋及抗排異藥物。1 d前出現發熱，最高體溫38.5 ℃，伴隨出現咳嗽、咳痰。現為進一步診治入院。

既往史：20余年前曾患“肺結核、淋巴結結核”。自訴已治愈。

入院查體：T 38.9 ℃，P 78次·min-1，R 20次·min-1，BP 120/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），神志清楚，查體合作。皮膚鞏膜中度黃染，可見肝掌。雙肺叩診過清音，雙肺可聞及少許濕啰音，余無特殊。

輔助檢查：凝血活酶時間21.3 s，纖維蛋白原1.78 g·L-1，凝血酶原時間活動度110.1%，天冬氨酸氨基轉移酶44.6 U·L-1，丙氨酸氨基轉移酶50.7 U·L-1，堿性磷酸酶135 U·L-1，γ谷氨酰轉肽酶82 U·L-1，總膽紅素21.0 μmol·L-1，直接膽紅素9.4 μmol·L-1，間接膽紅素15.6 μmol·L-1。肌酐59 μmol·L-1，尿素氮5.7 mmol·L-1，白細胞15.4×109·L-1，中性粒細胞比率89.8%，CRP 105 mg·L-1，PCT 15 ng·mL-1。肺部CT示左肺下葉顯示一個3 cm的大結節。

入院診斷：1）肝移植術后；2）肺部感染？

2 主要治療經過

該患者院外發熱，肺部CT示左肺下葉顯示一個3 cm的大結節，白細胞15.4×109·L-1，中性粒細胞比率89.8%，CRP 105 mg·L-1，PCT 15 ng·mL-1。初步診斷：1）肝移植術后；2）肺部感染？入院后立即給予亞胺培南-西司他丁（1 g，q 8 h，ivgtt）經驗性抗感染治療。為了確定病因，在入院第2天進行了肺活檢穿刺。入院4 d后患者咳嗽、咳痰較前無明顯改善，復查血象、CRP及PCT示：白細胞20.4×109·L-1，中性粒細胞比率90.8%，CRP 117 mg·L-1，PCT 10 ng·mL-1，患者體溫一直波動在38.5 ～ 39.0 ℃。入院第5天，肺組織培養出諾卡氏菌屬，其病理活檢顯示膿腫。因此，該患者諾卡氏菌肺炎診斷成立，同時頭顱MRI排除了腦膿腫的存在。抗感染方案調整為復方磺胺甲唑片（TMPSMX）（TMP 1.60 g、SMX 0.32 g，tid），3 d后患者癥狀無明顯改善。復查CT提示肺部病變進一步擴大，形成膿腫，浸潤和胸腔積液。臨床藥師建議將抗感染方案調整為利奈唑胺（600 mg，q 12 h，ivgtt），使用利奈唑胺4 d后該患者的咳嗽、咳痰明顯緩解，體溫降至正常，感染指標也逐漸下降。靜脈治療1個月后，采用口服利奈唑胺（600 mg，q 12 h）序貫治療，患者出院。定期隨訪，利奈唑胺治療5個月后患者出現了無癥狀貧血（Hb 79 g·L-1），考慮為利奈唑胺相關的不良反應。停用利奈唑胺，復查肺部CT提示病灶已完全吸收。該患者臨床治愈，在停用利奈唑胺后貧血癥狀好轉。

3 臨床藥學監護

3.1 抗感染方案的評價及療效監護

諾卡氏菌病在不同患者的臨床表現呈多樣性。因此，抗菌藥物的選擇是基于累積經驗的回顧、動物實驗和體外抗菌活性研究。磺胺類藥物被認為是抗諾卡氏菌的標準治療藥物。所以該患者一經診斷為諾卡氏菌肺炎后即經驗性選用一線治療藥物TMPSMX（TMP 1.60 g、SMX 0.32 g，tid，po）合理。根據《國家抗微生物治療指南（第一版）》[2]，推薦對于原發性肺諾卡菌病TMP-SMX的劑量為：磺胺甲唑/甲氧芐啶75 mg/15 mg（/kg.d），口服，分2 ～ 4次，該患者體質量61 kg，用法用量合理。

應用TMP-SMX 3 d后，患者癥狀無改善，復查CT病灶進一步進展。臨床藥師查閱文獻資料發現，諾卡菌屬包括超過80種細菌，其中對人致病的至少有33種。能引起人類疾病的主要有星形諾卡菌（N.asteroides）、巴西諾卡菌（N.brasiliensis）、鼻疽諾卡菌（N.farcinica）、豚鼠諾卡菌（N.otitidis-caviarum）、南非諾卡菌復合體（N.transvalensis complex）。雖然TMP-SMX被認為是治療諾卡氏菌感染最有效的藥物，但近些年越來越多的對TMP-SMX耐藥的諾卡氏菌株被發現，而對TMP-SMX耐藥的諾卡氏菌株出現在一些特定的菌種中，如鼻疽諾卡菌、南非諾卡菌復合體[3]。但這些耐TMP-SMX的菌株在體外實驗中仍對阿米卡星、利奈唑胺等有良好的敏感性[4]。該患者應用足量的TMP-SMX后療效不佳，考慮該患者感染的諾卡氏菌可能為耐TMP- SMX的菌種，建議醫生將抗感染方案調整為利奈唑胺（600 mg，q 12 h，ivgtt）。

3.2 復方磺胺甲唑的藥學監護

磺胺類藥物為諾卡氏菌病抗菌治療的首選藥物，該患者初始治療選用復方磺胺甲唑，療效監護具體內容如下：每日監護患者咳嗽、痰量、痰的性質及顏色等癥狀，體溫、呼吸、心率、肺部干濕啰音等體征。每3天監護血常規、PCT、CRP等感染指標，7 ～ 10 d復查胸部X片或CT，以評估抗菌藥物的療效，以便及時調整抗菌藥物和藥物劑量。如抗菌藥物應用3 d，感染相關的臨床表現無改善或改善不明顯則應調整抗感染方案。在不良反應監護方面：復方磺胺甲唑為磺胺類復方制劑，其不良反應涉及全身多個系統，在泌尿系統中，復方磺胺甲唑在尿液中濃度高，易在尿道中析出結晶，可引起血尿、結晶尿、尿少等癥狀[5]；在生殖系統中，可導致男性陰莖水腫、糜爛、潰瘍等，可導致女性外陰腫脹、色素沉著等，出現生殖系統的不良反應可能與過敏體質有關；在消化系統中，復方磺胺甲唑導致的惡心及嘔吐發生率高達27%，另外還可引起舌系帶水腫，出現彌漫性潰瘍，甚至還可引起致死性的肝損害；在呼吸系統中，可出現喉部發癢、咽喉部異物感、雙側聲帶水腫、聲音嘶啞、胸悶憋氣、雙肺呼吸音降低等；在心血管系統中，可導致室性心動過速、QT間期延長、血壓升高等；在造血系統中，可發生再生障礙性貧血、巨幼紅細胞貧血及血小板減少[6-7]；此外復方磺胺甲唑還可導致過敏性休克、過敏性結膜炎、急性蕁麻疹等。所以在服用復方磺胺甲唑期間應注意觀察全身皮膚及黏膜有無水腫、潰瘍發生并定期復查血常規、尿常規、肝腎功能、心電圖等。

3.3 利奈唑胺的藥學監護

諾卡氏菌屬感染致死性較強，主要病理為化膿性病變，如腦膿腫等，利奈唑胺對革蘭陽性菌如桿菌屬、軍團菌屬、諾卡氏菌及部分厭氧菌都有抗菌活性，且具有良好的體液和組織穿透性，容易通過血腦屏障。該患者在復方磺胺甲唑治療效果不佳的情況下，調整為利奈唑胺。利奈唑胺的不良反應有骨髓抑制（包括貧血、各類血細胞減少及血小板減少）、視神經病變、周圍神經病變、乳酸酸中毒、5-羥色胺綜合征。骨髓抑制是利奈唑胺所致嚴重不良反應之一，且發生率較高，特別是對于用藥超過兩周、有過骨髓抑制病史、合并慢性感染疾病或者合并使用其他可誘導骨髓抑制藥物的患者，所以用藥期間應每周監測血常規，關注患者的各類血細胞計數、血小板計數及血紅蛋白含量的變化。同時還應進行視覺功能、血乳酸濃度等監測。而發生5-羥色胺綜合征可表現為惡心、嘔吐、運動失調、呼吸困難、血壓升高等，用藥期間還應注意監測有無上述癥狀的出現。該患者在應用利奈唑胺5個月后出現血紅蛋白的降低，該患者在整個治療過程中不存在其他可導致貧血發生的疾病，也沒有飲食的改變，且該患者的貧血癥狀在停用利奈唑胺后好轉，故該患者發生的貧血考慮為利奈唑胺所致。

4 討論

復方磺胺甲唑作為諾卡氏菌感染的一線治療藥物已長達50年。但單用磺胺藥的死亡率還是高達50%，特別是在播散性感染和累及中樞神經系統的感染中，主要是由于一些耐TMP-SMX菌株的存在。利奈唑胺是一種唑烷酮類抗生素，在近幾年的抗諾卡氏菌治療中取得了越來越多的關注[8]。利奈唑胺具有良好的體液和組織穿透性，即使在腦脊髓液中也可達到有效的抗菌濃度。此外，利奈唑胺有靜脈和口服兩種劑型，口服生物利用度高達100%。但利奈唑胺所致的不良事件并不罕見，尤其是在長達幾個月的使用過程中。藥物毒性為中斷利奈唑胺治療的最重要原因。在一些體外藥敏試驗中利奈唑胺對所有的諾卡氏菌屬的菌種包括對耐TMP-SMX的菌株都有顯著的活性，它可能成為一種治療諾卡菌感染合理的替代藥物[9]。對于原發性肺諾卡菌病利奈唑胺的參考劑量為600 mg，q 12 h，推薦療程目前還沒有統一的意見，停藥時間結合患者的臨床癥狀的改善、影像學改變，不良反應耐受情況而定。但長期應用利奈唑胺的安全性和有效性還有待進一步考察，利奈唑胺用作諾卡氏菌的一線治療，還需要更多的臨床數據支持。目前可在經驗性應用磺胺治療無效或者依據對物種的鑒定和藥敏試驗支持的情況下，選擇利奈唑胺為主要的抗諾卡氏菌感染治療方案。

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Pharmaceutical care on a patient with pulmonary nocardiosis after liver transplantation

SUN Qiu-yan, FANG Wei, CHEN Chen
(Department of Pharmacy, Chongqing Three Gorges Central Hospital, Chongqing 404000, China)

One 45-year-old male patient was admitted to hospital due to half a year after liver transplantation and had fever, cough, expectoration for 1 day. The patient was diagnosed as pulmonary nocardiosis after liver transplantation. Antiinfection treatments of compound sulfamethoxazole (SMZ-TMP) for 3 days were invalid. Then SMZ-TMP was changed to linezolid. The pharmaceutical care including evaluating the anti-infection regimen, the continuing eff i cacy and adverse drug effects was carried out by clinical pharmacists. Clinical pharmacists advised to use linezolid instead of SMZ-TMP according to the relevant literature and the patient's condition when SMZ-TMP didn't work. After 30 days, the patient was in stable situation and discharged from hospital.

Pulmonary nocardiosis; Linezolid; Pharmaceutical care

R969.4

A

1672 – 8157(2017)03 – 0157 – 03

2016-11-17

2017-01-02）

方偉，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：delight9924@163.com

孫秋艷，女，主管藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：390608106@qq.com