肯尼迪病1例報告

梁國泰， 李小紅， 孔建龍， 張育生

肯尼迪病1例報告

梁國泰， 李小紅， 孔建龍， 張育生

1 病例資料

患者，男，60歲，主因“四肢乏力進行性加重6 y余”，于2016年10月入院。患者于2010年11月爬山途中出現四肢疲乏無力，未予重視。10月“重感冒”后，出現左側下肢乏力，自用中藥治療，并于11月以“腰椎間盤突出”行相關物理治療，但癥狀無明顯緩解。此后患者乏力癥狀逐漸加重，于12月出現右側下肢及雙上肢無力，主要表現為運動耐力差，雙上肢抬舉費力，有肌肉跳動感，無肌肉疼痛，無發熱，無晨輕暮重，于2013年6月開始患者感雙下肢酸困無力逐漸加重，于10月出現咀嚼無力，飲水嗆咳，來我院就診并住院，多次化驗肌酶增高，轉至蘭州某三甲醫院住院治療，化驗肌酶：(2013年11月26日)谷草轉氨酶(AST)58 U/L(5～40)，谷丙轉氨酶(ALT)65 U/L(1～41)，肌酸激酶1470 U/L(26～200)，肌酸激酶同工酶33 U/L(0～24)，a-羥丁酸脫氫酶188 U/L(40～182)，乳酸脫氫酶244 U/L(114～240)；考慮為“多發性肌炎、關節炎、腰椎間盤突出”，給予強的松40 mg，甲氨蝶呤4片治療1 w后因化驗肌酶下降，強的松減至30 mg，繼續應用10 d后復查肌酶再次增高，強的松加量至35 mg維持，復查肌酶下降，患者自覺服用激素及甲氨蝶呤期間肌無力癥狀有所改善。后來于2014年1月因咀嚼無力加重，吃飯時間延長，食物易殘留于頰部與牙齦之間，在我院多次化驗肌酶仍持續增高。遂轉至北京解放軍總醫院行頭部及脊髓MRI檢查未見異常，腰椎穿刺未見異常，肌肉活檢顯示神經源性肌萎縮，肌電圖未見纖顫電位，考慮“廣泛神經源性病變”，繼續予以強的松片治療，化驗肌酶下降至正常范圍，但肌無力等癥狀未見明顯好轉。出院后激素每周減5 mg，減至15 mg時復查肌酸激酶升高至410 U/L，患者自行漸加量至30 mg維持。2014年4月自覺咀嚼無力及四肢無力癥狀進一步加重，無吞咽及呼吸困難，于6月復至中國人民解放軍總醫院就診，診斷“廣泛神經源性病變”，繼續給予激素治療癥狀好轉后出院。2014年7月經北京邁基諾基因科技有限責任公司行脊肌萎縮癥基因分析報告示：該樣本沒有帶有SMN1基因7和8外顯子純合缺失突變，SMN1基因7和8外顯子缺失是脊肌萎縮癥的主要致病原因，極少部分的脊肌萎縮癥是由SMN1基因點突變造成的；肯尼迪病基因分析報告示：AR基因1號外顯子存在CAG重復，重復次數大于50次；正常人該序列的重復次數為9～37次，肯尼迪病患者的重復次數為38～72次，提示可能致病。在北京協和醫院神經內科專家門診就診后診斷為“肯尼迪病”，并給予口服“甲鈷胺、利魯唑、姜黃素、艾地苯醌、輔酶Q10、丁苯酞、左卡尼丁”等藥物治療。2016年10月因“四肢乏力加重”再次來我院就診并住院治療。患者既往有“高血壓病”病史8 y，血壓最高180/130 mmHg，口服“苯磺酸左旋氨氯地平片”控制血壓波動于140～150/60～80 mmHg，有“2型糖尿病”病史6 y，現口服“阿卡波糖片1片，一日3次”并皮下注射“諾和銳30早20U、晚18U”血糖控制基本正常，有“冠心病”病史2 y余，口服“單硝酸異山梨酯片及酒石酸美托洛爾”等藥物控制病情尚平穩，有“膽囊切除、闌尾切除”手術史；生于甘肅金昌市(鎳礦區)，久居于本地，有飲酒史，已于2013年10月戒酒，無吸煙史；已婚，配偶及1子1女均體健；父母已故，死因不詳，有2兄，3姐，1妹，1弟，其中2兄有“2型糖尿病”病史，其余均體健，家族中無傳染病病史。查體：體溫36.2 ℃，脈搏87次/min，呼吸20次/min，血壓187/81 mmHg，神志清，精神可，查體合作，步行入院。全身皮膚粘膜未見黃染，雙側瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對光反射靈敏，眼球活動自如。鼻唇溝無變淺，伸舌居中。頸靜脈無充盈，頸動脈未見異常搏動，氣管居中，甲狀腺無腫大，雙側乳房明顯增大，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心音低鈍，心率87次/分，律齊，未聞及心臟雜音，腹部平軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，腸鳴音正常。雙下肢無浮腫。神經系統查體：神志清，語調較高，語音尚清晰，定向力、理解力、計算力正常，腦神經無異常，頸軟，轉頸、抬頭力弱，雙側肩胛區肌肉、雙側上臂肌肉及大魚際肌肌肉、雙側大腿肌肉容積減少。左側上肢近端肌力4級，遠端肌力5-級，左側下肢近端肌力4級，遠端肌力5-級；右側上肢近端肌力4級，遠端肌力5-級，右側下肢近端肌力4級，遠端肌力5-級。四肢肌張力正常。針刺覺對稱，震動覺正常，生理反射存在，病理反射未引出，共濟檢查無異常。化驗肌酶：肌酸激酶1038 U/L，肌酸激酶同工酶47 U/L，肌紅蛋白593.9 μg/L，乳酸脫氫酶250 U/L，谷丙轉氨酶75.3 U/L，谷草轉氨酶47.7 U/L。血尿便常規及生化檢查無異常，腰椎穿刺未見異常。

2 討 論

肯尼迪病(KD)的主要臨床特點是男性、多于中年起病，下運動神經元、感覺神經和內分泌系統受累，以肢體近端和舌肌萎縮、無力為主的一種性連鎖遺傳病，也稱為X-連鎖脊髓延髓肌萎縮癥(SBMA)[1]。出現肢體無力的平均年齡為44歲，隨后逐漸出現構音障礙、飲水嗆咳、不能行走加重，最后多死于肺部感染或呼吸衰竭。KD雖進展緩慢，但在疾病發展過程中會導致患者生活質量下降，最終威脅患者生命。KD的病因是位于Xq11-12的雄激素受體(AR)基因第一外顯子一段CAG重復序列延長，CAG在健康人群的重復序列為9～36次，而在KD患者是38～62次。CAG重復序列數目增多導致其編碼的一段多聚谷氨酰胺鏈(PolyQ)延長，截止目前，已發現9種PolyQ疾病，這類疾病的相似特點：多成人起病；均導致神經系統變性；均有遺傳早現現象；在神經細胞胞漿或細胞核內均可見異常蛋白的積聚。關于KD的發病機制目前尚無定論，最早的觀點認為，KD患者常有不育癥、男性乳房發育等癥狀，因此推測AR基因突變后，導致AR蛋白功能減退。但對突變AR蛋白的功能分析表明，其激素結合能力，位移能力以及生理功能與正常受體無異。而且對KD轉基因鼠予以雄激素治療不但不會使病情好轉，反而會導致肌無力癥狀加重；1998年，在KD患者殘存的運動神經元內發現異常的核內包涵體，免疫組化研究表明，包涵體的主要成分是斷裂的AR氨基端，這些包涵體無法降解，這可能是導致神經元凋亡的原因。睪酮可加速突變AR的核移位。對KD轉基因鼠給予藥物或手術去勢治療后其肌無力癥狀可獲得戲劇性好轉，體重增加，壽命恢復至正常，運動神經元內的核包涵體顯著減少，達到臨床治愈的效果；2003年和2005年相繼在SBMA轉基因鼠和KD患者細胞中發現廣泛分布的突變AR蛋白寡聚體，它們不僅存在于細胞核中，也存在于細胞漿中；不僅存在于運動神經元中，也存在于其他神經元中，這種病理現象要遠比核包涵體更為常見，且和CAG重復序列數目相關。目前認為突變AR蛋白寡聚體彌漫性核積聚和胞漿積聚是與KD臨床表現密切相關的重要病理改變。KD的診斷：(1)基因檢測，雄激素受體(AR)基因的1號外顯子的CAG重復序列數目>40；(2)神經電生理檢測，廣泛神經源性損害，感覺神經受損，其中以基因檢測為診斷的金標準。臨床需與肌炎、進行性肌營養不良、脊肌萎縮癥、線粒體肌病、周圍神經病、運動神經元病等鑒別。有關KD治療的臨床實驗，其作用機制主要是抑制患者體內雄激素水平，但從目前已完成實驗的結果看，雖然有證據表明雄激素抑制治療可延緩病情進展，但效果并不顯著。以下意見可供參考：(1)目前認為，在現有臨床證據下，對于病程較短、病情較輕的患者，可以給予雄激素抑制治療，如醋酸亮丙瑞林，可抑制垂體釋放促性腺激素，抑制睪丸釋放睪酮，延長KD患者病情進展，是目前臨床證據最多的治療KD的藥物，長期的臨床實踐表明，其安全性和耐受性良好，不良反應少；(2)度他雄胺作為一種5α還原酶雙重抑制劑，可抑制5α還原酶將睪酮轉變為雙氫睪酮，研究表明，使用度他雄胺后體內雙氫睪酮的濃度可降低90%，副作用小，治療后定量肌肉評估(QMA)增加1.3%，而對照組下降4.5%，但兩組間無統計學差異，仍需更全面的隨機雙盲對照研究來評價其療效；(3)克倫特羅是一種人工合成的β2-腎上腺素受體抑制劑，有較強的促進肌肉合成和降解脂肪的作用，長期較大劑量可增加蛋白質合成，減少脂肪合成，促進肌肉生長，但其毒性作用較大，急性中毒可導致心動過速、肌肉搐顫、腹瀉等，嚴重可致昏迷和癲癇，慢性中毒致心肌損害、生殖腺異常，目前使用較少，需進一步臨床研究評估其療效；(4)多種熱休克蛋白(Hsp)可通過泛素-蛋白酶體系統清除突變的AR，改善動物的活動能力，增加突變AR的降解，減少運動神經元變性，延長KD轉基因鼠的生存期；(5)AR是目的DNA轉錄調節因子，姜黃素衍生物ASC-J9可阻斷AR與共調因子的相互作用，顯著改善KD轉基因鼠肌無力的癥狀；(6)線粒體功能異常參與的各種神經變性病中，培養的表達突變AR的細胞系，其細胞內活性氧增加，線粒體膜呈去極化狀態，輔酶Q10和艾地苯醌、丁苯酞等抗氧化劑可阻止這一過程；(7)該患者多次使用糖皮質激素治療可使肌酶降低，有時可減輕肌無力癥狀，但大部分時間肌無力癥狀未見明顯改善，關于糖皮質激素對KD是否有治療作用有待進一步臨床研究。

[1]魯 明. 肯尼迪病治療的臨床研究進展[J]. 中華神經科雜志，2015，48(3)：233-235.

1003-2754(2017)07-0656-02

R746.4

2017-03-15；

2017-06-18

(金昌市中西醫結合醫院神經內科，甘肅 金昌 737100) 通訊作者：梁國泰，E-mail：liangguotai888@126.com