局部血液動力學對頸動脈粥樣硬化斑塊的影響

王慧琴， 王思博綜述， 劉亢丁， 邢英琦審校

局部血液動力學對頸動脈粥樣硬化斑塊的影響

王慧琴， 王思博綜述， 劉亢丁， 邢英琦審校

頸動脈粥樣硬化斑塊是缺血性腦血管事件的主要危險因素之一[1]，嚴重危害著人類的健康。粥樣斑塊的發病機制異常復雜，眾多學者先后提出包括血栓形成學說、脂質浸潤學說、損傷反應學說和單克隆學說等一系列學說。然而，這些學說并不能完全解釋為何粥樣斑塊的病灶定位具有明顯的選擇性(好發于血管分叉、彎曲及狹窄等部位)。研究認為，局部血液動力學與斑塊的分布密切相關[2]。本文通過描述易損斑塊與頸動脈分叉結構的特征，分析局部血液動力學在頸動脈粥樣硬化斑塊形成、進展以及破裂過程中的作用。

流動的血液對血管壁產生顯著的應力，包括：壁面切應力( wall shear stress，WSS )、周向應力(circumferential stress，CS)和壓應力(pressure stress，PS)等。它們在易損斑塊的發生、發展和破裂過程中起著舉足輕重的作用。

1 頸動脈粥樣硬化與易損斑塊

傳統觀念認為，缺血性腦血管事件多是在頸動脈粥樣硬化斑塊的基礎上發生動脈狹窄，繼而血栓形成所致。既往研究中，人們只關注頸動脈狹窄程度與腦血管事件之間的關系。然而，臨床上存在大量頸內動脈(internal carotid artery，ICA)狹窄程度>70%的無癥狀患者，以及狹窄程度<30% 仍引發同側卒中的患者，上述事實證明卒中的發生是無法單純用頸動脈狹窄程度來解釋的。近年來，越來越多的學者認為卒中發生機制與斑塊的組織學特性，即是否為易損斑塊密切相關[3]。“易損斑塊”這一術語由Muller于1994年首次提出，指易于破裂并導致臨床冠狀動脈綜合征的斑塊[4]。隨后，頸動脈斑塊的相關研究中也引入了這一概念。為了及時篩查出卒中高發病風險的表面健康人群，2003年國際學者對易損斑塊的概念達成共識，將其定義為具有破裂傾向、易于發生血栓形成和(或)進展迅速的危險斑塊[5]。易損斑塊具有以下主要特征：(1)活動性炎癥；(2)薄壁纖維帽；(3)較大的脂質核心；(4)表面潰瘍、血栓形成；(5)斑塊內出血；(6)新生血管。

2 局部血液動力學在頸動脈斑塊形成過程中的作用

2.1 低、震蕩的壁面切應力促進斑塊形成 壁面切應力是流動的血液對血管內膜產生的一種摩擦力。切應力的大小與血液流速成正比，與血管管腔半徑的立方成反比。通常，靜脈系統切應力的大小為1 dyne/com2～6 dyne/com2，而動脈系統切應力的大小則介于10 dyne/com2～70 dyne/com2之間[6]。模擬頸動脈研究發現，低切應力、震蕩的切應力均能引起斑塊形成[7]。其中，低切應力方向單一，強度減小(<10～12 dyne/com2)。而震蕩的切應力沒有固定的方向，來回震蕩，相對于低切應力，其強度減小更為明顯(0±4 dyne/com2) ，幾乎接近于0[8]。

低切應力是斑塊形成最顯著的刺激因素。內皮細胞位于血管壁的最內層，直接暴露于血流壁面切應力的刺激下，能夠感受切應力的變化并傳遞相關信號。內皮細胞功能紊亂在早期斑塊發生過程中發揮重要的作用[9，10]。一方面，血液與血管內皮細胞分界面處的脂質濃度異常增高，形成“脂質濃度極化”現象[11]，該區域血液的軸流速度極低，血管內皮表面的脂質移動緩慢，導致脂蛋白與內皮細胞間的相互作用時間延長。同時在低切應力的作用下，內皮細胞各種信號轉導分子激活，促進促粥樣硬化物質在管腔和管壁之間的轉運，刺激內皮細胞黏附分子表達，破壞細胞間的連接，使血液循環中的單核細胞及氧化型低密度脂蛋白等分子穿透血管內皮沉積于內膜下[12～14]。 另一方面，長期異常的壁面切應力作用在粥樣硬化斑塊好發部位，能夠促進內皮細胞促動脈粥樣硬化相關基因的表達上調，包括基質金屬蛋白酶、鈣化基因、炎性分子、促血管生成因子等，同時使血管保護因子如一氧化氮等的表達受到抑制[15]。從而促進內皮細胞功能紊亂，加速血管內皮的炎癥反應、氧化應激反應及細胞調亡等病理過程，誘導動脈粥樣硬化斑塊的形成。

2.2 頸動脈分叉解剖結構及其局部血液動力學特征 健康成人兩側頸總動脈(common carotid artery，CCA)經胸鎖關節后方，在胸鎖乳突肌深面，沿食管、氣管、喉的外側上升，至甲狀軟骨上緣處分為頸內動脈和頸外動脈。頸動脈竇是頸內動脈起始處的膨大部分，壁內有壓力感受器，能感受血壓的變化。病理研究證實，頸動脈粥樣斑塊好發于頸動脈分叉及頸內動脈起始段。這與血液動力學異常緊密相關。血液由頸總動脈通過動脈分叉處進入頸動脈分支，動脈分叉處的角度和走向對局部的壁面切應力有顯著影響，血流受極大的干擾而產生流動分離，引起局部血流減速、紊亂，產生渦流，對管壁沖擊力增強，損傷血管內膜，利于有害脂質沉積和血小板聚集，導致動脈粥樣硬化斑塊的形成。

Lee等[16]通過建立計算機流體動力學(computational fluid dynamics，CFD)模型，對64例健康志愿者頸動脈分叉處壁面切應力的分布進行計算，并將其與MRA的頸動脈分叉處的3D解剖信息相結合。多元回歸結果顯示，低、震蕩的切應力的分布與近端面積比[(頸內動脈直徑2+頸外動脈動脈直徑2)/頸總動脈直徑2]以及頸動脈分叉處的角度明顯相關。相對較大的球部，以及彎曲、伸長的頸內動脈更易誘導斑塊形成。2000年，Markl等[17]利用流敏感4D MRI(flow-sensitive 4D MRI)，對32例志愿者以及ICA重度狹窄患者的頸動脈分叉處壁面切應力的分布進行測量(包括頸動脈剝脫術術前以及術后)。研究發現，低、震蕩的切應力往往集中分布在頸內動脈球部這一斑塊好發的部位。低切應力與ICA/CCA直徑比顯著相關。暴露于震蕩切應力的區域則與大的分叉角度、扭曲的頸內動脈、以及較大的ICA/CCA直徑比明顯相關。提示頸動脈分叉處的解剖學結構和血液動力學因素可能是動脈粥樣硬化的危險因素。

3 局部血液動力學在頸動脈斑塊發展過程中的作用

研究認為，壁面切應力不僅對斑塊的形成，而且對斑塊的發展、不穩定表型的調控起重要作用[18]。頸內動脈中度狹窄(20%～40% NASCET 標準)的患者，頸動脈分叉處壁面切應力的生理分布會發生相應的改變。狹窄處的血流速度加快，局部高切應力具有穩定斑塊的作用；狹窄遠端則形成湍流，這是一種相對復雜的流動模式，在震蕩的切應力的作用下更易產生穩定斑塊；狹窄近端的低切應力部位更易誘導出易損斑塊。而對于狹窄程度≥50%(NASCET 標準)的患者，頸動脈剝脫術后無論是血液流動模式還是壁面切應力的分布均可恢復到正常水平[17]。

低、震蕩的壁面切應力均可誘導斑塊形成，低切應力與易損斑塊密切相關[19，20]，震蕩的切應力則更易誘導穩定斑塊形成[7]。低切應力促進斑塊內血管內皮細胞粘附分子-1(Vascular Cell Adhesion Molecule-1，VCAM-1)、細胞間粘附分子-1(Intercellular Adhesion Molecule-1，ICAM-1)、白介素-6( Interleukin-6，IL-6)以及趨化因子fraktalkine 的表達明顯上調，使斑塊呈不穩定的特性。

研究發現，隨著患者頸動脈斑塊的進展，壁面切應力的大小與血管壁厚度的增加呈正相關關系[21]。一定范圍內較高水平的壁面切應力有抗動脈粥樣硬化的作用，且對早期狹窄血管呈正性重塑[22，23]。隨著斑塊的進展，局部壁面切應力逐漸增加，切應力作用于內皮細胞，促進內皮源性舒張因子合成，激活血管平滑肌細胞內的信號通路而導致細胞松弛，以維持血管管腔的直徑。但當斑塊面積占管腔面積的40%及以上時，這種代償作用則明顯減弱[24，25]。

4 局部血液動力學對頸動脈斑塊破裂的影響

4.1 高壁面切應力是斑塊破裂的觸發因素 血液動力學作用是誘發斑塊破裂的外部因素。而局部切應力升高可能是斑塊纖維帽破裂的觸發因素[26]。斑塊潰瘍發生在血管狹窄的上游，并且斑塊潰瘍發生的比例可隨著血管狹窄的嚴重程度而增加。雖然一定范圍內較高水平的切應力對早期狹窄血管呈正性重塑作用，但隨著斑塊的進展，局部切應力的增加，狹窄前端過高的切應力使血小板源性生長因子減少，并抑制血管平滑肌細胞蛋白合成，增加細胞凋亡，最終導致斑塊易于破裂[27]。

4.2 周向應力是斑塊破裂的主要血液動力學因素 張應力(tensile stress，TS) 是使材料長度在拉伸方向增加，導致材料擴張的應力狀態。周向應力即重復搏動的血流對血管壁產生的張應力。斑塊的破裂區與周向應力集中區高度相關。周向應力作用最大的部位在斑塊纖維帽上游的肩部，而此處正是斑塊破裂的易發部位。隨著斑塊的增大，局部切應力的改變可能并不明顯，周向應力卻明顯增加。同時，研究發現，斑塊上游壁面切應力比周向應力小得多，所以狹窄血管前端增加的周向應力可能是斑塊破裂的主要血流動力學因素。一項體內對比MRI結合3D技術模擬生物力學的研究，對來自神經血管專科門診的12例急性瞬時視網膜或腦缺血性癥狀患者和8例無癥狀患者進行斑塊形態重建及流體結構分析。研究證實，周向應力作用最大的部位在斑塊纖維帽上游的肩部，并且癥狀患者局部周向應力的最大值明顯高于無癥狀患者。此外，ICA的狹窄程度可隨著斑塊肩部上游周向應力的增大而增加[28]。

有作者認為，突向血管管腔的斑塊，使管腔彎曲，血流轉向，血液流動方式發生改變，導致管壁周向應力增大，造成血管壁特別是中膜的損傷，使中膜發生不同程度的萎縮[29]。因此，中度狹窄處壁面切應力雖小于重度狹窄，但由于此時斑塊纖維帽承受著更大的周向應力，更易誘發斑塊的破裂。

5 應用前景與展望

通過超聲或MRI檢查，進一步優化對斑塊形態的測量，加強對斑塊局部血液動力學的分析，為患者提供一個全面、個體化的病情風險評估。從而幫助臨床醫生選擇最佳的治療方案 (如保守治療、支架血管成形術或外科手術治療)。另外，放射科醫生以及血管外科醫生，通過3D血液動力學技術，評估頸動脈分叉結構，模擬結構變化對血流的影響，可以實現優化支架定位設計，為是否選擇外翻式內膜切除手術替代補片修復以最小化再狹窄率提供依據。

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1003-2754(2017)07-0667-03

R543.5

2017-05-12；

2017-06-20

(吉林大學白求恩第一醫院神經內科，吉林 長春 130021) 通訊作者：邢英琦，E-mail：xingyq@sina.com；劉亢丁，E-mail：kangdingliu@163.com