睡眠性頭痛

胡軼瑩 連亞軍(通訊作者)

鄭州大學第一附屬醫院神經內科 鄭州 450000

·綜述與講座·

睡眠性頭痛

胡軼瑩 連亞軍(通訊作者)

鄭州大學第一附屬醫院神經內科 鄭州 450000

睡眠性頭痛；診斷；治療

睡眠性頭痛(hypnic headache，HH)，以前也稱為“睡眠性頭痛綜合征”，“鬧鐘”頭痛。其定義為：總是在睡眠中喚起病人的鈍性頭痛發作。這是一罕見的原發性頭痛，其發作與睡眠密切相關，因其多于睡眠中某個固定時刻發作，所以被稱為“鬧鐘”頭痛。Raskin于1988年首次報道了HH[1]，但直至2004年HH才被第2版國際頭痛疾病分類收錄，有了診斷標準[2]。

1 流行病學

HH是較罕見疾病，截止2013年文獻報道了僅225例HH患者[3]，未見有關流行病學報道。在頭痛診療中心的頭痛患者中，其發病率在0.07%～0.3 %。1998年國外一家頭痛門診中，1 400例頭痛患者中僅1例為HH[4]。臺北的一家頭痛診所統計了1998—2006年HH的患病率為 0.3%(17例)[5]。HH自發病到確診常需要較長的時間，時間為(5.0±10.4)a，最長發病24 a后才得到診斷[6]，說明既往臨床醫生對HH相關知識的匱乏，以致癥狀較輕的患者可能存在漏診，所得到的患病率數據并不確切，隨著對該疾病相關知識的廣泛認識，HH的患病率可能也會隨之增加。

2 發病機制

HH的病理生理機制迄今尚不清楚。頭痛發作的晝夜節律性及睡眠的依賴性是HH的顯著特征，而下丘腦是調節睡眠及疼痛的功能區域，因此假設下丘腦功能障礙是HH的發病機制。2011年Dagny Holle通過基于體素的MRI形態學檢查(voxel-based morphometry，VBM)方法，對比了14例HH患者及與其年齡、性別相匹配的健康對照組的VBM結果，發現HH患者下丘腦后部及其他疼痛處理區域，如扣帶回、額葉、顳葉、島蓋等灰質體積減少[7]。該研究證實了下丘腦后部與HH的病理生理的相關性，同時也驗證了下丘腦后部對睡眠及疼痛的重要調節作用。有趣的是，下丘腦區域的改變也存在于發作性睡病的患者中，因此，Draganski等認為HH可能與睡眠病理學機制相關[8]。接受多導睡眠描記檢查的HH頭痛可發作在REM，也可發生在非REM[9-11]，甚至一個患者同時在REM和非REM中出現發作[9]。HH可能與睡眠中5-羥色胺和褪黑激素紊亂有關。調節內源性晝夜節律最重要的結構是視交叉上核(SCN)，視交叉上核的傳入、傳出和aminergic核，這是腦干對疼痛調制最重要的結構。老齡人的下丘腦松果體軸特別是視交叉上核的功能減退，褪黑激素分泌受損或減少可能與發病相關[12]，但無法解釋兒童和年輕的HH。多種不同機制的藥物能有效治療HH，說明HH的機制不是單一的，可能存在多種病理生理機制。

3 臨床表現

HH多在50歲以后起病，也可見于年輕患者。在匯總的225例HH患者中，發病年齡(60.4±10.4)歲[13-15]。目前報道的發病年齡最大89歲，最小僅7歲。在Raskin最初對HH的描述中，男性患者居多[1]。現發現女性患者比例更大，男女比例可高達1：4[16-17]。頭痛程度通常為輕度到中度，1/5患者為重度。2/3患者為雙側頭痛，多位于額部或全頭部，也可為單側，甚至可局限為額部、頂部、顳部、枕部。疼痛性質多為針刺、燒灼樣或鈍痛，少數為搏動樣頭痛，頭痛類似緊張型頭痛的特點，最近研究發現患者也可具有類似偏頭痛樣的特點，在發作期伴惡心。頭痛通常持續15～180 min，或更長時間，甚至長達600 min[18-19]。大部分患者為每天頭痛或近乎每天頭痛，但也可能為發作性頭痛(每月<15 d)。頭痛每晚多發作一次，發作于凌晨2：00～4：00，少數患者每晚可有兩次發作，多發生在凌晨4：00再次入睡后，最多每晚發作頻次可高達6次[16]。白天小睡時頭痛也可發作[5，16，20]。對于HH的伴隨癥狀，ICHD-2及ICHD-3均認為，HH可伴惡心、畏光、畏聲等偏頭痛樣癥狀，但不伴自主神經癥狀。但對1988—2013年報道的225例成人HH患者匯總發現除了28%患者伴惡心(21%)、畏聲/畏光(7%)的偏頭痛樣癥狀外，15%的患者出現三叉自主神經癥狀，如流淚(6%)、眼瞼下垂(2%)、流涕或鼻塞(7%)。有的還伴噩夢、失眠。有意思的是，幾乎全部患者在頭痛發作期均伴特征性的自主活動，如閱讀、看電視、吃東西、喝咖啡等，未發現有不同程度的焦躁不安表現，由此可與偏頭痛、叢集性頭痛鑒別。225例患者中，36%患者伴偏頭痛，55%患者伴有高血壓[3]。

4 診斷標準

Goadsby和Lipton于1997年最先提出了HH的診斷標準[21]，隨著越來越多HH患者被報道，其診斷標準也逐漸被完善，并于2004年被ICHD-2收錄，具體標準為：A滿足B-D的頭部鈍痛。B僅睡眠中發作，可疼醒。C至少滿足以下2個條件：(1)頭痛發作>15次/月；(2)醒后頭痛持續≥15 min；(3)首發年齡>50歲。D可伴惡心、畏光、畏聲中的一項，無其他自主神經癥狀。E不繼發于其他疾病。2013年ICHD-3(試用版)中，對HH的診斷標準再次修改，具體標準如下：滿足B-E標準的頻發頭痛；僅睡眠中發作，可疼醒；每個月發作≥10 d，持續>3個月；持續≥15 min，醒后持續4 h；無其他自主神經癥狀或坐立不安；不符合其他頭痛的診斷(依據ICHD-3診斷標準)。并提出了“可能的HH”的診斷標準，

具體診斷標準如下[22]：符合B標準及C-E標準中至少2項的頻發頭痛；僅發生于睡眠中，且可疼醒；每月>10 d，持續>3個月；持續15 min且醒后可持續長達4 h；無自主神經癥狀或不安表現；不符合ICHD-3中其他頭痛分類的診斷標準；依據ICHD-3的診斷標準，無其他更合理的診斷。

5 鑒別診斷

盡管HH是原發性頭痛的一種，但也有繼發性的原因，因此在確診HH之前，必須排除下列疾病。

5．1 顱內占位 小腦血管母細胞瘤[23]、后顱窩纖維型腦膜瘤[24]、無功能垂體大腺瘤[25]、生長激素分泌性垂體瘤常[26]常誘發類似HH的癥狀。

5．2 腦干病變[27]1例腦橋腹外側梗死的患者，在腦卒中2周后出現HH樣表現，考慮為損傷腦干網狀結構后，神經元再生，影響了快動眼睡眠節律的調節，從而誘發了類似HH的癥狀。

5．3 夜間高血壓病 關于夜間高血壓與HH的關系仍不明確。有些伴高血壓的夜間頭痛患者，24 h動態血壓監測結果提示夜間存在血壓峰值[28]。有學者認為，既往無高血壓史或日間血壓正常的患者，血壓達峰時間可能與夜間頭痛發作時間相關。Caminero 等對2例伴夜間高血壓且符合HH診斷標準的患者進行了隨訪，藥物控制夜間高血壓后，頭痛好轉[29]，但這并不能分辨夜間高血壓與HH是共存疾病，還是存在一定程度的因果關系。所以，動態血壓監測對確診HH是必要的輔助檢查。

5．4 藥物反應 麥角胺、對乙酰氨基酚、咖啡因等止痛藥的過度使用及長期應用鋰劑后突然停藥均可誘發HH樣癥狀[30]。

5．5 睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS) 睡眠呼吸暫停綜合征性頭痛為繼發性頭痛，多表現為雙側分布的頭痛，不伴惡心、畏聲/畏光等癥狀，4 h內可緩解，多發生于睡醒后，頭痛發作與呼吸暫停有密切的時間關系，頭痛的程度與睡眠呼吸暫停嚴重程度呈正相關。HH患者PSG監測中發現呼吸阻塞事件會導致夜間氧飽和度降低，甚至在經過經鼻持續氣道正壓呼吸和吸氧治療后，癥狀明顯好轉[10]，但Holle等認為，頭痛發作期與氧飽和度下降無任何時間相關性[9]。因此，當患者伴有白天嗜睡、清晨醒后仍感疲乏等癥狀時，在確診HH前需排除OSAS。

5．6 睡眠相關性頭痛 即睡眠期間發生的頭痛，包括叢集性頭痛、慢性陣發性偏頭痛等[31-32]。與HH不同，叢集性頭痛同時具有非睡眠依賴性頭痛發作，且常伴三叉自主神經癥狀，發作時坐立不安、易激惹，吸入高濃度氧可明顯緩解頭痛。慢性陣發性偏頭痛除伴有頭痛同側的三叉自主神經癥狀外，頭痛持續時間也較HH短，2～30 min，頭痛發作>5次/d。由于HH較罕見，需排除其他原發性頭痛的睡眠相關性發作后才能確診。

6 治療

HH的治療未見到隨機對照臨床研究，多為個案報道或小樣本病例報道。不推薦急性治療，因為頭痛時應用咖啡因、對乙酰氨基酚、乙酰水楊酸甚至曲坦類藥物對急性緩解只有輕微的功效，而且在大多數情況下頭痛發作的強度和持續時間不需要攝入藥物[33]。HH的治療主要為預防治療。目前文獻報道中僅三類藥物(碳酸鋰，咖啡因，吲哚美辛)對HH的預防有一定的療效[3]。推薦的一線用藥為睡前300～600 mg鋰[可能與咖啡因和(或)褪黑激素聯用]；推薦的二線治療用藥：睡前消炎痛2～75 mg和(或)咖啡因；推薦的三線治療用藥：睡前應用其他藥物(維拉帕米或氟桂利嗪或托吡酯)(可能與咖啡因和/或褪黑激素聯合)。療程為3～4個月后逐漸減量。

6．1 碳酸鋰 鋰被認為會增加褪黑激素水平，是HH預防用藥最常用的藥物和最有效的藥物[1，5-6，34]，約2/3患者有效。用法從小劑量開始，即睡前150 mg，每1～2周加量1次，常規劑量為每晚300～600 mg。3～4個月后逐漸減量。在某些情況下，碳酸鋰可聯合咖啡因和(或)褪黑激素。碳酸鋰的不良反應如震顫、腹瀉、口渴、多尿等明顯，老年人中尤為顯著，常常使治療中斷。此外心衰、腎衰、銀屑病、心血管疾病、電解質功能紊亂、甲狀腺功能減退等均為鋰劑應用禁忌證。因此在治療前應進行心臟、腎功能、電解質和甲狀腺功能檢查。最近報道了一個因長期應用鋰劑致雙相情感障礙的HH患者在撤藥后出現了暫時性的HH。

6．2 咖啡因 睡前服用咖啡因(40～60 mg)或一杯咖啡在預防HH中有效[4，19，20，35-36]。人們會擔心HH患者服用咖啡因是否會干擾正常的睡眠，有意思的是，僅極少數患者出現了相關的睡眠障礙。因此，對于多數患者來說，這種擔心是不必要的。

6．3 吲哚美辛 吲哚美辛治療HH的有效率約為70%[4，19-20，35，37-38]，對單側分布的HH效果尤為顯著，劑量是睡前 25～150 mg(平均75 mg)。也可聯合咖啡因應用。服用吲哚美辛后引起的頭痛占10%～30%。白天頭痛是HH患者應用吲哚美辛的獨特的不良反應之一。

6．4 A型肉毒毒素 Marziniak M 等[36]對1例HH患者頭、頸部肌肉多點注射A型肉毒毒素75 U，注射10 d后，VAS由10分減為3～5分，但頭痛次數無改變(20 d/月)。3個月后，頭痛次數顯著減少(8 d/月，VAS=3分)。在1 a內經過4次注射治療后，頭痛完全緩解。2次注射間期完全緩解期可達5個月。因此對于不能耐受鋰劑及吲哚美辛患者，A型肉毒毒素可作為預防用藥的選擇。

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(收稿2016-12-25)

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