達比加群治療腎病綜合征合并深靜脈血栓形成3例

章敏巧 孔永奇 張榮國

達比加群治療腎病綜合征合并深靜脈血栓形成3例

章敏巧 孔永奇 張榮國

腎病綜合征；深靜脈血栓；達比加群；抗凝

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）患者體內存在高凝狀態，因此易發生靜脈血栓，而其中下肢深靜脈血栓較常見。下肢深靜脈血栓如不及早作出診斷及處理，有可能導致肢體壞死。目前常用于腎病綜合征的抗凝藥物主要為低分子肝素及華法令。近年來，新型抗凝藥物不斷出現，達比加群在2014年被批準用于深靜脈血栓和肺栓塞[1-2]。現將本科2015年2月—2016年12月收治的腎病綜合征合并深靜脈血栓形成應用達比加群抗凝治療的3例患者臨床資料回顧報道如下。

1 病例介紹

例1：女性，83歲，因“雙下肢皮疹3個月，雙下肢浮腫2個月”入院。患者3個月前無明顯誘因下出現雙下肢淤點瘀斑，對稱性，略有瘙癢，無關節疼痛，無腹痛腹脹。2個月前合并出現雙下肢浮腫，壓之凹陷，無顏面部浮腫，無胸悶氣急。入院查體：雙下肢可見暗紅色淤點瘀斑，對稱性分布，壓之不褪色，稍突出皮膚，部分融合成片。左下肢重度凹陷性浮腫，右下肢中度凹陷性浮腫。實驗室檢查：肝腎功能：ALT 40U/L，AST 40U/L，ALB 24.8g/L，BUN 14.50mmol/L，Scr 156μmol/L，UA 583μmol/L，Ccr 34mL/min。PLT 62.4×109/L。B超：左下肢深靜脈栓塞（完全性），左下肢動脈血流通暢。診斷為“腎病綜合征，過敏性紫癜性腎炎，慢性腎臟病3期，左下肢靜脈血栓形成，高血壓病”。給予華法林片（0.625mg，口服，每天1次）抗凝12天，查PT-INR逐漸升高至3.35INR。靜脈注射處皮膚可見大片瘀斑。改為低分子肝素針3200U皮下注射，每天1次，抗凝治療。凝血功能好轉，但患者靜脈、皮下注射處瘀斑面積隨注射次數逐漸增加。5天后改為達比加群酯膠囊110mg，口服，每天1次。皮膚瘀斑逐漸減少至消退。每間隔4～7天復查凝血功能、血常規、肝腎功能，監測5個月，期間（2016年6月2日—10月31日）無出血情況，凝血功能：PT（14.0±2.1）s，APTT（48.3±3.6）s，PT-INR（1.15±0.14）INR。血常規：WBC（8.25±2.16）×109/L，HGB（101±0.8）g/L，PLT（136±17）×109/L。肝腎功能：ALT（30±10.6）U/ L，AST（34±9.7）U/L，ALB（33±5.2）g/L，BUN（16±7.1）mmol/L，Scr（135±9.3）μmol/L，UA（440±42.7）μmol/L，Ccr（37.5±2.4）mL/min。2016年9月24日雙下肢浮腫基本消退，同時復查B超：左下肢深靜脈回流通暢；左下肢動脈血流尚通暢。為預防血栓復發，繼續達比加群抗凝。2016年11月5日復查血常規、肝腎功能指標基本同前。凝血功能：PT 18.1s，APTT 81.1s，PTINR1.49INR。無出血癥狀，立即停用達比加群膠囊。第2天復查凝血功能各項指標明顯下降，5天后恢復正常。之后患者門診密切隨訪，血栓未復發，腎功能穩定。

例2：男性，68歲，因“反復雙下肢浮腫3年，加重2周”入院。患者1年余前因蛋白尿行腎活檢，確診為“糖尿病腎病”。入院查體：雙下肢中度凹陷性浮腫。實驗室檢查：肝腎功能：ALT 18U/L，AST 17U/L，ALB 28.3g/L，BUN 8.9mmol/L，Scr 116μmol/L，UA 546 μmol/L，Ccr 56mL/min。PLT 135×109/L。B超：右下肢股淺靜脈血栓形成，右下肢動脈血流尚通暢。診斷為“腎病綜合征，2型糖尿病性腎病，慢性腎臟病3期，右股靜脈血栓形成”。2015年2月5日—9月23日給予達比加群酯膠囊110mg口服，每天2次，抗凝治療。期間監測指標：凝血功能：PT（14.0±0.7）s，APTT（40.3±3.6）s，PT-INR（1.13±0.15）INR。血常規、肝腎功能較抗凝前無明顯變化。未見出血癥狀及新的深靜脈血栓形成。抗凝第5個月（2015年7月9日）浮腫基本消退，并復查B超：右下肢股淺靜脈血栓再通，右下肢動脈血流尚通暢。2015年9月24日因費用而改為氯吡格雷片口服。

例3：女性，72歲，因“雙下肢浮腫20余天”入院。3個月前因蛋白尿行腎活檢，診斷為“膜性腎病II期”。入院查體：左下肢輕度凹陷性浮腫，右下肢中度凹陷性浮腫。實驗室檢查：肝腎功能：ALT 16U/L， AST 34U/L，ALB 26.3g/L，BUN 5.3mmol/L，Scr 52umol/L，UA 402μmol/L，Ccr 80mL/min；PLT 169×109/ L。B超：右下肢股總靜脈血栓形成，右下肢動脈血流尚通暢。診斷為“腎病綜合征，膜性腎病，右股靜脈血栓形成”。2015年7月11日—2016年1月22日給予達比加群酯膠囊110mg口服，每天2次，抗凝治療。期間監測指標：凝血功能：PT（13.0±0.8）s，APTT（41.3±3.3）s，PT-INR（1.18±0.11）INR。血常規、肝腎功能較抗凝前無明顯變化。未見出血癥狀及新的深靜脈血栓形成。抗凝第4個月余（2015年11月22日）雙下肢浮腫不明顯，并復查B超：右下肢深靜脈回流通暢，右下肢動脈血流尚通暢。2016年1月23日因費用而改為氯吡格雷片口服。

2 討論

深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）是腎病綜合征的重要并發癥，因患者正常抗凝/抗血栓機制中所涉及的因素與促凝血/血栓形成因子之間缺乏平衡，伴有血小板活化異常，促進深靜脈血栓形成[3]。此外，也與長期服用激素、不恰當應用利尿劑和血管內皮損傷等有關[4]。在腎病綜合征患者中，深靜脈血栓發生率高達10%～50%[5]，可伴發肺栓塞等嚴重并發癥，甚至危及患者生命[6-7]。因此，臨床醫師需積極采用有效的治療方案，預防并發癥的發生。對于NS患者并發DVT的治療應以藥物為主，包括抗凝和溶栓治療，僅少數患者需要手術。最新的國際ACCP血栓治療指南指出，抗凝是深靜脈血栓形成現代最主要的治療方法[8]。

目前常用腎病綜合征的抗凝藥物主要為低分子肝素及華法林。因為低分子肝素只能皮下給藥，華法林需要監測最佳劑量[9]，并具有藥物相互作用的風險，在某種程度上限制了其臨床應用。達比加群（dabigatran）是一種新型口服直接凝血酶抑制劑，這種作用的精確性提高了抗凝作用的穩定性和可靠性，因此不需常規監測凝血功能，且劑量固定，這大大增加了腎病綜合征合并深靜脈血栓形成患者的依從性，為腎內科醫生提供了新的治療方案。已有多項研究[1，2，10]表明，達比加群在靜脈血栓栓塞的抗凝效果與低分子肝素和華法林一樣有效，并且有相同或更少的大出血事件。達比加群劑量的選擇是重點，因為在過量劑量或出血的情況下目前沒有逆轉劑，故對達比加群的劑量適當調整是特別必要的。Reilly等[11]研究表明，達比加群血藥濃度與腎功能、年齡、體質量、性別有關，而與種族、地理環境、阿司匹林或氯吡格雷使用無關。達比加群通常劑量以150mg，每天2次。腎臟排泄的吸收劑量的分數為80%。Ccr＜30mL/ min，禁用；Ccr 30～49mL/min，必須減少劑量，年齡增加和體質量低均可導致達比加群的血漿水平升高，如年齡≥75～80歲和體質量≤60kg，均要減少劑量。例1，83歲，Ccr（37.5±2.4）mL/min，結合極低劑量華法林致PT-INR明顯升高，皮膚瘀斑明顯，我們嘗試達比加群110mg，每天1次口服治療，成功達到血栓溶解消失，皮膚瘀斑逐漸消退，未出現出血癥狀。例2和例3，予以達比加群110mg，每天2次治療，均達到血栓再通或溶解消失，未出現出血癥狀。臨床給予達比加群進行抗凝治療時，需根據達比加群血藥濃度的影響因素以及出血風險，進行個體化的規范治療。達比加群在腎病綜合征患者中的應用研究的臨床數據貧乏，需要進一步的研究來闡明達比加群對腎病綜合征合并深靜脈血栓形成的有效性和安全性，使其有望在臨床上普遍應用。

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［4］王海燕.腎臟病學［M］.第3版.北京：人民衛生出版社，2008：946-947.

［5］陳灝珠，鐘南山，陸再英.內科學［M］.第8版.北京：人民衛生出版社，2013：477-484.

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［9］Ageno W，Gallus AS，Wittkowsky A，et al.Oral Anticoagulant Therapy：Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis，9th ed：American College of Chest Physicians Evidence-Based［J］.Clinical Practice Guidelines，2012，141（2 Suppl）：e44S-88S.

［10］Schulman S，Kearon C，Kakkar AK，et al.Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism［J］.N Engl J Med 2009，361（24）：2342-2352.

［11］Reilly PA，Lehr T，Haertter S，et al.The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients：the RE-LY Trial（Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy）［J］.J Am Coll Cardiol，2014，63（4）：321-328.

（收稿：2017-04-16 修回：2017-05-03）

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浙江省寧波市第四醫院（象山縣第一人民醫院）腎內科（象山315700）

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