輕度認知功能障礙研究現狀

王艷霞 王俊

輕度認知功能障礙研究現狀

王艷霞1王俊2

認知障礙；癡呆；綜述

阿爾茨海默?。ˋD）對老年人的身心健康造成嚴重影響，為社會及家庭帶來沉重的負擔。輕度認知障礙（MCI）是介于正常衰老和AD之間的一種過渡狀態，MCI患者轉化為AD的概率顯著高于非MCI人群。目前，AD尚缺乏療效肯定的治療手段，中晚期療效不佳，在MCI階段對患者進行早期干預，減少其向AD的轉化，可降低AD的發病率，提高認知障礙患者的生活質量，減輕社會及家庭的負擔。

1 認知功能障礙相關概念

老年人認知障礙相關疾病主要包括增齡相關記憶障礙（AAMI）、輕度認知障礙（MCI）及癡呆，其中癡呆又分為阿爾茨海默病（AD）、血管性癡呆（VD）及混合性癡呆（MD）[1]。MCI是指有認知功能障礙，但損害程度達不到癡呆水平的疾病狀態，存在主觀的、客觀的記憶或其他認知功能損害，但日常生活功能基本保留，是正常衰老和輕度癡呆之間的過渡狀態[2]。根據認知功能損害的不同可分為兩種類型∶遺忘型輕度認知障礙（aMCI）和非遺忘型輕度認知障礙（naMCI），naMCI主要影響除記憶力以外的如判斷力、決策能力及視覺感知等認知領域，而aMCI主要影響記憶，是MCI最常見亞型，其發展為阿爾茨海默病的可能性較高（AD）[2-3]，目前研究最為充分的也是與AD相關的MCI，又被稱為AD所致MCI[4]。

2 MCI流行病學情況

據WHO對近年全球部分人群中癡呆患病率研究的一項Meta分析顯示，東亞地區60歲以上人群癡呆的患病率在0.7%～28.7%之間，且隨年齡增長而升高[5]。而作為癡呆前過渡階段，MCI在我國年齡大于65歲的老年人群中的患病率為3%～19%，發病率為5～58例/1000人年[6]。有研究[7]顯示，在一年內約有10%～15%的MCI進展為癡呆，遠高于正常人群發病率。部分MCI可長期保持病情穩定，少部分MCI患者可逆轉為正常。

3 MCI的危險因素

MCI的發病機制尚不明確，學者們從不同角度提出多種學說，如基因學說、膽堿能學說、自由基損傷學說、炎性學說、雌激素學說等。大量研究[8-9]顯示，其發病可能與年齡、受教育程度、生活習慣、精神心理因素及遺傳等多種因素相關。近年研究表明，高血壓病、高脂血癥、糖尿病等血管危險因素[10-12]、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征[13]、慢性阻塞性肺疾病[14-15]等都可能是引發MCI的危險因素。高血壓病、糖尿病及高脂血癥等疾病可造成血管病變，最終影響神經系統的血供，致使神經纖維因慢性缺氧等原因發生退變，進而有增加了發展為認知功能障礙的可能。將慢性阻塞性肺疾病作為MCI的危險因素主要認為與慢阻肺所導致的低氧血癥和高碳酸血癥對神經系統的損傷，以及反復的炎癥反應對神經系統的侵犯有關。據研究高同型半胱氨酸（Hcy）血癥也可能是MCI發病的重要危險因素[16]；APOEε4基因已被證實可增加AD的發病風險，該基因可以通過調節膽固醇水平，引起動脈硬化，以及引起腦內淀粉樣物質沉積以及神經元纖維纏結而從多個方面損害認知功能，同時也可增加MCI向AD的轉化率[17]。

4 MCI的診斷

4.1 診斷標準MCI的診斷主要依靠病史和臨床癥狀。1997年Petersen首次提出MCI的診斷標準，后隨著對MCI研究進展進行了多次修訂，在此基礎上輕度認知損害國際工作組和歐洲阿爾茨海默病組織輕度認知損害工作組也分別制定了對MCI的診斷標準，最新的MCI診斷標準是由美國阿爾茨海默病學會（Alzheimer’s Association，AA）于2011年制定[18]。上述診斷標準雖各有不同，但主體要素相近，有：（1）主觀的認知主訴；（2）客觀的認知下降；（3）基本生活能力正常；（4）未達到癡呆診斷標準。具體操作多依據神經心理學檢查，主觀性較強。2011年美國阿爾茨海默病學會制定的MCI診斷標準中除了AD所致MCI核心臨床診斷標準，初步提出了AD所致MCI研究用診斷標準，涉及Aβ類標記物和神經元損傷類標記物[4]，如腦脊液tau蛋白。中國阿爾茨海默病協會（ADC）于2010年制定《中國癡呆與認知障礙診治指南》，其中對aMCI所作的診斷標準[18]是：（1）記憶障礙是基本和主要的主訴；（2）有記憶減退的客觀檢查證據（記憶下降程度低于年齡和文化匹配對照的1.5個標準差以上）；（3）一般認知功能正常；（4）日常生活能力保留；（5）沒有足夠的認知障礙診斷為癡呆。上述均屬于描述性診斷標準，具體操作時可加入神經心理學檢測的限定，或結合影像學表現及腦脊液相關標志物結果。

4.2 神經心理學檢查認知功能損害評定，目前應用較為廣泛的是神經心理學評定方法。多個研究均證實了神經心理學檢查對臨床識別輕度認知功能損害和早期阿爾茨海默病具有有效性[19-20]。MCI的具體評定方法有：臨床癡呆評分量表（CDR）[18]得分0.5分；簡易智能狀態檢查量表（MMSE）[21]根據文化程度劃分：文盲≥14分，小學≥19分，中學以及以上≥24分；蒙特利爾認知評估量表（MoCA）[22]＜26分；日常生活能力量表（ADL）得分≥16分[23]等，具體應用時可多個聯合使用，增加診斷的準確率。此外，臨床記憶量表（cMS）、畫鐘試驗（CDT）等也可對認知功能進行評價。目前應用最廣泛的神經心理學評估工具有MoCA量表和MMSE量表。但研究發現，MMSE量表對MCI患者的識別敏感性相對偏低，不能很好鑒別認知功能正常老人、MCI患者與早期AD患者；而MoCA量表早期診斷MCI的敏感性優于MMSE量表，但其特異性低于MMSE量表[22，24]。MoCA是目前國際通用的MCI篩查量表，可評定許多不同的認知領域，包括注意與集中、執行功能、記憶、語言、視結構技能、抽象思維、計算和定向力等，具有很高的敏感性和較好的特異性。故共同應用二者作為MCI的評定辦法。

4.3 實驗室檢查AD患者主要病理學改變即是腦組織中老年斑與神經纖維纏結的形成，MCI作為AD的早期階段，在出現典型AD臨床表現之前就已經存在上述病理學改變。研究表明，MCI患者腦脊液各項蛋白中以P-tau為主的總tau蛋白含量有明顯的升高，而Aβ42的含量則顯著降低[25]。tau蛋白是神經元內的一種微管相關蛋白，其基本功能是促進微管蛋白組裝成微管并維持其穩定性，過度磷酸化tau蛋白（P-tau）則可破壞微管結構的的穩定性，損傷神經元，其自身又可聚集形成配對螺旋狀細絲，成為神經元纖維纏結形成的基礎。Aβ存在于血液、腦脊液中，可與多種蛋白結合，溶解態的Aβ對腦組織無毒性，但沉積態的Aβ有很強的神經毒性，尤以Aβ42為著，MCI患者Aβ在腦脊液中含量減少，而沉積于腦組織中形成老年斑，還有研究表明其有誘導tau蛋白加速磷酸化的作用。還有研究發現MCI患者腦脊液、血液及尿液中AD7c-NTP的含量相比于正常人均有升高[26]，但以上指標仍處于研究階段，檢測手段及界值均未明確，尚未在臨床中推廣應用。

5 MCI西醫治療

MCI治療分對因治療和對癥治療兩方面，對于病因相對明確的患者進行積極對因治療，如補充葉酸，改善腦供血等。對癥療方面目前認為具有改善認知功能的藥物有益智藥、膽堿酯酶抑制劑、鈣離子拮抗劑、麥角生物堿類制劑、銀杏葉提取物等[18]。膽堿酯酶抑制劑能夠抑制腦內的膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解，增加腦內乙酰膽堿的水平，改善認知，是輕中度AD的治療藥物。多奈哌齊作為臨床應用較為廣泛的膽堿酯酶抑制劑，有部分長期臨床觀察研究認為其與安慰劑組對MCI的療效無顯著差別[27]。鈣離子拮抗劑的作用主要表現為擴張腦血管，增加腦血流量，減少缺血性腦損傷。益智藥可促進腦神經細胞對氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，提高神經細胞的反應性和興奮性。麥角生物堿類藥物具有阻滯α受體、增加環磷酸腺苷的作用，擴張腦毛細血管，增加腦供血，改善腦對能量和氧的利用，還可直接興奮多巴胺和5羥色胺受體，促進相關遞質的釋放，對癡呆和認知障礙可能有一定改善作用。銀杏葉提取劑具有較強的自由基清除作用和神經保護作用，可抑制細胞膜脂質過氧化反應，并具有擴張血管、增加血流和抗血栓形成作用。但是上述幾類改善認知功能的藥物缺乏大樣本、隨機雙盲對照研究，其長期療效尚不明確。

6 中醫對MCI的認識與治療

6.1 MCI的病因病機中醫無明確與MCI相對應的病名，根據MCI的主要臨床癥狀，目前多傾向以“健忘癥”論述MCI。中醫古代文獻對于該病的記載多散見于“健忘”、“善忘”、“呆病”、“遺忘”等文獻中。

該病病因病機復雜，古代醫家多認為該病因年老體衰，腎精虧虛，精血內耗，腦失所養，諸竅失聰所致。另有部分醫家認為該病當從瘀論治。《傷寒論》謂：“本有久瘀血，故令喜忘”，“其人喜忘者，必有蓄血”。清代唐容川《血證論》云：“血在上，則濁蔽而不明矣”，腦絡痹阻，清竅受蒙，靈機呆鈍，“凡心有瘀血，亦令健忘?！蓖跚迦卧凇夺t林改錯》提出：“凡有瘀血也令人善忘”，認為是由于“氣血凝滯腦氣，與臟腑之氣不相接”導致癡呆。

顏德馨教授[28]提出痰瘀是引起癡呆的重要病理因素，痰瘀蒙蔽清竅致是健忘、癡呆發病的基本病機，在治療上當以疏通脈道、祛除瘀血、化濕祛痰為主，對證屬腎虛精虧或氣血不足者，也應在補益基礎上加用赤芍、紅花、石菖蒲等活血開竅之品。部分研究[29-30]認為，MCI患者多腎精不足，氣血不能濡養大腦，髓?？仗摚瑲庋澨摚站锰禎狃鲅浗j，腦絡不通，清竅失養，神明失用，而致癡呆，屬本虛標實之證。

總的來說，該病涉及心肝脾腎多臟，病理特點為肝腎虧虛，本虛標實，虛實夾雜，虛則氣血不足，肝腎精氣虧虛，清竅失養，腦痿髓空，實則情志不疏，氣血瘀滯，痰淤阻絡。虛實二者互相影響，導致癡呆的發生發展。

6.2 MCI的中醫治療該病的發生與心肝脾腎多臟相關，多數屬于虛實夾雜之證，或以精血虧虛，腦髓失養為主，或因痰濁淤血阻滯脈絡而致，對此，很多中醫家進行了積極的研究，部分取得了良好效果。田軍彪等[31]研究發現，中藥化濁解毒活血通絡法治療120例MCI患者MMSE量表評分較治療前明顯提高，且有效率高于西藥尼莫地平組。劉偉等[32]將60例老年MCI患者隨機分為對照組和治療組各30例，對照組在常規治療的基礎上給予吡拉西坦，治療組在常規治療的基礎上給予化痰通竅湯（益智仁、川芎、天麻、半夏各12g，黃精30g，紅花6g，桃仁、赤芍、丹參、僵蠶各10g，黨參20g，黃芪30g，白術12g），連續治療2個月，結果發現，治療組顯效18例，總有效率86.67%，對照組顯效15例，總有效率66.67%，治療組總有效率明顯優于對照組。周如倩等[33]應用調心方聯合自擬參銀口服液（主要組成有龍眼肉、黨參、銀杏等）治療MCI，探討其降低MCI向AD轉化率的可能，結果停藥6個月后，中藥組未見AD轉化病例。MCI的中藥治療總體上是以補益脾腎為基礎，再結合辨證，給予活血、化痰、清熱、安神等治療。目前中藥治療MCI取得一定的成果，為治療MCI提供了不同的方向和思路。

針灸治療是中醫治療的另一種重要手段，很多中醫學者研究探討了針刺治療輕度認知功能障礙的效果。胡鈞等[34]應用系統評價方法對針刺治療輕度認知功能障礙相關文獻結果進行分析，發現針刺治療MCI是安全有效的。崔韶陽等[35]報道，靳瑞教授的靳三針療法配合康復訓練在治療MCI中效果優于單純康復訓練組。林飛等[36]研究發現西藥治療基礎上使用針刺治療對于MCI的效果更佳。孫健健等[37]通過文獻總結發現針刺百會、神庭、腎俞、太溪等督脈、腎經穴位及四神聰等頭針穴位，還有關元、氣海、膻中、足三里等強壯穴位對改善認知有效。另有研究選取腎、肝、神門、腦干4個耳穴對MCI患者進行半年以上的研究，發現經耳穴治療后，患者MMSE評分較治療前明顯提高[38]。針灸治療MCI選穴主要有頭部穴位、任脈督脈及十二經重要補益穴位。頭為諸陽之會，頭針刺激可以調動五臟六腑之精氣，配合補益穴位共同起到健腦益智，補益腦髓，活血化淤，疏通經絡，醒腦開竅等作用，促進腦功能恢復。

7 總結及展望

MCI患病率高，臨床轉化為AD或癡呆的可能性大，且其發病機制不明確，治療方面目前用于改善認知功能的藥物長期療效尚不確定，無特效藥物。而中醫對該病的病因病機逐步形成痰瘀致病學說和腎精腦髓學說，以中醫辨證論治為基礎，應用中西藥聯合治療MCI常見證，探索治療MCI的新途經，對輕度認知功能障礙進行干預，以便于預防或延緩其向癡呆的轉化與發展，提高患者生活質量，降低老年期癡呆的發生率，緩解家庭及社會的壓力。

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（收稿：2017-02-25 修回：2017-04-19）

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1浙江中醫藥大學（杭州310053）；2浙江省中西醫結合醫院干部保健科（杭州310003）

王俊，E-mail：1656347786@163.com