炎癥性腸病合并的黏膜皮膚病變以及相關機制

寇彩霞 張媛媛 程凱 桑紅

210002南京大學醫學院附屬金陵醫院皮膚科 解放軍南京總醫院

·綜述·

炎癥性腸病合并的黏膜皮膚病變以及相關機制

寇彩霞 張媛媛 程凱 桑紅

210002南京大學醫學院附屬金陵醫院皮膚科 解放軍南京總醫院

炎癥性腸病（IBD）為腸道的特發性炎癥，主要包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎（UC）。超過40%的IBD患者伴有腸外表現［1］。IBD的腸外表現可涉及多個器官系統，包括關節、皮膚、眼、肝、膽、肺、腎臟、免疫或血液系統等［2］。根據病理生理學，黏膜皮膚病變主要歸為四類［3］：①與IBD活動性相關的反應性黏膜皮膚病變；②與IBD存在共同免疫學基礎的相關黏膜皮膚病變；③與IBD有相同組織學特點的特定黏膜皮膚病變；④治療IBD相關藥物引發的黏膜皮膚病變。

一、IBD反應性黏膜皮膚病變

1.復發性阿弗他潰瘍（RAU）：IBD最常見的黏膜病變。臨床常見于口腔黏膜，偶爾可發生于生殖器部位黏膜。本病致病因素較多，發生于IBD患者的口腔潰瘍可能與腸道病變活動導致的鐵、葉酸、維生素B12等營養元素缺失有關，組織病理學表現為中性粒細胞介導的炎癥［3］。其在克羅恩病患者中的發病率為10%左右，較UC患者（4%）高［2］。Topaloglu等［4］研究發現，吸煙的IBD患者發生RAU的概率更低。本病通常與疾病活動相關，多出現在IBD再發或加重時，可隨腸道癥狀好轉而緩解。治療目的為緩解疼痛、加速潰瘍愈合。治療首先需評價腸道活動性指標，緩解IBD的腸道癥狀。早期局部治療雖可迅速緩解癥狀，但對于反復發作的患者，長期外用糖皮質激素可增加口腔念珠菌感染的發生率［5］。系統用藥需綜合評價IBD患者營養狀況、肝腎功能、感染風險等相關指標，謹慎使用。另外，RAU需與增殖性化膿性口炎相鑒別。增殖性化膿性口炎為IBD罕見的口腔黏膜疾病，臨床表現為頰黏膜、扁桃體或附著齦等部位多發的白色膿皰，易破潰，可形成“蝸牛軌跡”樣潰瘍。與RAU相似，增殖性化膿性口炎亦與IBD活動相關［6］。

2.結節性紅斑：僅次于RAU的常見黏膜皮膚病變，在克羅恩病患者中發生率為3%～10%，在UC中為4%～15%［7］。常見于25～40歲女性。結節性紅斑通常發生于克羅恩病確診后2年，僅有很少病例早于IBD出現，因此對于結節性紅斑患者我們應注意篩查腸道疾病［7］。合并結節性紅斑的克羅恩病患者，通常有結腸累及［4］。紅斑出現通常反映腸道疾病的活動和爆發，所以針對腸道治療的同時，皮膚紅斑也會有所緩解。紅斑區域的直接免疫熒光檢查顯示，血管周圍免疫球蛋白和補體存在，提示本病由對腸道細菌和皮膚的共同抗原的異常免疫反應引起。結節性紅斑一般6周內可自愈，約20%的患者可反復發作［3］。癥狀重者可口服或靜脈滴注小劑量糖皮質激素，一般情況下可迅速緩解皮膚癥狀。對多種治療方式均抵抗的患者應排除鏈球菌、結核桿菌等微生物感染或者組織胞漿菌病以及皮膚淋巴瘤等［8］。

3.壞疽性膿皮病：是IBD患者最嚴重的黏膜皮膚病變，在IBD患者中發生率為1%～3%，UC中為5%～20%，顯著高于克羅恩病中的1%～2%［9］。有研究顯示，壞疽性膿皮病一般出現于年齡較大的IBD患者，并且在IBD確診后15年左右［10］。另有研究認為，女性患者、克羅恩病患者、確診IBD時年齡較小及合并其他腸外表現為IBD患者出現結節性紅斑或者壞疽性膿皮病的高危因素［11］。本病病因及機制不清，約50%的患者伴隨潛在腸炎、腫瘤或免疫系統疾病，其中最常見的為IBD。本病通常發生于造瘺術后2周至3年，皮損發展迅速，由小的紅斑膿皰發展為深在的潰瘍只要數小時至數周。通常合并IBD的壞疽性膿皮病患者需要聯合多種治療方式才能治愈［12］。合并本病的克羅恩病患者常有結腸病變。壞疽性膿皮病經常與IBD活動性相關，有時也可與腸道活動無關［5］。另有報道與UC同時出現的皮膚壞疽需與壞疽性膿皮病相鑒別，鑒別主要依靠病理，單純的皮膚壞疽并無血管炎的表現，且常伴隨高凝血癥［13］。治療主要包括傷口護理、局部運用抗生素治療傷口二次感染和針對腸道疾病治療。近年也有關于局部運用糖皮質激素及他克莫司達到完全緩解的報道［14］。多數病例仍需系統治療。一線治療為系統使用糖皮質激素。甲氨蝶呤及硫唑嘌呤可作為激素撤退后的維持藥物。病情嚴重及對激素治療抵抗的病例可考慮靜脈注射環孢素或他克莫司［8］。近期還有很多關于生物制劑如英夫利昔單抗及阿達木單抗快速有效緩解壞疽性膿皮病的相關報道［15］。對于有造瘺的克羅恩病患者，壞疽更常發生在造瘺口周圍。有研究認為，創傷可能為本病的一個誘因，因此對于克羅恩病合并的壞疽性膿皮病，應避免行清創術，以防加重病情。克羅恩病與壞疽性膿皮病的共同發病機制目前尚不十分清楚，可能為針對腸道和皮膚的共同抗原的異常交叉免疫反應，中性粒細胞功能障礙，T細胞異常反應，白細胞介素（IL）?8、IL?16、IL?17和腫瘤壞死因子（TNF）α等前炎癥因子過度釋放；也有人提出IL?23/Th17軸是造成壞疽性膿皮病皮損的原因。大鼠G蛋白偶聯膽汁酸受體1（GPBAR1）是公認的壞疽性膿皮病合并IBD相關基因，其編碼的G蛋白在膽汁酸鹽的吸收中起重要作用，在回結腸區域高表達。同時GPBAR1也與IBD的另一腸外表現即原發性膽管硬化癥相關，恰恰說明其與腸外表現之間存在一定相關性［10］。另外人組織金屬蛋白酶抑制因子3（TIMP3）在調節細胞外基質衰退中起作用。IL8RA可主導中性粒細胞聚集，推測其在壞疽性膿皮病的發病機制中起一定作用［10］。

4.Sweet綜合征：病因尚不明確，常與一些潛在的系統性疾病相伴，如IBD、感染、腫瘤等［16］。IBD 是Sweet綜合征最常合并的系統疾病，IBD并發Sweet綜合征者中接近87%為女性。Sweet綜合征與腸道疾病的活動性相關，合并Sweet綜合征的IBD患者中67%～80%為初診，21%Sweet綜合征先于IBD出現。合并IBD患者100%有結腸累及［17］。研究認為，Sweet綜合征合并IBD的機制是機體的免疫系統發生異常并與腸道和皮膚的共同抗原發生反應。抗中性粒細胞胞質抗體（ANCA）、粒細胞集落刺激因子（G?CSF）等細胞因子可導致中性粒細胞激活趨化，起到一定致病作用。

5.腸吻合關節炎-皮炎綜合征（bowel?associateddermatosis?arthritis syndrome）：為IBD的罕見黏膜皮膚表現，臨床表現為斑丘疹、膿皰疹甚至結節性紅斑及壞疽性皮損等多形性皮疹。多出現于IBD手術后。該病為慢性病程，可反復發作，有自愈傾向［3］。

二、IBD相關性黏膜皮膚病變

1.銀屑病：IBD患者中銀屑病的發生率為7%～11%，顯著高于普通人群（1%～3%）。克羅恩病患者常合并銀屑病，發生率為11.2%左右，高于UC患者（5.7%）［7］。10%的克羅恩病患者一級親屬有銀屑病史，顯著高于對照組［7］。生物制劑使用也可導致銀屑病樣皮損發生。銀屑病病程與IBD活動性并無明確相關性，但銀屑病的產生卻可以促進克羅恩病發病。有研究指出，與僅有銀屑病患者相比，IBD合并銀屑病患者發生自身免疫性甲狀腺炎、關節炎、肝炎、糖尿病的概率更高，且炎癥指標如紅細胞沉降率、C反應蛋白水平升高更明顯［18］。IBD合并銀屑病與免疫、遺傳均有相關性，共同的免疫通路包括Th1淋巴細胞及其細胞因子干擾素γ（IFN?γ）、IL?12的異常激活，臨床上針對這些細胞因子的生物制劑如抗TNF?α制劑等的有效性則印證了這一觀點［7］；其他如Th17淋巴細胞及其細胞因子IL?17、IL?21、IL?23、IFN?γ的異常也起作用。除免疫外，遺傳背景也是很重要的一個致病因素。有報道克羅恩病、UC、銀屑病、強直性脊柱炎和原發硬化性膽管炎的易感基因位點存在重疊，而且基因易感性或HLA連鎖在這些疾病的免疫應答及共同炎癥通路中起一定作用［19］。

2.獲得性大皰性表皮松解癥（EBA）：臨床上可有紅斑、風團樣皮損表現，部分患者可伴瘙癢。水皰主要集中于雙手足、膝關節等容易受傷的區域，部分可有血皰、粟丘疹形成，愈后留有萎縮性瘢痕，可有黏膜累及。EBA可合并其他系統性疾病，如類風濕性關節炎、2型糖尿病、銀屑病、IBD等。有研究顯示，EBA患者合并IBD的概率為25%；其中克羅恩病常見，UC少見，IBD通常先于EBA發生［20］。IBD合并EBA的可能機制較多。EBA的免疫學特點是存在針對Ⅶ型膠原的IgG抗體，該抗體在克羅恩病（13/19）中的陽性率高于UC（4/31）。IBD合并EBA的發病機制可能與抗原決定簇相關，推測IBD患者的慢性炎癥反應刺激產生針對腸道Ⅶ型膠原的抗體，后者攻擊位于表皮真皮交界處的Ⅶ型膠原，引發炎癥反應，導致淋巴細胞的固定補體和Fc片段激活，激活的粒細胞釋放活性氧中間體和蛋白酶，導致上皮損傷和水皰產生［21］。國外推薦的一線治療為糖皮質激素聯合氨苯砜。另外，硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等免疫抑制劑也有一定療效。近期，抗克羅恩病20的利妥昔單抗也有應用［3］。

3.血管炎：皮膚血管炎和結節性多動脈炎為IBD的罕見表現［1］。皮膚小血管炎是皮膚血管炎的常見類型，主要累及皮膚小毛細血管。臨床表現多樣，主要表現為下肢皮膚紫癜、風團、潰瘍等。皮損完全緩解需要數周到數月，約10%的患者表現為慢性復發病程。組織病理學表現為真皮血管周圍大量白細胞浸潤，同時有核碎裂及小血管壁纖維蛋白壞死現象，即所謂的白細胞碎裂性血管炎。當其合并IBD時，組織病理上可有類似克羅恩病的肉芽腫出現。結節性多動脈炎是罕見的嚴重的中小型動脈壞死性血管炎，累及多器官系統。一般認為僅局限于皮膚的結節性多動脈炎為皮膚結節性多動脈炎［22］，臨床表現為四肢末端單個或多個深在的皮下結節。病程初期，組織病理主要表現為白細胞碎裂性血管炎，隨著病程的進展，浸潤的炎癥細胞主要為淋巴和組織細胞。超過10%的皮膚結節性多動脈炎與IBD相關，治療與單純的皮膚血管炎類似，治療血管炎的藥物一般對腸道疾病同樣有效［1］。

三、IBD特定黏膜皮膚病變

該類疾病通常與IBD存在相同的組織病理學表現：真皮可見多核巨細胞組成的非干酪性肉芽腫，周圍有組織細胞、淋巴細胞及嗜酸性粒細胞浸潤。因UC均為腸道淺層炎癥，很少累及深在的黏膜層，故該類疾病僅發生于克羅恩病。根據轉移部位不同可分為兩類，一類為腸道黏膜的延續部位如肛周及口周的相應表現，一類為腸道黏膜的非延續性部位如皮膚的病變。

1.連續性皮膚黏膜表現：肛周表現包括紅斑、膿腫、潰瘍、裂隙和瘺管。肛裂和肛瘺是IBD最常見的皮膚表現，常發生于克羅恩病患者（20%～60%），UC患者罕見。其通常與腸道疾病同時或在其后的一段時間發生，少數也可發生于IBD之前。罕見者可合并腫瘤［15］。肛裂通常無痛，且位于肛門后方。而肛瘺通常作為肛裂或者隱窩感染的不良反應。藥物治療包括抗感染藥物（甲硝唑、環丙沙星）、免疫抑制劑（硫唑嘌呤、環孢素、他克莫司）和英夫利昔單抗［20］。一般需結合手術治療。

2.皮膚轉移性克羅恩病：為與胃腸道疾病有相同組織病理學特征的罕見皮膚并發癥。在成年女性克羅恩病患者中更常見，一般發生于克羅恩病診斷后的較長時間，兒童有一半患者與腸道疾病同時發生。該類疾病與IBD的活動性及治療的不良反應無關［3］。通常患者可有結腸累及，表現為四肢或生殖器部位的皮下結節、紅斑或者潰瘍，假性濕疣也有可能發生。因皮損表現多形，易與其他皮膚病如蜂窩織炎、汗腺炎等混淆，因此明確診斷需結合組織活檢。皮膚克羅恩病可以被分為兩種形式：生殖器克羅恩病，多見于兒童，主要表現為陰唇、陰莖、陰囊等部位的水腫、紅斑、裂隙、潰瘍；非生殖器克羅恩病，多見于四肢。

四、IBD治療藥物引起的黏膜皮膚病變

IBD治療藥物引起的黏膜皮膚并發癥表現多樣，包括蕁麻疹、血管性水腫、扁平苔蘚［17］、多形紅斑、Stevens?Johnson綜合征、痤瘡、銀屑病、感染等。可導致繼發性皮膚病變的IBD治療藥物主要有：5氨基水楊酸、硫唑嘌呤、糖皮質激素、抗TNF?α制劑等。應用英夫利昔單抗或其他抗TNF?α制劑后皮膚并發癥的發生率為10%～29%［23］，發生皮膚并發癥的危險因素主要包括女性、有銀屑病家族史以及有濕疹病史等。有研究顯示，一般在注射英夫利昔單抗3～4次時可誘發銀屑病樣皮損［24］；停止抗TNF?α治療后，17例患者中16例皮損可自行消退［24］。一項長達14年的觀察研究顯示，使用抗TNF?α制劑的IBD患者近1/5可出現皮膚并發癥，抗TNF?α制劑的劑量越高，發生皮膚感染的概率越大［25］。動物模型研究顯示，TNF?α阻斷劑可引起皮膚炎癥，促進前炎癥因子尤其IL?17釋放，抑制調節性T細胞［24］。

黏膜皮膚病變是IBD重要的腸外表現，與腸道疾病的活動性及發病都密切相關。因此加強對IBD合并的黏膜皮膚疾病的認識可更好地掌握IBD患者的病情變化。

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桑紅，Email：shzwqzsl@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.08.019

2016?08?24）

（本文編輯：尚淑賢）