女性型脫發的臨床進展

張迎春 呂中法 朱健偉

310027杭州，浙江大學校醫院皮膚科（張迎春）；浙江大學醫學院附屬第二醫院皮膚科（呂中法）；浙江醫院皮膚科（朱健偉）

女性型脫發的臨床進展

張迎春 呂中法 朱健偉

310027杭州，浙江大學校醫院皮膚科（張迎春）；浙江大學醫學院附屬第二醫院皮膚科（呂中法）；浙江醫院皮膚科（朱健偉）

女性型脫發（female pattern hair loss，FPHL）是成年女性脫發的主要原因，臨床表現具有特征性，發病機制尚不完全清楚，可對患者生活質量造成影響［1］。最初，該病被泛稱為女性彌漫性脫發。1942年，Hamilton證實了雄激素在男性型脫發（male pattern alopecia，MPA）中的作用后，開始使用雄激素性脫發這一術語，以強調激素和遺傳因素的作用。由于女性彌漫性脫發曾被認為是與MPA為同一疾病的不同亞型，人們開始改稱女性雄激素性脫發。盡管男女兩型脫發的毛囊改變相似，但其臨床表現和對抗雄激素治療的反應有差異，而雄激素在女性型脫發中的致病作用尚未完全闡明，故FPHL的命名比女性雄激素性脫發更合適［2］。

一、流行病學

由于缺乏統一的診斷標準，尚無FPHL在各人種間的流行病學研究。FPHL多在育齡期發病，兒童和青春期也偶可發病，第二個發病高峰在絕經期，迫切需要治療者多在25～40歲［1］。美國20～30歲女性的患病率為3%，80～90歲達32%，總患病率為19%。英國＜50歲的女性患病率為6%，而＞70歲為38%。澳洲20～30歲女性的患病率為13%，70～80歲者為54%，總患病率為32%。韓國女性總患病率為5.6%。Wang等［3］在中國6個城市以社區為基礎的調查結果顯示，女性中雄激素性脫發的患病率為6%，其中18～29歲1.3%，30～39歲2.3%，40～49歲5.4%，50～59歲7.5%，60～69歲10.3%，≥70歲11.8%。

二、病因及發病機制

1.激素及代謝因素：FPHL與體質指數（BMI）＞26 kg/m2、空腹血糖＞6.1 mmol/L、16歲前進入青春期、低生育數（≤3）、口服避孕藥≥1年以及每周日曬≥16 h等因素均呈正相關，而與母乳喂養、防曬或月經周期＜35 d呈負相關，提示FPHL可能與過高的雌激素有關［4］。有研究顯示，在89例FPHL患者中，67%患有多囊卵巢綜合征，而對照組只有27%［5］。兒童患者的實驗室檢查基本無異常（個別有激素水平改變），但都有明顯家族史［6］。有一種FPHL表型與胰島素抵抗和動脈硬化獨立相關，其原因有待研究［7-8］。

2011年，西班牙學者發現了早禿（＜35歲）、高血糖癥、糖尿病和低水平性激素結合球蛋白（SHBG）之間的關系，SHBG可能是雄激素性脫發患者胰島素抵抗、高血糖癥或糖尿病的一個獨立預兆［9］。FPHL是糖尿病和心血管疾病的獨立危險因素，FPHL患者更容易發生頸動脈粥樣硬化和代謝綜合征［10］。韓國學者也發現，患有代謝綜合征的女性FPHL患病率較高，而男性則未見該現象，說明導致FPHL和MPA毛囊萎縮的刺激因素不同［11］。另外，在無代謝綜合征的脫發患者中，也未發現FPHL和胰島素抵抗之間有聯系［12］。

2.微炎癥：FPHL患者的毛囊在萎縮過程中，可能伴隨漏斗部周圍輕中度的淋巴細胞炎性浸潤，即微炎癥，以區分瘢痕性脫發的炎癥［13］。微炎癥的發生率不一，有研究表明，30%的患者和對照均可有輕度炎癥浸潤，而36%的患者有中度炎癥浸潤，對照組只有9.1%［14］。紫外線、環境污染物、皮膚和毛囊微生物（丙酸桿菌屬、葡萄球菌屬、馬拉色菌屬）等外因可能參與了微炎癥過程［13］。然而，尚不能確定毛囊萎縮及FPHL的發生與微炎癥是否具有真正意義上的關系。

3.遺傳因素：FPHL患者家族成員常同患該病（40%～54%），尤其是臨床表現出現較早者（＜40歲）。同卵雙生者同患的概率較異卵雙生高2倍。FPHL可能屬于不完全外顯率的多基因遺傳病，在表現形式上也不盡相同（經典型或彌漫型）［15］。

遺傳在禿發形成中的證據來源于對男性雄激素受體基因的研究，其第一個外顯子中STUL單核苷酸多態性改變與禿發有關。該變化見于98%早禿和92%晚禿的男性，但也見于77%無禿發者，支持了MPA源于多基因的假說以及受表觀遺傳的影響［16］。不同個體的雄激素受體基因第一個外顯子中CAG重復序列的數量各異，氨基末端CAG重復序列的數量與雄激素受體的激活呈負相關，這意味著重復序列較短的個體發生禿發的風險較高［16］。然而，雄激素受體基因位于X染色體，不支持父子的表型一致。因此，AR基因引起的禿發要么直接遺傳自母親，要么就是常染色體多基因遺傳，或者其他環境因素共同參與。

一項關于7個獨立GWAS的Meta分析識別了6個MPA易感位點：1p36.22，2q37.3，7p21.1，7q11.22，17q21.31和18q21.1，而上述位點與FPHL均無關聯性［17-18］。其他4個MPA 相關的新位點（2q35，3q25.1，5q33.3和 12p12.1）與FPHL亦無相關性［19-20］。表明FPHL和MPA具有不同的遺傳學發病基礎。除遺傳外，外因對FPHL的發病十分重要，可能包括睪酮水平、心理應激、高血壓、糖尿病、吸煙、多婚史、缺少防曬、高收入和少運動［21］。

三、臨床表現和分類

FPHL患者表現為頭發變細和密度下降，導致頭發總面積減少，在臨床上，FPHL可以表現為以下3種類型［22］。

1.頭頂彌漫性稀疏，保留前額發際線。此類型可用2種方法分類：①Ludwig法：分成3級，脫發區輕微稀疏為Ⅰ級，全部脫落為Ⅲ級，該法使用廣泛，但有局限性，不能精確地區分中間一級，也不適用于療效評估，包括毛發移植在內的所有治療都很難讓患者恢復到上一級分類；②Sinclair分類法：與Ludwig法相似，但脫發以正常頭皮為基準分為4級，相對而言更適合每例患者的實際情況。

2.雙上顳及頭頂毛發稀疏，伴前額加重（圣誕樹型）。這個類型由Oslen于1999年命名，除彌漫性發稀疏之外，中分線區域脫發特別顯著，與前額發際線形成一個三角形。

3.雙顳部不脫發的稀疏。為開發統一的分類標準，Lee等［23］提出了一種BASP（basic and specific）的新分類法，該法易記，使用方便，適用于各種類型的男女脫發。BA表示前額發際線的形狀，分為4種基本類型，即L、M、C、U型（字母形象地代表了脫發的形狀）；SP表示脫發區（額部及頭頂）的頭發密度，分為2種類型，即F（frontal，額部）、V（vertex，頂部）；每種亞型按照嚴重程度再進一步細分，結合BA及SP的亞型決定最終的脫發類型。

四、輔助檢查

由于臨床上存在其他形式的非瘢痕性彌漫性脫發，如慢性休止期脫發、老年性脫發、彌漫性斑禿、假性斑禿、頭發松動綜合征以及梅毒性脫發，常導致早期FPHL難以確診。輔助檢查有助于FPHL的診斷。

1.牽拉試驗：陽性提示休止期毛發數量增多。脫發量取決于被牽拉的頭發量，考慮到10%～20%的毛發處于休止期，且其中有許多仍堅附于表皮囊，估計近10%的毛發可能會脫落下來。FPHL的牽拉試驗嚴格限于患區，彌漫性陽性提示休止期脫發或彌漫性斑禿［24］。若存在＜3 cm的休止期毛發，表明萎縮的毛囊處于休止期，強烈提示FPHL的診斷。由于缺乏統一標準，不同檢查者對試驗結果影響很大，若檢查前患者洗發，導致休止期毛發脫落，可影響測試結果。

2.毛發圖像分析：從頭皮拔出50～100根毛發作為樣本，在光鏡下觀察，可以評估每個生長周期階段的毛發數量，尤其適用于生長期脫發或者頭發松動綜合征，應由訓練有素的皮膚科醫師操作［22］。

3.皮膚鏡：特別有助于早期FPHL的診斷，主要表現為毛發粗細不一，萎縮毛發數量增加，特別是在額頂骨區，只要有超過10%的細發即強烈提示診斷；毛囊單位中毛發數量下降，可從2～4根頭發降為1～2根。FPHL早期常出現毛發周圍征，毛囊周圍可見一個輕微萎縮的亮棕色區，本質為病理上所見的炎性浸潤，嚴重者可見黃點，可能是皮脂腺和角質堆積在擴張的毛囊的結果。隨著毛發逐漸稀疏，紫外線對頭皮的照射增加，會導致某些光老化的改變。

4.TrichoScan?毛發掃描儀：聯合了落射熒光顯微術和自動數碼圖片分析系統，可評估毛發的數量和密度、終毛和毳毛的比例以及通過數學近似法估算生長期和休止期毛發的比例，可用作輔助診斷工具，也可用于監測療效。測試前剃去1 cm2頭皮的毛發，然后在48 h和72 h評估。拍攝的照片由軟件自動分析完成，結果包括測試區毛發總量、每cm2毛發密度以及終毛（粗細 ＞ 40 μm）和毳毛（粗細 ＜ 40 μm）的百分比。與休止期毛發不同，生長期毛發還在不斷生長，根據剃發后72 h毛發的長度就可以區分生長期毛發和休止期毛發［25］。

5.實驗室改變：血清鐵蛋白水平的改變與FPHL的關系具有爭議性［26］。有研究表明，FPHL患者的血清鐵蛋白水平較低，鐵蛋白水平＞40 μg/ml的患者在抗雄激素治療后癥狀得到改善［27］。大多數FPHL患者無雄激素過多癥。若存在其他雄激素過多的癥狀和體征，如月經周期的變化、不育、陰蒂肥大、性欲改變、多毛癥、痤瘡、油性皮膚、音質改變，應進行臨床評估。2011年的歐洲共識推薦游離雄激素指數（free androgen index，FAI）和泌乳素作為篩選試驗用于臨床評估雄激素水平。FAI是指總睪酮和性激素結合球蛋白之間的關系［（總睪酮 ×100）/SHBG］，FAI≥ 5則提示多囊卵巢綜合征，激素避孕藥可導致SHGB水平的改變，故檢查應在停藥至少2個月后進行［22］。甲狀腺功能紊亂可能會導致FPHL相關性脫發，因此促甲狀腺素也需要監測。

近來，維生素D對于FPHL的重要性受到重視。研究發現，FPHL患者組的維生素D水平較低，但在毛發周期和脫發中的作用需研究［26，28］。

五、病理及病理生理學改變

1.病理學改變：通常情況下，根據臨床特征即可作出FPHL的診斷。但對于極早期的患者、表現不典型以及與可能合并其他脫發時需要組織病理學檢查來確診。傳統的縱向切片可見整個毛囊，這對評估具有苔蘚樣浸潤、界面改變以及皮下改變的脫發十分必要。然而，縱向切片時只能評估一小部分的毛囊樣本，不能完成診斷FPHL所必須的毛囊定量分析。因此，理想的方法是進行兩點活檢（4 mm的鉆孔），分別取自橫切面和水平斷面［14］。水平斷面可找到的主要改變是：與終毛相比，萎縮毛發的比例增加。FPHL患者的生長期/休止期毛發比例下降，嚴重者毛囊密度下降。此外，可能會出現毛囊周圍少量淋巴組織細胞炎性浸潤和纖維化，預示預后更差。

2.病理生理學改變：毛囊的生物周期與鄰近組織不同步，能以鑲嵌的形式生長在頭皮。通常，毛囊生長期持續2～8年，退行期持續2～3周，休止期持續約3個月。在休止期末，原毛發脫落，由新生毛發替代。正常成人頭皮約80%～90%的毛發處于生長期，10%～20%處于休止期，1%～2%處于退行期，可以通過毛發圖像分析或病理檢查證實。

FPHL患者的毛發生長期縮短，毛乳頭萎縮，萎縮的毛發逐漸代替含色素的粗發。而且，在休止期末與下一個生長期開始之前還有一段延遲，這段延遲無毛囊，又稱無毛期［29］。皮損區域的毛細血管密度也逐漸下降。

毛囊是一個不斷活動的復雜結構，各細胞因子之間的失衡會觸發毛囊進入退行期，而生長期提前結束是FPHL的標志性事件。毛囊角質形成細胞的彌漫性凋亡可導致毛囊退變。凋亡可由2種途徑觸發：外在途徑，通過特異性結合因子與壞死因子受體超家族膜受體相結合；內在途徑，可能與角質形成細胞間的粘附丟失、生長因子表達下降有關［30］。毛乳頭的大小決定毛囊的直徑，毛乳頭容積的下降導致毛囊萎縮。由于毛發從發梢到發根的粗細相同，可見生長期的毛發不會變細，因此毛囊萎縮發生在退行期和新生毛發形成之間的某個時間。凋亡所致毛乳頭細胞的數量下降是毛囊萎縮的一個可能機制。

六、生活質量

擁有健康的頭發對個人形象、自尊以及社會認同感具有重要作用。皮膚科醫師通過各種分類系統評估脫發的嚴重程度，并不能反映患者對自己嚴重程度或生活質量的看法［31］，故皮膚科醫師應多注意患者情感因素和使用專門的工具來評估FPHL對患者生活質量的影響。

七、結語

盡管FPHL和MPA的病理改變基本一致，但考慮到臨床表現以及對治療反應的差異，尚不確定是否屬于同一種病。相對于MPA，FPHL對治療的反應差異性較大，即使用了抗雄激素藥物，聯合口服避孕藥、外用米諾地爾和低功率激光治療，也未見完全恢復，甚至無效［32］。毛囊移植有一定局限性，因為彌漫性脫發患者的供區選擇較難，術后需要長期的藥物治療。為取得良好的臨床療效，或阻止FPHL病情進展，需要在病因和病理機制上加強研究，不斷提高對FPHL的認識。

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朱健偉，Email：zjwmed@sina.com

國家自然科學基金（81472900）；浙江省教育廳自然科學類科研項目（Y201432353）

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2017.10.025

2016-11-01）

（本文編輯：朱思維 顏艷）