厭氧菌存在會降低移植物抗宿主反應的相關病死率？

厭氧菌存在會降低移植物抗宿主反應的相關病死率？

Would sparing the anaerobes prevent graft-versus-host disease-related mortality?

人類患者或大鼠異基因造血干細胞移植后廣譜抗菌藥物使用可增加移植物抗宿主反應（GVHD）相關病死率。

腸道微生物群多樣性降低與異基因造血干細胞移植者病死率風險增加相關。Holler等先前發現腸道微生物群組成的重大變化（包括多樣性的降低），多發生在移植階段早期使用抗生素治療階段，抗生素主要用于伴有中性粒細胞減少的發熱情況。死亡率增加的原因之一是GVHD。不幸的是，異基因造血干細胞移植者不可避免地使用廣譜抗生素，并且大多數抗生素大大影響了腸道厭氧菌菌群。Shono等做了以下假設：使用可最大限度保留共生厭氧菌的抗生素，與重度GVHD風險降低有關。

研究人員曾評估了近13年間857例成人異基因造血干細胞移植者（T細胞耗盡的移植者除外），GVHD 5年總病死率為14.9%。他們確認了移植術后第7天開始到第28天給藥的12種最常用抗生素。與未使用抗生素的移植者相比，有2種抗生素與GVHD相關病死率關系最為密切，分別為哌拉西林-他唑巴坦（P=0.007）和亞胺培南-西司他丁（P=0.025）。沒有其他抗生素與上述合并癥有關；作為異基因造血干細胞移植者常用的2種經驗性用藥，頭孢吡肟與氨曲南對厭氧菌活性有限，因此與GVHD相關病死率關系不大。

使用哌拉西林-他唑巴坦或亞胺培南-西司他丁與2～4級GVHD的發生以及上下消化道GVHD（后者被證明是威脅生命的最常見類型）發生的增加明顯相關。在一項研究中比較2組患者，第一組306例患者均接受哌拉西林-他唑巴坦或亞胺培南 -西司他丁的治療，而另外一組77例患者接受頭孢吡肟、氨曲南治療。研究發現前一組GVHD相關病死率增高。多變量分析證實，采用頭孢吡肟、氨曲南治療與GVHD相關病死率降低有關系。糞便檢查發現，兩組患者治療后糞便菌群中腸球菌、Akkermansia菌、Erysipelotrichia菌量變化相似，但前一組患者中擬桿菌屬與乳酸桿菌屬數量顯著降低。

小鼠模型研究，發現亞胺培南-西司他丁的使用與腸道保護性黏液損失、腸道屏障功能損傷以及結腸GVHD增加相關。哌拉西林-他唑巴坦或亞胺培南-西司他丁的使用與更嚴重的GVHD病死率相關。值得注意的是，在糞便中發現Akkermansia muciniphila菌增多。Akkermansia muciniphila是人和小鼠共寄生菌，可以降解腸道黏蛋白，作為碳和氮的來源。

長期以來，腸道厭氧菌群的減少與腸道抵抗與致病菌寄殖能力降低有關，并可能增加異基因造血干細胞移植者發生腸道GVHD的病死率。其機制可能由于某些厭氧菌群的減少使機體抗炎癥能力消失。與哌拉西林-他唑巴坦和亞胺培南-西司他丁相比，頭孢吡肟與氨曲南的抗厭氧菌活性有限。上述藥物常用于中性粒細胞減少發熱患者。取消其中的2種藥物，可減少耐藥性的產生。

異基因造血干細胞移植者病情非常復雜，Vossen等報道口服腸道不吸收抗生素可以清潔腸道，可預防異基因造血干細胞移植者產生急性GVHD。此外，Shono等未檢測到使用甲硝唑與GVHD病死率相關。因此，上述問題目前仍未解決。

移植受者往往被排除在抗菌藥物管理的范圍之外，這是一個巨大的錯誤。除了抗菌藥物一般管理原則的應用（如抗生素治療優化），我們可能需要考慮保持豐富微生物群的抗生素治療方案，尤其包括保留厭氧菌。

In the literature. Would Sparing the anaerobes prevent graftversus-host disease-related mortality? Clin Infect Dis， 2016， 63（1 October）：iii.

王 娜摘譯 劉 楊審校

2016-11-07