達比加群酯的研究進展

孟洪光，焦淑清 ，張立宇，吳連賀

（佳木斯大學藥學院，黑龍江佳木斯 154007）

達比加群酯的研究進展

孟洪光，焦淑清 ，張立宇，吳連賀

（佳木斯大學藥學院，黑龍江佳木斯 154007）

達比加群酯是新型的口服直接凝血酶抑制劑，具有強效抗凝、出血風險低、無需特殊監測、藥物相互作用少等優點，目前已成為臨床研究的熱點。該文綜述了近年來相關的作用機制、藥代動力學、臨床應用等方面的研究，為達比加群酯的后續研究提供參考。

達比加群酯；抗凝；臨床研究；進展

達比加群酯(dabigatran etexilate)化學名稱為β－丙氨酸，N－[[2－[[[4－[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨基甲基]苯基]氨基]甲基]－1－甲基－1H－苯并咪唑－5－基]羰基]－N－2－嘧啶－乙酯，甲磺酸鹽。其由德國勃林格殷格翰(Boehringer－Ingelheim)研制開發，歐盟委員會于2008年4月許可其在歐盟上市，用于預防成人膝關節和髖關節置換術后靜脈血栓栓塞（VTE）[1－2]。美國食品藥物管理局(FDA)于2010年10月批準其在美國上市，適應證為預防非瓣膜性房顫(NVAF)患者的卒中和全身性栓塞[3]。2013年3月，獲得我國國家食品藥品監督管理局（CFDA）進口注冊批件。達比加群酯打破了華法林對口服抗凝藥市場的壟斷，不僅有可預測且一致的抗凝作用，還有預防卒中和血栓栓塞的作用，與華法林相比，具有出血風險較低，無需常規監測等優點[4]。

1 作用機制

凝血酶是一種由凝血酶前體(血漿中的必要成分)形成的蛋白質水解酶，在凝血過程中起重要作用。它不僅可促進纖維蛋白原變成纖維蛋白而促使血液凝固，而且可激活血小板，使其發生不可逆聚集，從而提高血小板的功能，引發一系列凝血級聯反應。

達比加群酯為直接凝血酶抑制劑[5]，是達比加群的前藥，口服后在體內轉化為達比加群，達比加群選擇性地結合于凝血酶的特異結合位點，阻礙纖維蛋白原分解為纖維蛋白，從而抑制血栓形成。達比加群還可從與凝血酶的結合體上解離下來，故其抗凝作用具有可逆性[6]。人凝血酶活性[半數抑制濃度(IC50）9.3 nmol／L]能被達比加群有效抑制，達比加群對凝血酶的選擇性高于凝血因子Xa、胰蛋白酶、纖維蛋白溶酶和激活蛋白C等[7]。

2 藥代動力學

Stangier等[5，8]的研究表明，健康志愿者口服達比加群酯吸收迅速，達峰時間約為2 h，生物利用度約為6.5%。全髖關節置換術患者單劑量口服本品150 mg，藥時曲線下面積(AUC)為962(ng·h)／mL，峰濃度(Cmax)為75.8 ng／mL，達峰時間（Tmax）為6 h。其作為前藥，經口服吸收后在血漿和肝臟中通過酯酶催化水解，迅速且完全轉化為小分子達比加群而發揮抗凝作用。終末半衰期約為8 h，主要以原形經腎臟消除，小部分形成具有藥理學活性的乙酰葡糖醛酸苷共軛產物經腎臟消除。

Blech等[6]的研究結果表明，達比加群酯口服后，在胃腸內吸收，在酯酶催化下水解為BIBR1087SE和BIBR951CL 2個中間體，再水解為達比加群。達比加群發揮藥理作用，是由于其與葡萄糖醛酸共價結合為葡萄糖醛酸苷，且不通過肝臟細胞色素P450同工酶系統代謝，在口服劑量下，與其他藥物的相互作用較少，安全性較高。

北歐地區18個研究中心對262例全關節置換術患者進行達比加群酯藥代動力學研究[9－10]。在手術后4～8h，所有患者按不同劑量服藥，6～10 d連續服藥。達比加群酯吸收符合一級模型特征，經口服后轉化為達比加群，血藥濃度與活化部分凝血活酶時間（APTT）的變化平行，達比加群血藥濃度增加，APTT也隨之延長，其半數有效濃度(EC50)為94.7 ng／mL。

3 臨床應用研究

3.1 心房顫動（簡稱房顫）的抗凝治療

房顫是一種常見的快速心律失常。1%60歲以上的人曾出現房顫，隨著年齡的增長，其發生率成倍增加。大多數患者需要應用抗凝血藥來預防卒中及降低死亡風險。

在預防房顫相關卒中Ⅱ期研究中，應用達比加群酯預防持續性房顫血栓栓塞試驗[11]。房顫患者502例參與試驗，隨機分為：單獨口服達比加群酯50 mg每日2次、150 mg每日2次和300 mg每日2次(單用組)；在此基礎上聯合阿司匹林81 mg 1日1次、325 mg 1日1次(聯合組)；單獨服用華法林組[國際標準化比值(INR)為2.0～3.0]。結果聯合組出血率高；單用組與華法林組出血率相近；單用組中達比加群酯50 mg每日2次組發生血栓栓塞事件（2%)；單用達比加群酯組肝藥酶升高超過最高限3倍的占0.9%。

長期抗凝治療的隨機評價試驗（RE－LY試驗）中，18 113例高危房顫患者參與了該試驗，隨機分成單獨口服達比加群酯110 mg每日2次(低劑量組)、150 mg每日2次(高劑量組)和華法林(INR 2.0～3.0)組。結果顯示，兩組口服達比加群酯患者的卒中風險明顯降低，且單獨口服達比加群酯，不需同華法林組一樣隨時監測、調整劑量、控制飲食；全身性栓塞和卒中的概率，低劑量組與華法林組相近，高劑量組降低34.0%；大出血事件，低劑量組比華法林組減少20.0%，高劑量組大出血發生率與華法林組相近；出血性卒中，低劑量組降低68.0%，高劑量組降低74.0%。美國FDA和加拿大衛生部基于RE－LY試驗結果，批準達比加群酯用于非瓣膜房顫患者預防中風和全身栓塞[2]。

陳奕[12]分析了259例非瓣膜性房顫患者服用達比加群酯和華法林的臨床對比試驗。達比加群酯組患者肌酐清除率超過30 mL／min時，用藥劑量為150 mg每日2次；肌酐清除率為15～30 mL／min時，用藥劑量為75 mg每日2次；華法林組調整劑量(INR 2.0～3.0)進行治療。結果達比加群酯組腦卒中（14.4%）、栓塞或血栓形成（8.8%）、心血管事件死亡（2.4%）、出血（5.6%）都低于華法林組，差異有統計學意義（P＜0.05）。表明達比加群酯在預防腦卒中和血栓形成，以及降低出血風險方面均優于華法林，具有較好的有效性和安全性。

左晉等[13]選取180例非瓣膜性房顫患者進行達比加群酯和華法林的抗凝治療試驗。達比加群酯組150 mg每日2次，華法林組調整劑量(INR 2.0～3.0)。結果兩組在療程中的丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬酸氨基轉移酶（AST）及總膽紅素（TBIL）等肝功能指標差異無顯著性；治療1個月及3個月后，華法林組INR指標較達比加群酯組明顯升高，兩組動脈血管栓塞事件發生率差異無統計學意義（P＞0.05）；達比加群酯組患者不良發應發生率顯著降低，與華法林組差異有統計學意義（P＜0.05）。表明達比加群酯治療非瓣膜性房顫安全、有效，降低出血發生率。

李淑媛[14]選取了145例非瓣膜性房顫患者進行達比加群酯和華法林的抗凝治療試驗。達比加群酯組患者肌酐清除率超過30 mL／min時，用藥劑量為150 mg每日2次；肌酐清除率為15～30 mL／min時，用藥劑量為75 mg每日2次；華法林組調整劑量(INR 2.0～3.0)進行治療。結果達比加群酯組患者凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）等凝血功能相關指標與華法林組相近(P＞0.05)；達比加群酯組藥品不良反應發生率(33.33%)明顯低于對照組(60.28%)，差異有統計學意義（P＜0.05)。表明達比加群酯能改善非瓣膜性房顫患者的凝血功能，且藥品不良反應少。

張之栩等[15]選取了200例房顫患者，進行達比加群酯和華法林預防心房顫動患者發生卒試驗。達比加群酯組膠囊1粒每日2次，華法林組5 mg每日2次。結果達比加群酯組卒中發生率為7.00%，明顯低于華法林組的16.00%，差異有統計學意義（P＜0.05)；達比加群酯組全身性栓塞發生率為5.00%，明顯低于華法林組的14.00%，差異有統計學意義(P＜0.05)；達比加群酯組大出血發生率為9.00%，明顯低于華法林組的19.00%，差異有統計學意義(P＜0.05)。表明達比加群酯在預防房顫患者發生卒中的療效和安全性上較華法林顯著。

黃瓊等[16]選取了200例射頻導管消融術治療房顫患者進行達比加群酯和華法林的抗凝治療試驗。達比加群酯組術后給予150 mg每日2次；華法林組術后給予3～6 mg，調整劑量(INR 2.0～3.0)進行治療。結果兩組血栓栓塞事件發生率均為0；兩組均無大出血事件發生；不明顯出血事件，達比加群酯組6例，華法林組9例，不明顯出血事件的患者經劑量調整后均未進一步惡化，繼續給藥治療后，隨訪中再無上述癥狀出現。兩組的有效性及安全性比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)。表明達比加群酯用于房顫導管消融術后抗凝的有效性及安全性與華法林相似，達比加群酯可安全、有效用于房顫導管消融術后患者的抗凝治療。

陳敬等[17]選取68例老年非瓣膜性房顫患者，應用達比加群酯對其進行抗凝治療，并探討有效的護理方法。達比加群酯110 mg每日2次，長期給藥治療，出院后隨訪。結果68例患者均未出現血栓栓塞、大出血和死亡事件，其中3例出現輕微出血(2例皮膚瘀斑，1例牙齦出血)。表明達比加群酯對老年非瓣膜性房顫患者進行抗凝治療安全、有效。

3.2 膝關節和髖關節置換術后深靜脈血栓栓塞預防

Eriksson等[18]應用達比加群酯對施行全膝置換術的患者進行VTE的預防研究。試驗分為3組，達比加群酯150 mg組和220 mg組在患者術后1～4 h進行口服，第1次口服劑量減半；依諾肝素40 mg組術前晚上皮下注射，連續用藥6～10 d。結果依諾肝素組的有效率為37.7%，達比加群酯220 mg組的有效率為36.4%，達比加群酯150 mg組的有效率為40.5%，3組的出血事件發生率分別為1.3%，1.5%和1.3%，差異均無統計學意義(P＞0.05)；急性冠脈事件的發生和肝藥酶的升高也無顯著差異。表明達比加群酯在對施行全膝關節置換術患者VTE的預防中有效性與安全性都不亞于依諾肝素。

勃林格殷格翰公司（BISTRO－I）的試驗[19]，是應用達比加群酯預防全膝或全髖關節置換術后深靜脈血栓形成的Ⅱa期臨床研究。試驗依每日口服達比加群酯分為25～600 mg不同劑量的組別。結果出血事件隨劑量增加而增多，但所有組均未發生嚴重的出血事件。BISTRO－Ⅱ試驗[20]分為達比加群酯口服50 mg每日2次(A組)、150 mg每日2次(B組)、225 mg每日2次(C組) 和300 mg每日1次(D組)4組，以及依諾肝素40 mg每日1次皮下注射組。結果A組的VTE發生率與依諾肝素組相比無統計學意義(P＞0.05)；B，C，D組VTE發生率分別為17.4%，13.1%和16.6%，明顯低于依諾肝素組，差異有統計學意義(P＜0.05)。表明達比加群酯預防全膝或全髖關節置換術后深靜脈血栓形成的有效性優于依諾肝素。

苗強等[21]選取了髖關節置換術的患者102例，進行達比加群酯預防髖關節置換術后下肢深靜脈血栓形成的試驗。對照組為術后靜脈滴注復方丹參液預防下肢深靜脈血栓形成，治療組在對照組基礎上口服達比加群酯。結果治療組下肢深靜脈血栓形成的發生率為3.7%，低于對照組的16.3%，差異有統計學意義（P＜0.05）。表明達比加群酯在髖關節置換術后聯合復方丹參注射液早期應用，可安全、有效地預防下肢深靜脈血栓形成。

趙偉等[22]選取了單髖或雙髖關節置換術患者73例，進行達比加群酯預防髖關節置換術后并發下肢深靜脈血栓(DVT)形成的試驗。試驗分為兩組，對照組給予低分子肝素，術后6～8 h皮下注射5 000 U，以后每12 h皮下注射5 000 U；治療組在對照組基礎上口服達比加群酯150 mg每日2次。結果治療組預防DVT效果優于對照組(P＜0.05)，兩組均無嚴重出血，且兩組間不良反應發生率差異無統計學意義(P＞0.05)。表明達比加群酯與低分子肝素均可預防髖關節置換后的DVT，且聯合用藥優于單獨給予低分子肝素。

3.3 深靜脈血栓栓塞治療

應用達比加群酯治療急性深靜脈血栓的Ⅲ期臨床研究[23]中，入組近端DVT或肺栓塞患者2 539例。治療組150 mg每日2次達比加群酯，對照組為持續6個月調整劑量(INR 2.0～3.0)的華法林。結果治療效果達比加群酯組與華法林組相似；達比加群酯組主要出血事件率為1.6%，華法林組為1.9%；小出血事件概率，達比加群酯組比華法林組低29.0%。表明達比加群酯治療急性DVT和肺栓塞的有效性不亞于華法林，安全性略優于華法林。但達比加群酯在靜脈給予其他抗凝藥物后才能應用[23]，且有胃腸出血趨勢，更易發生消化不良[24]。

顧唯恒等[25]選取DVT患者52例，應用達比加群酯治療深靜脈血栓形成。達比加群酯110 mg每日2次，華法林組調整劑量(INR 2.0～3.0)進行治療。結果華法林組血栓清除21例（84.0%），達比加群酯組血栓清除26例（96.3%）；華法林組肺栓塞5例（20.0%），達比加群酯組肺栓塞2例（7.4%），差異有統計學意義(P＜0.05)；華法林組發生出血事件2例（8.0%），達比加群酯組發生3例（11.1%），兩組均未發生大出血事件或因出血而停止治療的情況。表明達比加群酯治療DVT安全性與華法林相似，有效性高于華法林。

3.4 其他

達比加群酯的其他臨床研究也在開展中，例如：聯合負壓吸引治療糖尿病足臨床研究；聯合氯吡格雷、阿司匹林在非瓣膜性房顫患者經皮冠脈介入術后抗血小板抗栓治療；聯合阿司匹林或阿托伐他汀鈣片治療非瓣膜性房顫患者；達比加群酯也有可能用于治療癌癥患者DVT；有研究表明達比加群酯有緩解纖維化作用[26－27]。

4 結語

達比加群酯是直接凝血酶抑制劑，具有口服且無需特殊用藥監測、藥物間作用少等優點。肝素和華法林早已成為抗凝血的主要藥物，但也有給藥不方便、需特殊監控(如需控制INR，調整劑量)，以及與其他藥物相互作用多等缺點，達比加群酯的優勢便顯示出來，它能克服這些不良因素。新型口服凝血抑制劑利伐沙班、阿哌沙班等也相繼上市，在預防和治療VTE及NVAF優勢突出，但達比加群酯與二者相比各有優勢。2015年10月，達比加群酯特異性逆轉劑idarucizumab獲得FDA批準上市，用于逆轉達比加群酯的抗凝效應，使達比加群酯應用更安全。

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Progress in Research on Dabigatran Etexilat

Meng Hongguang,Jiao Shuqing,Zhang Liyu,Wu Lianhe

(College of Pharmacy,Jiamusi University,Jiamusi,Heilongjiang,China154007)

Dabigatran etexilate is a novel direct oral thrombin inhibitor.The drug has a strong anticoagulant feature,low risk of bleeding, no need for special monitoring,few drug interactions and other advantages and become a hot spot in clinical research.In this paper,the mechanism of action,pharmacokinetics,clinical application and other aspects are reviewed to provide reference for the further research of dabigatran etexilate.

dabigatran etexilate;anticoagulation;clinical research;progress

R973＋.2

A

1006－4931(2017)02－0004－04

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.02.002

2016－11－23)

佳木斯大學研究生科技創新項目[LZR2015＿023]。

孟洪光（1978－），男，天津人，在讀碩士研究生，研究方向為藥物化學合成，（電子信箱）mhgrz＠163.com。

焦淑清（1960－），女，黑龍江佳木斯人，教授，碩士研究生導師，研究方向為制藥工程和藥物合成工藝，（電子信箱）shuqingjiao60＠163.com。