阿德福韋酯致低磷性骨軟化癥1例

關(guān)克磊 ， 丁艷霞， 王彥芳

阿德福韋酯致低磷性骨軟化癥1例

關(guān)克磊 ， 丁艷霞， 王彥芳

阿德福韋酯 ； 低磷性骨軟化癥 ； 不良反應(yīng)

阿德福韋酯是一種核苷酸類抗乙型肝炎病毒（HBV）藥物，對耐拉米夫定的 HBV具有良好活性，其作用溫和，應(yīng)用廣泛。長期服用阿德福韋酯可以導(dǎo)致低磷性骨軟化癥，臨床醫(yī)師往往對此認(rèn)識不足，造成誤診誤治。本文報道1例阿德福韋酯致低磷性骨軟化癥，總結(jié)該不良反應(yīng)的特點，為臨床安全用藥提供參考。

1 臨床資料

患者男，67歲。以“進行性全身多發(fā)疼痛 1年余，加重2個月”為主訴入院。1年余前無明顯誘因出現(xiàn)雙膝關(guān)節(jié)疼痛，漸波及全身多處關(guān)節(jié)，疼痛呈進行性加重，伴痛覺過敏，活動受限，曾在多處醫(yī)院就診，診斷為：①腰椎管狹窄癥；②雙膝骨性關(guān)節(jié)炎；③腰4椎體滑脫。口服藥物并行介入治療，療效不佳。2個月前上述癥狀加重，翻身及坐起困難，行走不能。為求進一步診治來我院。既往患“慢性乙型肝炎”12 年，開始予“拉米夫定”治療1年，9年前因耐藥改為“阿德福韋酯 10 mg/ d”治療，期間未定期復(fù)查，治療效果不詳，自行長期服用至今。既往無“高血壓、糖尿病、心腦血管病”病史，無慢性腎臟病及可能影響腎功能的藥物服用史。家族中無類似疾病。

體格檢查：神志清，精神差，表情痛苦，輪椅推入病房，體型消瘦，全身肋骨壓痛明顯，雙側(cè)腰骶部及雙足壓痛明顯，腹部及背部肌肉緊張，脊柱四肢無畸形，四肢肌力、肌張力、腱反射檢查不配合。翻身及坐起困難，行走不能。

入 院 后 查 電 解 質(zhì) ：血 鉀 3.76 mmol/L（ 參 考值 3.5 ～ 5.5 mmol/L）， 血 磷 0.51 mmol/L（ 參 考值 0.81 ～ 1.9 mmol/L）， 血 鈣 2.25 mmol/L（ 參 考值 2 ～2.7 mmol/L）， 尿 常 規(guī) 示 尿 蛋 白 2+、 尿 糖3+、 尿 隱 血 陰 性， 血 尿 酸 151 μmol/L（ 參 考 值200～440 μmol/L）， 尿 素 氮 3.80 mmol/L（ 參 考 值 2.2～8.2 mmol/L）， 血 肌 酐 142 μmol/L（ 參 考 值20～115 μmol/L），血清堿性磷酸酶 206 U/L（參考值 40～130 U/L）；血 糖 6.0 mmol/L， 糖 化 血 紅 蛋白 5.3%，甲狀腺功能、皮質(zhì)醇節(jié)律、結(jié)締組織病、類風(fēng)濕等相關(guān)檢查均無異常。X線攝片示普遍性骨質(zhì)疏松，多根肋骨骨折；骨掃描示全身多發(fā)骨形 成 活 躍， 全 身99mTc-MIBI 親 腫 瘤 顯 像 陰 性。 診斷為阿德福韋酯致低磷性骨軟化癥、獲得性范可尼綜合征。治療上予停用阿德福韋酯，改用恩替卡韋，同時予補充骨化三醇膠囊、鈣爾奇治療，1周后疼痛稍減輕出院。院外繼續(xù)隨訪，1個月后疼痛基本緩解，3個月后復(fù)查血磷恢復(fù)正常，尿常規(guī)示尿蛋白和尿糖消失，半年后可自行行走。低磷性骨軟化癥擬原因為阿德福韋脂所致。

2 討論

該患者診斷思路如下：老年男性，以進行性全身關(guān)節(jié)疼痛為主要癥狀就診，生化檢查突出特點為持續(xù)血磷偏低。既往無明顯磷攝入減少及排出增多的病史，不存在引起血磷細(xì)胞內(nèi)外轉(zhuǎn)移的誘因，考慮低磷的原因為經(jīng)腎臟丟失。結(jié)合其尿糖、尿蛋白陽性，而血糖正常，血尿酸低，表現(xiàn)為腎小管功能損害，符合范可尼綜合征。患者無基礎(chǔ)腎臟病，長期服用阿德福韋酯，考慮為阿德福韋酯繼發(fā)的范可尼綜合征。長期的低磷血癥因骨礦化障礙可產(chǎn)生嚴(yán)重骨軟化癥合并骨質(zhì)疏松。該患者表現(xiàn)為隨病程進展逐漸加重的骨骼疼痛、活動受限，生化檢查血磷低、血堿性磷酸酶升高，影像學(xué)檢查示全身骨質(zhì)疏松，多發(fā)骨代謝活躍，支持低磷性骨軟化癥。停用阿德福脂后上述癥狀在短期內(nèi)得到部分緩解，最終診斷為阿德福韋酯致低磷性骨軟化癥、獲得性范可尼綜合征。

阿德福韋酯是一種口服核苷酸類似物，最早試用于治療 AIDS。由于嚴(yán)重的腎毒性，其臨床試驗被中止[1]。后來研究發(fā)現(xiàn)低劑量的阿德福韋酯有抗 HBV 活性作用，且對拉米夫定耐藥的HBV感染有效，同時腎毒性和不良反應(yīng)明顯減少。因此開始用該藥治療慢性乙型肝炎的研究。但此后人們發(fā)現(xiàn)，使用小劑量阿德福韋酯 10 mg/d 治療較長時間后也會導(dǎo)致近端腎小管損害[2-4]。阿德福韋酯的腎毒性發(fā)生機制尚未完全明了。目前認(rèn)為腎毒性主要與腎小管陰離子轉(zhuǎn)運蛋白-1對藥物的聚集作用和藥物對線粒體的毒性有關(guān)。阿德福韋酯輕型腎損害表現(xiàn)為輕度肌酐升高和無癥狀血磷降低，重型腎損害可表現(xiàn)為腎小管酸中毒、電解質(zhì)紊亂、血低磷性骨軟化癥、獲得性范可尼綜合征、急性腎小管壞死型腎衰竭等[5]。近年來關(guān)于小劑量阿德福韋酯致低磷性骨軟化癥的報道日益增多，且患者常被誤診，而國產(chǎn)阿德福韋酯的說明書未提及骨軟化這一不良反應(yīng)，導(dǎo)致臨床醫(yī)師不能正確認(rèn)識這一不良反應(yīng)。現(xiàn)通過回顧相關(guān)文獻，將阿德福韋酯相關(guān)性腎損害的特點總結(jié)如下，希望能夠幫助廣大臨床醫(yī)師，避免誤診與漏診。

2.1 一般情況

阿德福韋酯致低磷血癥多見于亞裔人群，更易發(fā)生于男性，考慮阿德福韋酯致低磷血癥可能存在種族特異性[6]。患者年齡主要集中在 31～60歲，而嚴(yán)重病例、低磷血癥及骨骼肌肉系統(tǒng)損害的患者平均年齡在 50 歲以上[7]。首次癥狀出現(xiàn)時間長短不一，主要集中在用藥第 13～48 個月[8]。癥狀呈進行性加重，容易誤診，患者常多處就診，確診時往往疼痛明顯，活動受限，行走困難[6]。

2.2 低磷血癥

Izzedine 等[9]觀察用阿德福韋酯 10 mg/d 治療170 例慢性乙型肝炎患者 48 周，SCr升高的患者發(fā)生率為 1.2% ，血磷降低的發(fā)生率為 6.5%。翟淑越等[10]對 71 例阿德福韋酯致低磷性骨軟化癥進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn) 97.18% 患者血磷值低于正常水平。低磷血癥多于用藥較長時間后出現(xiàn)，平均用藥時間 4.49 年[7]。血磷在停藥后 2 個月左右（24d～16 周）可恢復(fù)至正常范圍[11]。嚴(yán)重低磷血癥應(yīng)予補磷治療，可口服或靜脈滴注補磷，合并骨病者可同時服用活性維生素D等。血磷水平存在劑量依賴性、時間依賴性。血磷水平的監(jiān)測，對于阿德福韋酯所致骨軟化癥的預(yù)防和診斷有一定的指導(dǎo)意義。

2.3 蛋白尿

阿德福韋酯腎臟損害引起的蛋白尿并不少見，但往往為輕度蛋白尿，且多為可逆性。劉秀坤等[8]對46例阿德福韋酯致低血磷性骨軟化癥進行分析，32 例患者尿蛋白陽性，波動在 1+～2+。尿蛋白轉(zhuǎn)陰的時間長短可能與藥物的使用年限有關(guān)。張楠等[12]報道 5 例患者在停藥 1～2 個月尿蛋白消失。本例患者尿蛋白 2+、尿葡萄糖 3+，停用藥物后 3個月復(fù)查尿蛋白轉(zhuǎn)陰，可能與服用阿德福韋酯時間較長有關(guān)。

2.4 骨痛

長期低磷血癥因骨礦化障礙可產(chǎn)生嚴(yán)重骨軟化癥。研究發(fā)現(xiàn)，阿德福韋酯致骨骼肌肉損害可于用藥1年以上出現(xiàn)，骨軟化癥可于用藥4年以上出現(xiàn)，平均用藥時間 6.16 年[7]。劉秀坤等[8]對46例阿德福韋酯致低磷性骨軟化癥進行分析，發(fā)現(xiàn)約 95. 7% 的患者均出現(xiàn)了不同程度的骨痛，疼痛呈進行性加重。至就診時 89% 患者出現(xiàn)了 3 個及3個以上疼痛部位，最常見的疼痛部位為肋骨、腰部、骶髂關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、足后跟、足趾關(guān)節(jié)。影像學(xué)檢查往往有骨密度降低或骨質(zhì)疏松，部分患者合并出現(xiàn)假性骨折或骨折，骨掃描可見全身多發(fā)骨代謝活躍[13]。骨痛常為首發(fā)就診癥狀，多被誤診為骨質(zhì)疏松、強直性脊柱炎、肋軟骨炎、跟腱炎、筋膜炎、肋間神經(jīng)痛等疾病。骨痛具有隨時間進行性加重的特點，緩解也較快，僅需 0.5～4 個月（中位時間 2 個月）即消失[8]。

2.5 病理特點

阿德福韋酯導(dǎo)致的腎臟損害病理改變主要累及近端腎小管，腎小球病變輕。典型的腎小管改變光鏡下表現(xiàn)近端腎小管上皮細(xì)胞扁平，刷狀緣脫落，腎小管上皮細(xì)胞空泡變性。腎間質(zhì)見水腫，散在淋巴和中性粒細(xì)胞浸潤。超微結(jié)構(gòu)改變主要在近端腎小管，最突出的改變是線粒體，線粒體大小、形態(tài)、結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常，有的線粒體巨大、變形、嵴消失等[14]。阿德福韋酯導(dǎo)致的腎損傷在合并腎臟基礎(chǔ)疾病時更容易發(fā)生。因此原有基礎(chǔ)腎臟疾病時應(yīng)謹(jǐn)慎使用阿德福韋酯。

口服抗HBV藥大致可分為拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定等核苷類似物及阿德福韋酯、替諾福韋酯等核苷酸類似物。腎小管病主要與核苷酸類似物阿德福韋酯和替諾福韋酯相關(guān)，但替諾福韋酯腎毒性明顯低于阿德福韋酯。替諾福韋酯也可以引起低磷性骨軟化癥。Mateo 等[15]回顧性分析了 53例應(yīng)用替諾福韋酯后導(dǎo)致近端腎小管損害和骨軟化的患者，發(fā)現(xiàn) 26例出現(xiàn)了單獨的腎小管損害，2例出現(xiàn)了單獨的骨軟化，25例腎小管損害和骨軟化同時出現(xiàn)。目前尚未檢索到關(guān)于恩替卡韋、替比夫定、拉米夫定發(fā)生低磷性骨軟化癥的相關(guān)報道。

小劑量阿德福韋酯長期應(yīng)用也可致低磷性骨軟化癥，表現(xiàn)為全身多發(fā)骨痛、低血磷、腎性蛋白尿，普遍性骨質(zhì)疏松，骨代謝活躍，但停藥后預(yù)后較好。臨床上應(yīng)對長期使用阿德福韋酯患者的生化指標(biāo)、骨代謝指標(biāo)進行監(jiān)測，及早識別。

[1] KAHN J，LAGAKOS S，WULFSOHN M， et al. Efficacy and safety of adefovir dipivoxil with antiretroviral therapy ： a randomized-controlled trial [J]. JAMA， 1999， 282（24）： 2305-2312.

[2] TAMORI A，ENOMOTO M，KOBAYASHI S， et al. Addon combination therapy with adefovir dipivoxil induces renal impairment in patients with lamivudine-refractory hepatitis B virus [J]. J Viral Hepat， 2010， 17（2）： 123-129.

[3] WONG T，GIRGIS CM，NGU MC， et al. Hypophosphatemic osteomalacia after low-dose adefovir dipivoxil therapy for hepatitis B [J]. J Clin Endocrinol Metab，2010，95（2）： 479-480.

[4] GIRGIS CM，WONG T，NGU MC， et al. Hypophosphataemic osteomalacia in patients on adefovir dipivoxil [J]. J Clin Gastroenterol， 2011， 45（5）： 468-473.

[5] 武劍，郭雨凡，王鳴軍，等 . 阿德福韋酯致低血磷性骨軟化癥二例報告并文獻復(fù)習(xí) [J].臨床誤診誤治，2012，25（12）：87-88.

[6] 何 順梅， 張 堯， 呂 朝陽， 等 . 阿 德 福 韋 酯致 Fanconi綜合征并繼發(fā)性低磷性骨軟化癥 4 例 [J].復(fù)旦學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2014，41（3）：374-379.

[7] 許莉莉，田月潔，謝彥軍，等 . 160 例阿德福韋酯不良反應(yīng)特征及骨軟化的風(fēng)險因素分析 [J].中國藥物警戒，2015，12（8）：487-490.

[8] 劉秀坤，董乃清，嚴(yán)寓均，等 . 46 例阿德福韋酯致低磷性骨軟化癥回顧性分析癥 [J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2014，14（2）：162-165.

[9] IZZEDINE H，HULOT JS，LAUNAY-VACHER V， et al. Renal safety of adefovir dipivoxil in patients with chronic hepatitis B ： two double-blind， randomized， placebo-controlled studies [J]. Kidney Int， 2004， 66（3）： 1153-1158.

[10] 翟淑越，謝彥軍，王冰潔，等 . 71 例阿德福韋酯致低磷性骨軟化癥的文獻分析 [J].中國藥物警戒，2015，12（5）：290-298.

[11] 鄒羽真，胡楊，張波 .阿德福韋酯致范可尼綜合征 1 例及 41例不良反應(yīng)報道匯總分析 [J].臨床藥物治療雜志，2015，13（2）：68-73.

[12] 張楠，邵明瑋，黃愛，等 . 阿德福韋酯致低磷性骨軟化癥六例分析 [J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2013，29（5）：414-416.

[13] 顏淑敏，張娟，李宏超，等 . 低劑量阿德福韋酯致低血磷性骨軟化癥的臨床特點及治療分析 [J].中國全科醫(yī)學(xué)，2013，7（16）：2350-2353.

[14] 曾彩虹，黃倩，范蕓，等 . 阿德福韋酯相關(guān)腎臟損害 [J].腎臟病與透析腎移植雜志，2013，22（1）：26-31.

[15] MATEO L，HOLGADO S，MARINOSO ML ， et al. Hypophosphatemic osteomalacia induced by tenofovir in HIV-infected patients[J]. Clin Rheumatol，2016，35（5）：1271-1279.

Hypophosphatemic osteomalacia induced by adefovir dipivoxil: one case report

GUAN Kelei, DING Yanxia, WANG Yanfang.
（Department of Pharmacy, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, China）

R978

：D

：1009-7708 ( 2017 ) 03-0330-03

10.16718/j.1009-7708.2017.03.019

2016-08-22

2016-10-25

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，鄭州 450052。

關(guān)克磊（1987—），男，碩士，藥師，主要從事臨床藥學(xué)研究。

丁艷霞，E-mail：dingxia.163.cool@163.com。