導尿管相關尿路感染處理和預防研究進展

梁 英， 王世博， 林志謙， 田俊強

導尿管相關尿路感染處理和預防研究進展

梁 英， 王世博， 林志謙， 田俊強

導尿管相關尿路感染 ； 醫療保健相關感染 ； 尿路感染 ； 預防

導尿管相關尿路感染（catheter-associated urinary tract infections， CAUTI）是最常見的醫療保健相關感染（health care-associated infections，HAI）。大約70%HAI與留置導尿有關，高達16% 患 者 在 住 院 期 間 有 留 置 導 尿 管 史[1]。 我國的調查數據顯示，尿路感染占醫院感染的20.8% ～31.7%，僅次于呼吸道感染[2]。在門診，因尿路感染（UTI）就診的患者占0.7%，其中主要是女性，其發病率和復發率高[3]。此外，CAUTI的并發癥引起患者不適，延長住院時間，增加額外醫療成本和死亡率。據估計，美國每年有超過13 000例的死亡與UTI相關[4]；每年有1.13億美元花費在CAUTI上[5]。所以，如何有效處理和預防CAUTI已成為國內外學者普遍關注的問題。現就CAUTI的處理和預防研究進展綜述如下。

1 CAUTI發生的生物學機制

CAUTI的病原菌通常來自患者自身的結腸、會陰或者醫療人員插管或操作不規范帶入的細菌。導尿管插入膀胱的機械力在一定程度上導致了尿道炎性反應和膀胱黏膜水腫，導尿管的存在和長期留置是發生 CAUTI 的最強危險因素[6]。多數研究報道尿路致病性大腸埃希菌（uropathogenic Escherichia coli， UPEC） 是 導 致 CAUTI最 常 見的病原菌[3]。逆行插入導尿管促進了 UPEC 的上行感染，并增加了其附著面積，使其菌毛更容易附著，更容易發生感染。同時，各種損傷因素使得纖維蛋白原釋放并進入膀胱，纖維蛋白原在導尿管表面沉積，促進腸球菌及其生物膜的增長[7]。生物膜的存在，將顯著影響治療，因為生物膜的生物基質會降低抗菌藥物的有效性。生物膜形成后微生物的復制變慢，從而削弱了抗菌藥物的抗菌作用。這對抑制細菌繁殖的抗菌藥物特別不宜。此外，在生物膜中的化學信號可以影響細菌內的基因調控，使它們對抗菌藥物更具耐藥性[8]。根據泌尿外科感染的全球流行病研究，2003－2013年，細菌的耐藥性不斷增強，亞洲報道的耐藥率明顯高于歐洲，這主要與抗菌藥物的過度使用有關[9]。

2 CAUTI的處理

2.1 導尿管相關無癥狀菌尿（catheter-associated asymptomatic bacteriuria， CAASB）

CAASB 是一種常見疾病，即留置導尿或間歇導尿的患者中，導尿管留置期間或拔除 48 h 內患者無 UTI的癥狀或體征，清潔中段尿細菌定量培養 連 續 2 次（ 無 間 隔 ）， 菌 落 計 數≥105cfu/mL 且2次菌種相同即可診斷。臨床研究表明，抗菌藥物過度治療 CAASB 沒有明確的臨床意義反而危及抗菌藥物的遠期效果。除某些特定的情況下（如孕婦出現 CAASB），無論短期還是長期留置導尿管，均不推薦使用抗菌藥治療 CAASB[10]。近年來，細菌耐藥性的不斷增加是全世界關注的問題，使用抗菌藥物治療無癥狀菌尿是住院患者不合理應用抗菌藥物的重要原因[11]。自 2009 年 1 月開始，美國國家醫療安全網絡疾病預防控制中心患者安全監測系統已經修改 CAUTI的定義，將無癥狀菌尿從 CAUTI 中刪除[12]。然而，研究發現，修改了定義雖然使 CAUTI的報道有所減少，但 CAASB 患者使用抗菌藥物的數量并沒有明顯下降[13]。

2.2 CAUTI的治療

2.2.1 抗菌藥物治療 由于感染菌群的菌譜廣以及細菌耐藥性的不斷增加，CAUTI的最初治療通常依據當地 CAUTI病原菌分布及其耐藥性的流行病學而采用經驗性的治療。尿標本細菌培養結果出來后，再根據培養結果及藥敏試驗，選擇最合適的抗菌療法[8]。如果一個導尿管已經留置 2 周，并出現 CAUTI的癥狀，則需要更換導尿管以緩解癥狀，減少后續 CAASB 和 CAUTI 的風險[10]。根據 抗 菌 療 法， 一 般 治 療 需 要 7 d， 而 如 果 是 念 珠菌感染或者治療效果不明顯的患者，則需要治療10～14 d[14]。

2.2.2 免 疫調 節 雖然 抗 菌藥 物 治療 CAUTI 在過去比較有效，但是高復發率是一個很棘手的問題，尤其是老年女性。防止復發性 UTI而長期使用抗菌藥物使得細菌的耐藥性不斷增高。近年來，隨著醫療界對泌尿系統免疫反應的逐步認識，促進了新的、有效的應對策略產生。策略主要針對提高固有免疫反應和部分適應性免疫反應來應對UTI，這些數據的有效性主要來自于實驗小鼠模型。

增加機體固有免疫能力是降低 CAUTI的可行方法。最近的研究已經表明，膀胱上皮組織的固有免疫反應可以通過增加細胞內第二信使分子環磷酸腺苷水平來清除入侵膀胱上皮細胞的 UPEC[15]。通過藥物增加細胞內環磷酸腺苷水平來提高其清除 UPEC 的能力是減少尿路感染的免疫調節方法。目前有許多藥物已獲得美國食品藥品監督管理局的認可，例如羅氟司特和異丁司特等藥物通過抑制磷酸二酯酶4的活性來調節細胞內環磷酸腺苷的水平，以用于與現有的抗菌藥物聯合治療 UTI。這種治療方法直接作用于膀胱上皮的信號分子，不同于抗菌藥物的治療原理，從而避免了在治療CAUTI 過程中產生細菌耐藥性[15]。

疫苗和小分子抑制劑通過提高機體適應性免疫反應能力來對抗 CAUTI。細菌黏附于尿路上皮細胞的能力在 UTI和 CAUTI中起重要作用。這種細菌黏附性與細胞本身的結構特性，尤其與細菌表面的菌毛以及菌毛與尿路上皮細胞受體（甘露糖受體）之間的相互作用有關。常見的菌毛主要包括 I型菌毛、P 菌毛、FIC 菌毛等，其中 I型菌毛最常見。I型菌毛由 f i m 基因簇編碼，其中 f i mH基因編碼的 FimH 蛋白可以識別泌尿道上皮的甘露糖受體，并與之結合引起尿道炎性反應，疫苗和小分子抑制劑作用于菌毛 f i mH 基因治療 UTI 的效果已經在動物實驗驗證[7，16]。通過注射疫苗誘導記憶反應可以防止復發性尿路感染，細菌的毒力因子菌毛 f i mH 基因已經被用來作為小鼠模型的有效抗原[17]。FimCH 疫苗主要針對 I型菌毛附著，而 Fim-special通過刺激免疫球蛋白，阻止 UPEC附著在膀胱上皮細胞和導尿管上。菌毛 D-甘露糖和甘露糖苷是有效阻止 FimH-甘露糖的小分子抑制 劑[16]。 用 PHAD 輔 助 FimCH 疫 苗 佐 劑 是 目 前完成的人體第1個階段的研究，為疫苗作用于人類提供了可能性。

最新的研究表明乳酸桿菌益生菌，采取口服或陰道栓劑，可以通過與 UPEC 菌株競爭生長，減少其附著生長，使尿道和陰道的微生物正常化，從而預防 UTI[18]。更年期后 UTI 的女性由于雌激素水平下降，陰道壁萎縮和陰道上皮糖原含量下降，陰道內共棲的細菌使乳酸生成減少，其分泌物pH值升高，有利于致病菌繁殖。有臨床試驗運用乳酸桿菌活菌于 CAUTI患者陰道，乳酸桿菌是益生菌，它能降低尿道pH值并減緩其他有害菌的增長，其結果證明乳酸桿菌活菌有助于恢復尿道正常微生態并提高局部抵抗力，降低了 CAUTI的發生率[19]。引起無癥狀菌尿的菌株，將其植入留置導尿管的患者尿道，也可以保護他們免受 UPEC菌株的感染。例如大腸埃希菌 839272 或者大腸埃希菌 VR11，可以在尿道存在數月甚至數年也不會引起異常，它可以破壞和阻止其他毒力更強病原微生物黏附定植，競爭生存空間和資源以抑制其生長[20]。

3 CAUTI的預防

現已了解 65%～75% CAUTI可以通過循證策略來預防[21]。限制不必要的導尿和及時拔除導尿管是預防 CAUTI 最有效的措施[22]。 降低 CAUTI的發生率需要團隊合作，包括醫護合作、多部門及多學科合作等。同時，導尿管的替代方案、間歇導尿技術、保證引流系統的密閉性等多項預防措施都能降低 CAUTI的發生。此外，新型抗菌導尿管的使用備受關注，而電子提醒系統是落實及時拔除導尿管的有效程序，護士應進行以證據為基礎的循證護理。

3.1 新型抗菌導尿管

抑菌劑或殺菌劑浸漬導尿管已經被作為預防CAUTI的輔助措施而被廣泛研究。然而幾乎所有之前的研究重點都是減少細菌性菌尿，而不是改善 CAUTI的癥狀，因此限制了抗菌導尿管使用的臨床意義。Schumm 等[23]指出，銀合金導尿管和抗菌藥物浸漬導尿管可能減少無癥狀菌尿，但不能確定是否減少 CAUTI。最近的一項多中心隨機對照實驗研究表明，使用銀涂層導尿管和呋喃西 林 導 管 對 短 期 留 置 尿 管（ 留 置 天 數＜14 d） 無臨床療效，而呋喃西林浸漬導管更容易導致細菌耐藥性增加，并且使患者感到不舒適[24]。最新的導尿管研制旨在防止細菌產生耐藥性，同時預防CAUTI發生。例如，針對銅綠假單胞菌的大環內酯類阿奇霉素和氟喹諾酮類環丙沙星浸漬的有機硅導管（AIM-CIP），能 有 效防止細菌產生耐藥性[25]。抗菌肽有抗菌 活性高、抗菌譜 廣、靶菌株不易產生抗性突變等優點，目前已經有多種多肽類抗生素正在進行臨床前可行性研究。用抗菌肽聯合抗微生物肽的聚多巴胺涂層導尿管（PD-AMPCWR11）和亞硝基 -N-乙酰（SNAP）有機硅浸漬弗雷導尿管作用于 CAUTI，實驗證明具有強大的抗生物膜性質和抗菌活性[26]。

3.2 拔管提醒檢測系統

研究表明留置導尿管超過 6 d，CAUTI 的風險可增加約 6 倍，超過 30 d 時 CAUTI 的風險幾乎達100%，所以及時拔除導尿管是預防 CAUTI最重要的措施[27]。拔管提醒系統是一種新的預防 CAUTI的有效程序，通過提醒醫務人員及時拔除留置導尿管能有效縮短留置尿管的天數，降低 CAUTI的發生率，提高留置導尿管的安全性。Bernard 等[28]系統評價討論了兩大類提醒系統：以護士為主導的提醒系統和以信息為主導的提醒系統，后者又包括電腦提醒和圖表提醒，這些提醒措施在不同程度上分別減少了留置導尿管的天數和 CAUTI發生率。美國的一所急救醫院的抽樣數據顯示，使用拔管提醒系統可降低 CAUTI，最引人注意的是拔管提醒系統的使用率從 9% 提升到 20%（2005－2013 年）[27]。因此我們建議更多的醫院實施導尿管拔管提醒系統降低感染的發生。

CAUTI是臨床最常見的感染之一，其高復發率和各種并發癥增加了醫療成本。導致 CAUTI發生的生物學機制主要是細菌菌毛的黏附和生物膜的生成，了解微生物的分布對尿培養前的抗菌藥物使用具有指導意義。疫苗、小分子抑制劑和益生菌的應用是輔助抗菌藥物使用的新方法，深入理解 CAUTI的最新處理方法，可以提高對 CAUTI的治療并防止耐藥菌的增加。新型抗菌導尿管的使用和拔管提醒系統成本低，并能降低 CAUTI發生率，值得臨床推廣。導尿管相關多重耐藥菌的研究最近減少，相關數據較缺乏，應引起研究者注意，為耐藥菌感染抗菌藥物的使用和新型藥物的研發提供指導。

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Advances in management and prevention of catheter-associated urinary tract infections

LIANG Ying, WANG Shibo, LIN Zhiqian, TIAN Junqiang.
（Department of Urology, Lanzhou University Second Hospital; Institute of Urology of Lanzhou University Second Hospital; Key Laboratory of Urological Diseases in Gansu Province; Gansu Nephro-Urological Clinical Center, Lanzhou 730030, China）

R691.3

：A

：1009-7708 ( 2017 ) 03-0341-04

10.16718/j.1009-7708.2017.03.022

2016-07-11

2016-09-22

甘肅省衛生行業科研計劃項目（GWGL2013-30）；甘肅省泌尿臨床醫學中心開放課題。

蘭州大學第二醫院泌尿外科，蘭州大學第二醫院泌尿外科研究所，甘肅省泌尿系統疾病重點實驗室，甘肅省泌尿系統疾病臨床醫學中心，蘭州 730030。

梁英（1992—），女，碩士研究生，主要從事導尿管相關尿路感染研究。

田俊強， E-mail：tjq007263@sina.com。