肺原位腺癌的診斷與治療進展

裘楊波 綜述 申屠陽 審校

2011年2月,國際肺癌研究學會(The International Association for the Study of Cancer, IASLC )、美國胸科學會(American Thoracic Society, ATS)和歐洲呼吸協會(European Respiratory Society, ERS)聯合發表了關于肺腺癌的國際多學科分類[1].該分類由臨床、放射、分子生物學及病理等多學科的專家參與制定.與之前的世界衛生組織(World Health Organization, WHO)(2004年)肺腺癌分類相比,刪除了肺腺癌分類中關于細支氣管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma, BAC)的內容,根據近年來的流行病學研究及臨床實踐,新增關于原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)、微浸潤性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma, MIA)等內容.其后,2015版WHO肺腫瘤分類[2]關于腺癌的分類及診斷標準也幾乎完全延續了2011肺腺癌國際多學科分類中的相關內容.肺原位腺癌由于處于肺腺癌發生發展的早期階段,其發展演變的機制、病理形態、診斷鑒別、治療和預后都有一定特殊性,故加深對肺原位腺癌的理解有重要的價值.

1 AIS的演變機制

對于AIS的發展,目前主要存在兩種觀點:一種是線性多步驟發展模式,即AIS是由先兆病變,如不典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)發展而來,隨后逐漸發展為附壁樣生長為主型的非黏液性腺癌(lepidic predominant invasive adenocarcinoma, nonmucious,LPA)等浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma, IA),AIS是肺腺癌的一個階段形態.Yatabe等[3]支持這一觀點,他們發現在腺癌組織中,無論是位于中心的浸潤灶還是周圍的附壁生長灶,癌細胞中都存在EGFR基因突變,但只有中心浸潤灶發生了EGFR基因擴增.另一種觀點則認為肺腺癌只是腫瘤細胞沿著不同的分子演變途徑發展而來的腫瘤細胞的一個存在形式,不同的腫瘤細胞其可演變的程度是不同的.按照前一種觀點,隨著腫瘤的發展,腫瘤組織中發生EGFR及KRAS等基因改變的細胞數目應當是逐漸增加的,但事實上EGFR、KRAS基因的突變并未按比例發生改變.另外,通過對AIS基因雜交的分析,發現一些AIS并沒有能力發展為浸潤性腺癌.此外,不少臨床研究也證實,一部分在影像學上表現為磨玻璃形態的小結節,不但在結節大小等特征上并未隨著時間發生改變,而且這類患者與未攜帶小結節的患者相比,在生存預后上并未存在明顯差異[4].盡管有相關研究試圖探索AIS的進展和一些特定的基因突變之間的聯系,也有一些研究發現EGFR基因突變與LPA[5]、KRAS基因突變與黏液型腺癌[6]等存在聯系,但目前認為[7],在肺腺癌的各個亞型與相關啟動基因之間不存在特定的組織分子聯系.

2 AIS的診斷和鑒別

在WHO(2004)肺腺癌分類中,對BAC的定義為腫瘤細胞沿著肺泡壁呈附壁樣生長,無血管、淋巴組織、胸膜浸潤.除了BAC,其他類型的肺腺癌均不主要呈附壁樣生長[8].但在臨床實際中,呈附壁樣生長的腺癌,既有未浸潤,也有已經浸潤血管、淋巴組織、胸膜者.在不同的浸潤情況下,肺腺癌的預后情況并不盡一致,相應的治療方式也不同.正因為如此,2011肺腺癌國際多學科分類將BAC的概念分散于AIS、MIA和LPA之中[1].

2.1 AIS的病理和影像 在2011肺腺癌國際多學科分類和2015版WHO肺腫瘤分類中,AIS的組織學表現為:局限化病變,直徑≤3 cm,腫瘤細胞完全沿肺泡壁生長,無間質、血管或胸膜浸潤,沒有形成乳頭或微乳頭狀結構,肺泡無腫瘤細胞侵及.亞分類包括非黏液性(nonmucinous)和黏液性(mucinous),其中以非黏液性最常見,主要由肺泡II型上皮細胞和(或)Clara細胞構成.黏液型AIS則由高柱狀細胞構成.無論是非黏液型AIS還是黏液型AIS,都沒有(或者說至少沒有明顯的)細胞核異型性.非黏液性AIS在CT上主要表現為純磨玻璃結節,黏液型AIS則表現為部分實性或實性結節.AIS的純磨玻璃結節的密度值通常比AAH要高一點.AIS可以呈現單發或多發[1,2].

2.2 AIS的鑒別 AAH為沿著肺泡壁或者小氣道輕度或中度增生的組織團塊,由不規則排列的肺泡II型上皮細胞和(或)Clara細胞構成,呈局限性生長,團塊直徑≤5 mm.細胞間隙通常可見,由圓形、立方形、低柱狀細胞或者由呈圓形或橢圓型細胞核的peg細胞構成.細胞核活動頻繁.從AAH發展到AIS包含有一系列的細胞形態學變化.從組織細胞學上對直徑≤5 mm的AAH和AIS進行鑒別很難,或幾無可能.AAH在CT上表現為≤5 mm的純磨玻璃結節,可為單發或多發[1,2].

MIA為腫瘤直徑≤3 cm的孤立性腺癌,主要呈附壁樣生長,最大浸潤深度≤5 mm,包括侵及肌纖維母細胞的基質在內的浸潤部分,形態區別于任何一種浸潤性腺癌(腺泡型、乳頭型、微乳頭型、實性結節型、膠體型、腸型、胎兒型以及黏液性浸潤性腺癌),且需要排除淋巴道轉移、血道轉移、呼吸道轉移、胸膜轉移和腫瘤壞死.亞型上,大多數MIA為非黏液性,少數為黏液性,主要由肺泡II型上皮細胞和(或)Clara細胞構成.準確區分AIS和MIA主要依賴于對完整腫瘤組織標本所進行的病理分析,如果條件允許,則還可以進行分子水平的診斷.僅有一塊活組織或冰凍樣本,不足以區別AIS和MIA.在CT上,非黏液型MIA主要表現為以磨玻璃成分為主,中心實性成分≤5 mm的部分實性結節.黏液型MIA則表現為實性或部分實性結節[1,2].通過對2011肺腺癌國際多學科分類和2015版WHO肺腫瘤分類的解讀,不難發現AAH、AIS和MIA在影像學表現上有部分重疊.

LPA沿著肺泡壁表面生長,其細胞形態和AIS、MIA接近,由肺泡II型上皮細胞和(或)Clara細胞構成,組織學表現以附壁樣生長為主(非腺泡性、乳頭性、微乳頭性和實性),至少有一處病灶浸潤直徑大于5 mm,已經浸潤至淋巴組織、血管、胸膜,或者出現腫瘤壞死.在CT表現上,LPA通常為部分實性結節,其磨玻璃成分與實性成分各自所占比例不固定[9].Jane等[10]比較AIS/MIA與LPA在CT上實性成分所占體積百分比與病理類型的關系,發現對于部分實性結節,AIS/MIA為8.2%(95%CI: 2.7%-13.7%),LPA為14.5%(95%CI:10.3%-18.7%).

2.3 AIS的臨床診斷 鑒于AIS與IA在治療方式和長期預后等方面存在較大的不同,而兩者在CT影像表現上有時較難區分,故不少研究者都進行了這一方向的研究.Lim等[11]的一項旨在探討直徑≥10 mm的純磨玻璃結節的病理類型與預后的研究發現:支氣管充氣征、結節直徑和結節重量是區分AIS和IA的影響因素.Miyata等[12]研究了早期黏液性腺癌(指AIS和MIA)在高分辨CT下的表現,發現所有的早期黏液性腺癌都表現為實性或部分實性結節,并且其中的大部分結節都有含氣腔;而相比于正常軟組織,早期黏液性腺癌在CT上的衰減系數更小.早期黏液性腺癌因中央纖維成分的降解而導致腫瘤邊界收縮,故常出現胸膜凹陷.一部分早期黏液性腺癌在CT表現上與炎癥類似,不易區分.在術后病理分期方面,Lim等[11]建議在T分期上以浸潤部分直徑,而非包含附壁樣生長成分來計算腫瘤直徑;在多發結節的M分期上,應先檢查各個結節的組織學亞型與分子特征后,判斷是否為多原發還是肺內轉移灶.國內學者在探討高分辨CT下AIS/MIA與IA的表現差異時發現:結節直徑≥12.2 mm,實性成分≥6.7 mm,實性部分CT值≥-192 HU,且含有支氣管充氣征的磨玻璃結節為IA可能性大[13].Yanagawa等[14]通過對薄層CT下不同惡性程度腺癌的觀察,發現與MIA或IA相比,AIS的特征為:邊界規則,未見伴有中斷或不規則擴大的支氣管充氣征,胸膜凹陷少見,實性部分大小<5.3 mm.Si等[15]在觀察純磨玻璃結節中AAH、AIS和MIA各自特征時發現:AIS的純磨玻璃結節大小≤7.5 mm,且毛刺及胸膜凹陷征少見.

正電子發射計算機斷層成像(positron emission tomography, PET/CT),通過測量氟脫氧葡萄糖的標準攝取值(standard uptake values, SUVs)來反映原發腫瘤的細胞增生和侵襲性,在腫瘤分期、結節直徑≥7 mm的浸潤型腺癌患者的隨訪觀察、浸潤性腺癌患者化療后的療效評估等方面有較大優勢.近年關于PET/CT和AIS診斷相關的研究較多[16-18],但PET/CT對AIS的敏感性尚不夠理想,在AIS的診斷方面優勢不大[1,2].另外,早期肺腺癌(AIS和MIA)的組織異質性不高,故不推薦對AIS進行術前組織細胞活檢[1].

3 AIS的治療

自2011肺腺癌國際多學科分類引入AIS后,對于AIS的治療,相關研究已經證實在實現完整切除后,AIS可以實現100%的5年無病生存期,且不需要行術后輔助性放療或化療.但相關手術問題依然存在爭議,有待進一步探討.

3.1 切除范圍 對于亞肺葉切除能否實現早期肺腺癌(AIS和MIA)的充分治療,單中心的回顧性研究[1]提示對于腫瘤大小≤2 cm的早期肺腺癌,亞肺葉切除和標準的肺葉切除在生存預后上并無顯著差異,但也有研究[19]發現一部分磨玻璃結節患者在行局部切除后出現了切端(緣)復發.由于缺乏相關隨機對照試驗(如正在進行的日本的JCOG0802、JCOG0804和美國的CALGB140503)的研究支持,目前尚不能確認亞肺葉切除能夠像肺葉切除一樣實現對早期肺腺癌的充分治療[1,2,7].

3.2 術前高分辨薄層CT的作用 有關研究已經證實術前高分辨薄層CT的影像表現與術后病理類型存在相關關系[20],而病理類型對手術方式的選擇具有重要意義.但如何在術前借助高分辨薄層CT挑選適合亞肺葉切除的患者,如病灶位于周圍或中央,表現為磨玻璃樣結節或實性結節,腫瘤大小在T1a、T1b還是T1c等方面[1],目前都存在爭議,亟待相關研究予以完善.

3.3 淋巴結清掃 是否需要對早期肺腺癌行系統性淋巴結清掃?有研究[21]通過對821例AIS和6,137例MIA患者進行分析后發現,超過99.9%的AIS和MIA并未出現淋巴血管侵犯,且相關的多中心前瞻性隨機臨床試驗已經證明:對于T1-2N0的非小細胞肺癌患者,系統性淋巴結清掃和采樣相比,在長期生存上并無優勢[1].故對于早期肺腺癌,并不推薦行系統性淋巴結清掃.

3.4 術中冰凍病理 由于術前無法明確病灶病理類型,術中冰凍對于判斷局部切除(包括解剖性亞肺葉切除和楔形切除)的距離是否充分、腫瘤是否有胸膜和淋巴血管侵犯等具有非常重要的價值.有關研究者認為術中冰凍活檢的特異性較高,但敏感性較差,較常出現的一個問題是容易高估腫瘤的浸潤程度[22].

4 小結與展望

在我國,肺癌是最常見且致死率最高的惡性腫瘤,其中又以肺腺癌比例最高[23].作為肺腺癌發展的早期階段,AIS的概念自2011肺腺癌國際多學科分類提出以來,很快就得到了國內國外研究肺癌的專家學者的認可與重視.鑒于AIS在發展到LPA等浸潤性腺癌后,患者的生存期會出現明顯下降,因而對AIS的早發現、早診斷、早治療具有重要的臨床意義.但由于目前臨床上關于AIS的手術指證和手術方式結論多源于單中心的回顧性臨床研究,缺乏多中心隨機對照及相應的基礎研究支持,因此在國內外始終沒有形成一個比較公認的診療指南.基礎研究方面,有關學者已經發現在AIS演變至LPA的過程中,腫瘤細胞微環境會發生改變[24],結合對肺腺癌非線性多步驟發展模式的探索,期待進一步深入細致的臨床--基礎研究揭示更多AIS的奧秘.