經支氣管鏡支架植入聯合化療及阿帕替尼成功救治直腸癌支氣管轉移患者1例

林秋琪 丁玲 陳成 朱曄涵

1 病例介紹

患者,女性,76歲,因"咳嗽、咳痰四月余,加重伴氣喘半月"入住呼吸重癥監護室(respiratory intensive care unit,RICU).患者2015-06-28因咳嗽、咳痰到當地醫院就診,胸部計算機斷層掃描(computed tomography, CT)(圖1)提示:左主支氣管前見軟組織影,左上葉支氣管管腔狹窄伴阻塞性肺炎,左側少量胸腔積液.患者拒絕行氣管鏡及胸腔穿刺等檢查,僅予中醫中藥治療.半月來患者咳嗽、咳痰癥狀加重,咳白粘痰,伴胸悶、氣喘明顯,夜間無法平臥,當地醫院予抗感染、抗炎等治療后癥狀不緩解.2015-11-13入院當天(第1天)查胸部CT(圖2):與4月余前CT片比較,左主支氣管前軟組織影較前增大,左上葉支氣管管腔已閉塞,伴有阻塞性肺炎,左側胸腔積液較前增多,并出現少量心包積液及右側胸腔積液.患者3年前曾行直腸癌手術,組織病理為腺癌,術后未行放療及化療.入院時呼吸頻25次/分,不能平臥,口唇微紺,雙肺可聞及廣泛干、濕性羅音;心率100次/分,心律齊,心音低鈍,未聞及心包摩擦音.入院后床邊心超提示心包腔大量積液,緊急予心包穿刺及心包積液引流,患者氣急癥狀明顯緩解,每日心包積液引流量150 mL-250 mL,心包積液中癌胚抗原>1,500.00 ng/mL;心包積液見癌細胞,傾向腺癌,患者血腫瘤全套中糖類抗原CA199為856.34 U/mL.結合患者肺部CT示左肺門占位伴左上葉支氣管管腔閉塞,考慮為原發性肺腺癌(IV期).入院3 d后心包腔注入香菇多糖治療.循環腫瘤脫氧核糖核酸(circulating tumor deoxyribonucleic acid, ctDNA)檢查結果示:表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)、間變性淋巴瘤受體酪氨酸激酶(anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase, ALK)、ROS原癌基因1,受體酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1, receptor tyrosine kinase, ROS-1)、肝細胞生長因子受體(hepatocyte growth factor receptor, HGFR)、B-Raf原癌基因,絲氨酸/蘇氨酸激酶(B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase, BRAF)等基因無突變.患者為腫瘤晚期,病情危重,功能狀態(performance status, PS)評分為3分,不宜行常規化療,獲患者及家屬知情同意后,20 d后予培美曲塞800 mg d1單藥搶救性治療.患者胸悶氣喘癥狀改善后出院.

第35天后患者出現發熱,熱峰39.5oC,伴有畏寒及氣急,第38天再次入住RICU,入院后胸部CT:左主支氣管前占位病變,與2015-11-13胸部CT比較變化不明顯,伴有阻塞性肺炎,左肺尚見少許斑片影,心包積液,左側胸腔少量積液(圖3).予抗感染等治療后體溫正常,又行第二次化療(單藥培美曲塞800 mg,d1).因患者氣急改善一直不明顯,聽診肺部未聞及啰音,懷疑是否系心包積液導致胸悶氣短可能,但心超檢查未見明顯心包積液;氣急最終考慮系腫瘤引起的支氣管阻塞導致阻塞性不張及阻塞性肺炎,于第60天患者終于同意接受行支氣管鏡檢查,鏡下見:右側支氣管管腔通暢;左上葉支氣管管腔明顯狹窄;左主支氣管下端及近左上、下葉分嵴處均狹窄,局部粘膜高低不平,活檢該部位粘膜送病理檢查,予腔內測量;左下葉支氣管通暢.3 d后在局麻及靜脈麻醉下,行經支氣管鏡下氣道支架植入術,經鼻進鏡,見左主支氣管下端外壓性狹窄,經工作通道置入支架釋放器,定位后釋放支架(長3 cm、直徑1.4 cm),并調整位置,輔以球囊擴張促進支架舒張.患者氣管支架植入后胸悶氣喘癥狀明顯緩解.植入支架5 d后復查支氣管鏡,見左主支氣管支架開口處膿痰附著,予以吸除,發現左上葉開口在支架下端開口范圍之外,再予球囊擴張(分別予3個大氣擴張2次,5個大氣壓擴張1次,每次擴張時間均為1 min),擴張后左上葉開口納入支架下端開口范圍內.病理診斷為:(支氣管粘膜)見少量低分化腺癌浸潤,免疫病理示癌細胞細胞角蛋白(cytokeratin,CK)、CK20、絨毛蛋白(Villin)、尾型同源核轉錄因子-2(caudal-related homeobox transcription factor 2, CDX2)陽性、Ki-67陽性(70%),CK7、甲狀腺轉錄因子-1(thyroid transcription factor 1, TTF-1)、Napsin-A、P40、CK5/6均陰性,結合病史和免疫組化結果,符合直腸癌轉移.最終確診為直腸腺癌支氣管轉移,門診于第70天開始予卡培他濱口服治療5個療程,停藥后病情穩定.

圖 1 左主支氣管前見軟組織影,左上葉支氣管管腔狹窄伴阻塞性肺炎,左側少量胸腔積液(2015-06-28).Fig 1 Soft tissue shadow before left main bronchusis visible, left upper lobe bronchus luminal stenosis associated with obstructive pneumonia, a small amount of left pleural effusion (2015-06-28).

圖 2 與4月余前CT片比較,左主支氣管前軟組織影較前增大,左上葉支氣管管腔已閉塞,伴有阻塞性肺炎,左側胸腔積液較前增多,并出現少量心包積液及右側胸腔積液(2015-11-13).Fig 2 Compared with the CT of four months ago, soft tissue shadowbefore left main bronchus increase. Left upper lobe bronchial lumen is occlusive, accompanied with obstructive pneumonia. Left pleural effusion increase, and a small amount of pericardial effusion, and right pleural effusion (2015-11-13).

第155天患者因胸悶氣急加重至當地醫院就診,門診輸液治療,未見好轉,再次入住本院RICU.復查胸部CT:左主支氣管支架植入術后改變,左肺上葉不張;縱隔淋巴結腫大,左側胸腔積液;心包積液;右下肺結節,考慮轉移(圖4);與服用卡培他濱前(第41天)胸部CT(圖3)比較:左側胸腔積液,心包積液明顯增多.入院后予胸腔閉式引流、心包穿刺置管引流,患者胸悶氣急癥狀改善,但咳嗽咳痰較前加重,雙肺聞及濕性啰音,予抗感染治療后咳嗽咳痰減輕.第175天起,給予血管內皮細胞生長因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸阿帕替尼,考慮患者一般情況欠佳,體能狀態PS評分3分,無法耐受常規劑量,參考胃癌的治療,我們給予該患者阿帕替尼500 mg qd治療,后因為服藥后出現指甲脹痛及全身不適,而改為阿帕替尼250 mg bid,患者咳嗽咳痰癥狀繼續好轉而出院.門診隨訪至阿帕替尼服用7個月余,期間因為藥物的副作用咽部疼痛及肛周疼痛而自行間斷減量至500mg qod,患者病情基本穩定,生活能自理,頗為可惜的是,我們先后3次建議患者復查胸部CT,但患者自覺胸悶氣急癥狀好轉,拒絕復查.

圖 3 左主支氣管前占位病變,與2015-11-13胸部CT比較變化不明顯,伴有阻塞性肺炎(2015-12-23).Fig 3 Placeholder lesions before the left main bronchusis visible, no obvious changecompared with the chest CT of 2015-11-13, accompanied with obstructive pneumonia (2015-12-23).

2 討論

盡管肺外惡性腫瘤發生肺轉移很常見,但氣道內轉移卻少見報道.因為支氣管鏡檢查對于那些考慮肺轉移的患者并非一項常規檢查,這也許就是氣道內轉移診斷不足的原因之一[1].Marchioni等[2]對174例患者進行的分析發現,肺外腫瘤發生氣道內轉移的比例占所有懷疑惡性腫瘤而進行氣管鏡活檢病人的4%.較多惡性腫瘤可發生氣道內轉移,包括乳腺癌、結直腸癌、腎癌、卵巢癌、甲狀腺癌、睪丸癌、鼻咽癌、前列腺癌、腎上腺癌、肝胰管壺腹腺癌等.其中以乳腺癌、結直腸癌和腎癌最為常見[1,3].結直腸癌患者發生氣道內轉移,常提示腫瘤已至晚期,因此對大多數患者來說,治療目的在于緩解癥狀,而不是治愈.通常此時已不具備外科手術指征,患者若一般狀況良好,應考慮化療.氣道內轉移阻塞支氣管的患者可受益于內鏡介入手術,如內鏡下的激光切除、冷凍治療、支架植入和短距離放射治療等,有時介入治療還可結合放療或化療[4,5].

本例患者入院時胸悶氣急明顯,一般情況較差,因此治療方面首先考慮緩解患者的癥狀:①心包腔、胸腔引流及抗感染治療,改善心包填塞,改善肺通氣換氣功能;②心包積液見癌細胞,傾向腺癌,又有氣道閉塞等特點,當時首先考慮原發性肺腺癌侵犯心包所致.培美曲賽是肺腺癌首選化療藥物之一,其副作用輕,且單藥治療有效.該患者PS評分差,我們予培美曲賽單藥搶救性化療后,患者癥狀改善,起到了救急的作用.③在患者氣急癥狀沒有明顯緩解的情況下,臨床考慮系阻塞性肺不張所致,在鏡下得到證實后,植入支氣管支架一枚,患者氣急癥狀迅速改善.

氣道內植入支架可立即擴張阻塞的支氣管,緩解患者氣急癥狀.氣道內支架通常通過在DSA輔助下植入.本例是經支氣管鏡氣道內支架植入術,該新技術有一定優勢:①直視下可以觀察支架到位情況及擴張情況;②可以隨時調整支架高低位置;③支架擴張不良時可以馬上發現,并輔以球囊擴張;④支架植入后若出現病情加重時,可以立即取出支架.我們植入支架后確實發現支架擴張不良,在支氣管鏡下予球囊擴張后得以釋放,第3天復查發現仍有部分擴張不全時,再予球囊擴張后完全擴張,體現了經支氣管鏡氣道內支架植入術的優勢.

我們通過支氣管鏡術緩解了患者的氣道癥狀,同時獲取了氣道粘膜病理.最后證實患者為直腸癌支氣管轉移.這給我們啟示:直腸癌患者出現認為的第二腫瘤時,需要病理證實,以明確是第二腫瘤還是腫瘤轉移,明確后可以獲得對因治療,改善預后.卡培他濱單藥或與奧沙利鉑聯合是轉移性結直腸癌的一線治療方案之一,該患者在明確診斷后,即予卡培他濱單藥口服,病情得到了一定的控制,生活質量明顯改善.

服用卡培他濱5個療程后患者病情進展,如何進一步選擇治療方案?我們想到了VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸阿帕替尼,它是全球首個在晚期胃癌被證實安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物,其在非小細胞肺癌、肝癌、結直腸癌中應用研究正在進行.在一項晚期惡性腫瘤患者的I期研究中報道,有2例晚期直腸癌肺轉移患者應用阿帕替尼后肺轉移灶體積明顯縮小,空洞形成及腫瘤密度減低,療效評價為部分緩解(partial response, PR),這2例患者用藥后至出現腫瘤進展時間分別為215天及255天[6,7].也有直腸癌肺轉移使用聯合化療、西妥昔單抗聯合化療等2線-3線藥物治療后仍然進展,使用阿帕替尼取得短期初步療效的個例報道[8].因此,本例患者在停用希羅達后,接受了阿帕替尼500 mg qd的治療,其咳嗽咳痰癥狀好轉并出院.隨訪至阿帕替尼服用7個月余,期間在服藥后第30天患者因咽部疼痛及肛周疼痛等藥物副作用而自行減量至500 mg qod,患者病情基本穩定,生活能自理,達到臨床緩解.在患者癥狀得到好轉后,拒絕行胸部CT復查,因此我們無法判斷是否達到影像學緩解.本例給我們提示,阿帕替尼可以試用于卡培他濱失效后的晚期直腸癌氣道轉移患者.