肺癌常用分子靶向治療藥物

(中國醫科大學附屬第四醫院腫瘤三科，沈陽110032)

肺癌常用分子靶向治療藥物

何英

(中國醫科大學附屬第四醫院腫瘤三科，沈陽110032)

文章介紹肺癌常用分子靶向治療藥物。

靶向藥物；分子；肺癌；吉非替尼；厄羅替尼；埃克替尼

自從2004年發現表皮生長因子受體(EGFR)突變是驅動基因以來，EGFR通路的研究已成為肺癌精準治療的典范。EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是一種小分子EGFR抑制劑，它們通過內源性配體競爭性結合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，進而阻斷EGFR信號通路，最終產生抑制腫瘤細胞的增殖、轉移，并促使腫瘤細胞發生凋亡等一系列生物學效應。經過規范治療，EGFR突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者中位生存時間有望達到3.3～4.0年，可喜的是約50%的中國肺腺癌患者存在EGFR突變。19外顯子缺失和21外顯子L858R點突變是兩個最常見的EGFR突變亞型，占所有突變的90%，稱為敏感突變。現今，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR TKI)已經從一代(吉非替尼、厄羅替尼和埃克替尼)、二代(阿法替尼、達克替尼)發展到第三代(奧西替尼)。九項隨機對照研究證明，在EGFR敏感突變人群中，EGFR TKI一線治療的療效明顯優于化療。

1 吉非替尼

吉非替尼(商品名：易瑞沙)是由阿斯利康公司開發的一種新型抗腫瘤藥物，它是第一個用于實體瘤治療的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制類抗癌藥物。1994年被發現，2005年正式批準在中國上市，用于治療非小細胞肺癌。

1.1 化學名稱 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺。

1.2 作用機制 競爭EGFR-TK催化區域上Mg-ATP結合位點，阻斷其信號傳遞。抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化，促進細胞凋亡。抑制腫瘤血管生成。2015年7月13日，美國FDA批準吉非替尼用于EGFR基因突變(外顯子19缺失或外顯子21L858R替代基因突變)的轉移性NSCLC患者一線治療。 NSCLC是最常見的肺癌類型。約10%的NSCLC會出現EGFR基因突變。吉非替尼為酪氨酸激酶抑制劑，阻斷受體磷酸化后的信號級聯反應，從而抑制細胞增殖。由于比較吉非替尼和安慰劑的ISEL研究顯示陰性結果，FDA限制吉非替尼使用，但是來自美國及亞洲的數據顯示，對于EGFR突變的患者，吉非替尼能夠帶來獲益。根據IPASS試驗結果，在EGFR突變人群中一線使用吉非替尼對比TC方案化療具有更高的客觀有效率(71.2% vs 47.3%)、更長的無進展生存時間(PFS)、更高的生活質量。

1.3 臨床研究 吉非替尼最早在日本進行了Ⅰ期研究，主要的不良反應為惡心、嘔吐、皮膚反應等。2002年美國臨床腫瘤學會上報道了兩項針對含鉑類或紫衫類化療失敗的晚期NSCLC患者的Ⅱ期研究，其中日本IDEAL1結果顯示，在103例患者中PR 19例(18.4%)、SD 37例(35.9%)、PD 42例(40.8%)、不明5例(4.9%)，癥狀改善40.3%。IDEAL2項目在216例患者進行隨機研究，結果表明口服吉非替尼250 mg或500 mg/d，腫瘤達到PR者11.8%，43%的患者癥狀好轉。因此，2003年FDA批準吉非替尼作為治療晚期NSCLC的二、三線藥物。

Lynch和Paez等發現吉非替尼治療有效的患者中大多數存在EGFR基因突變，且以腺癌突變居多，19、21外顯子突變占大部分。大約85%有基因突變的患者可從治療中獲益。Meyerson等還檢測到不同種族的人群，EGFR的基因突變率不同，中國人的突變率約為16.1%～26%。早期的臨床研究表明，接受吉非替尼治療的東方人、女性、非吸煙者和腺癌患者獲益最大，有效率明顯高于西方、男性、吸煙者和非腺癌患者。對134例晚期NSCLC患者進行的標準的多西紫杉醇或吉非替尼的Ⅱ期隨機臨床試驗，初步結果顯示兩者療效相當，但吉非替尼耐受性更好。

IPASS研究是一項比較吉非替尼和含鉑雙藥方案在肺腺癌中療效的Ⅲ期臨床隨機對照試驗。該研究關于分子標志物的回顧性結果顯示，在EGFR突變陽性的肺癌患者中，接受吉非替尼治療的中位無進展生存期為9.5個月，顯著優于化療組的6.3個月；而在EGFR野生型患者中，吉非替尼明顯差于化療，此研究首次證明EGFR突變狀態是肺癌患者對吉非替尼療效的強預測因子，奠定了肺癌分子靶向治療的基石。隨后，多項大型Ⅲ期隨機對照研究，如Fisrt-SIGNAL、WJTOG3405、NEJ002、OPTIMAL、ENSURE、EURTAC相繼證實，存在EGFR突變的肺癌患者接受EGFR-TKI療效顯著優于傳統化療，一線治療的中位PFS可達9～13個月，客觀緩解率為60%～85%，且不良反應及生活質量要顯著優于化療。因此，一代EGFR-TKI已成為伴EGFR基因敏感突變陽性晚期非小細胞肺癌的標準一線治療。

1.4 推薦劑量 250 mg(1片)，1次/d，空腹或與食物同服。

1.5 不良反應 最常見的藥物不良反應為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，發生率＞20%，一般見于服藥后1個月內，通常是可逆性的。大約8%的患者出現嚴重的藥物不良反應(CTC標準3或4級)。因ADRs停止治療的患者僅有1%。

2 厄羅替尼

厄羅替尼是由瑞士羅氏制藥廠所研制開發的，選擇性作用于表皮生長因子受體的酪氨酸激酶抑制劑。該藥于2007年在我國上市。同樣為EGFR-TKI，適用于轉移性NSCLC以及無法手術或轉移性胰腺癌的治療。

2.1 化學名稱 N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺鹽酸鹽。

2.2 作用機制 厄洛替尼能抑制與表皮生長因子受體(EGFR)相關的細胞內酪氨酸激酶的磷酸化。

2.3 臨床研究 同樣作為一代EGFR小分子抑制劑，吉非替尼、厄羅替尼到底誰優誰劣？在2015年的世界肺癌大會上，CTONG9001研究結果顯示，吉非替尼和厄羅替尼在客觀緩解率(ORR)、PFS、總生存期(OS)方面療效相當，中位PFS分別為10.4個月與12.4個月。WJOG5108L是一項對比吉非替尼和厄羅替尼治療晚期肺腺癌的隨機Ⅲ期臨床研究。結果顯示，在EGFR基因突變陽性、EGFR基因突變野生型以及EGFR基因狀態未知的三種亞群中，吉非替尼和厄羅替尼在PFS上療效均相當，兩者無明差異。

2.4 推薦劑量 厄洛替尼單藥用于非小細胞肺癌的推薦劑量為150 mg/d，至少在進食前1 h或進食后2 h服用。持續用藥直到疾病進展或出現不能耐受的毒性反應。

2.5 不良反應 最常見的不良反應是皮疹(75%)和腹瀉(54%)。多為1度或2度，無需中斷用藥即可處理。厄洛替尼治療的患者3～4度的皮疹和腹瀉發生率分別為9%和6%。厄洛替尼治療的患者因皮疹或腹瀉而終止試驗的比例均為1%。

3 埃克替尼

埃克替尼一直被視為“國產易瑞沙”，是以表皮生長因子受體激酶為靶標的新一代靶向抗癌藥，由浙江貝達藥業自主原創，經歷10年時間研制而成，2011年上市。

3.1 化學名稱 4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并（6,7-b）-12-冠-4鹽酸鹽。

3.2 作用機制 埃克替尼是一種高效特異性的EGFR-TKI。在對85種激酶的篩查中，埃克替尼可強有力地選擇性抑制EGFR及其3個突變體，但對剩余81種激酶均無明顯的抑制作用。

3.3 臨床研究 2010年9月17日，在2010年中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會(CSCO)年會上報告了Ⅲ期臨床試驗。全國有27家知名腫瘤醫院參與研究，采用隨機、雙盲、雙模擬、陽性藥物平行對照的研究設計，以吉非替尼作為對照藥，“頭對頭”地研究觀察化療失敗晚期肺癌患者的療效和安全性。研究共計劃入組400例，最終入組399例，其中研究組200例、對照組199例。研究表明，鹽酸埃克替尼在療效方面不遜于吉非替尼。ICOGEN研究是在經治的局部晚期或轉移性NSCLC患者中開展的吉非替尼對比埃克替尼的隨機對照Ⅲ期臨床試驗，同樣該研究結果提示兩種藥物有著相似的ORR、PFS以及OS，安全性方面也與吉非替尼相當。埃克替尼的不良反應發生率為60.5%，吉非替尼為70.4%，兩組皮疹發生率分別為40.0%和49.2%；腹瀉發生率分別是18.5%和27.6%。初步研究提示，埃克替尼的療效、毒性與吉非替尼相似，且毒性方面可能更優，但給藥方面則需每日多次口服。

3.4 推薦劑量 125 mg/次，3次/d。

總而言之，一代EGFR-TKI治療初期的EGFR基因突變陽性患者，ORR及PFS均顯著優于標準化療。而關于一代EGFR-TKI的研究均提示，三種靶向藥物的療效相似，但吉非替尼皮疹的發生率較低。

R734

A

1672-7185(2017)04-0014-03

10.3969/j.issn.1672-7185.2017.04.005

2017-01-19)