抗肌萎縮蛋白病患者心臟損傷的診斷和治療進展

羅思琦，吳士文

抗肌萎縮蛋白病患者心臟損傷的診斷和治療進展

羅思琦，吳士文

抗肌萎縮蛋白病是一組致死性X染色體隱性遺傳病。隨著呼吸機等技術的應用，抗肌萎縮蛋白病患者的主要死亡原因從呼吸衰竭轉變為循環衰竭，心臟問題的重要性日益突顯。心肌損傷的診斷主要依靠心肌酶、心電圖、超聲心動圖、心臟磁共振成像，治療主要為抗慢性心衰藥物，心臟移植以及左室支持裝置植入術可能是終末期選擇。

抗肌萎縮蛋白病；肌營養不良；心肌病；診斷；治療；綜述

[本文著錄格式]羅思琦，吳士文.抗肌萎縮蛋白病患者心臟損傷的診斷和治療進展[J].中國康復理論與實踐,2017,23(3): 311-314.

CITED AS:Luo SQ,Wu SW.Diagnosis and treatment of cardiac involvement in dystrophinopathies(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(3):311-314.

抗肌萎縮蛋白病(dystrophinopathy)是一組由抗肌萎縮蛋白(dystrophin)缺陷引起的遺傳性肌病，包括Duchenne型肌營養不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)、Becker型肌營養不良(Duchenne muscular dystrophy,BMD)、X連鎖擴張型心肌病(X-linked dilated cardiomyopathy,XLDCM)及DMD/BMD女性攜帶者等。患者以進行性肌無力為主要表現，運動、呼吸、循環、認知等功能均受到不同程度損傷，最終死于呼吸或循環衰竭。近年來，得益于無創通氣技術、脊柱矯形術等技術的進步，呼吸功能障礙導致患者死亡的比例明顯降低，心臟問題日益成為決定抗肌萎縮蛋白病患者生存時間的主要因素[1]。定期監測、早期發現、積極預防和干預心臟損傷對提高患者生活質量、延長生存時間都有重要意義。

1 概述

1.1DMD/BMD

DMD是抗肌萎縮蛋白病中最常見的類型，發病率約為10.71×10-6~27.78×10-6[2]。DMD患者的心臟問題主要包括心肌病和心律失常。心肌病的發生率隨患者年齡的增長和疾病的進展明顯上升，平均診斷年齡13.2~16.4歲，6~13歲約占15%，14歲時可達50%以上；在成年患者中，心肌病的發生率甚至高達61%~90%[3-5]。但即使是成年患者，也有接近一半心肌病患者沒有任何異常的主觀感受。在出現癥狀的患者中，胸痛、心悸、眩暈、暈厥等典型的心臟癥狀多由心律失常引起；心衰常見的運動耐力差等癥狀由于DMD患者活動受限，很少被觀察到；還有部分患者表現為睡眠障礙、腹部不適、咳嗽增多、體質量下降等非特異性癥狀。因此，盡管心臟受累在DMD患者中十分普遍，但仍易被患者忽視，在缺乏定期監測的情況下不能得到及時充分的診斷和治療。2014年的一項調查證實[5]，25%的患者沒有任何心臟超聲數據，超過半數的心肌病患者沒有進行任何心臟藥物治療，12%心功能正常的患者正在使用心臟藥物。

BMD患者因保留了部分有功能的抗肌萎縮蛋白，運動功能的受累明顯輕于DMD患者，病情進展也更為緩慢[6]。但心臟受累的情況與運動功能的發展并不一致，BMD患者心臟癥狀可以比DMD患者更為嚴重，心臟問題的嚴峻性在BMD患者中甚至更為突出。約有70%的BMD患者會出現心臟損傷，初發年齡(28.7±7.1)歲，心律失常及心力衰竭造成的死亡占50%，平均死亡年齡為54歲[7]。

1.2DMD/BMD攜帶者

DMD/BMD女性攜帶者多數不會出現臨床癥狀，但也有部分攜帶者會出現輕度肌無力、肌酸激酶(creatine kinase,CK)異常升高以及心臟損傷等臨床表現。Hoogerwaard等[8-9]在99名女性攜帶者中，發現22%有輕微肌無力表現，18%出現左心室擴張表現。值得注意的是，既往研究表明，BMD患者的心臟損傷情況比DMD患者更為嚴重，而Florian等[10]進行的一項研究則顯示在攜帶者中的情況可能不盡相同。他們通過心臟磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR)分析20名DMD攜帶者和16名BMD攜帶者的心臟損傷情況，發現44%的攜帶者存在晚期釓增強，其中DMD攜帶者心臟受損的比例及程度均高于BMD攜帶者。由于嚴重的心衰及心源性猝死的情況在攜帶者中也有發生，推薦所有DMD/BMD攜帶者在陪同患兒就診時，同樣進行全面的心臟評估并注意定期隨訪。

1.3XLDCM

XLDCM是一種較為罕見的抗肌萎縮蛋白基因缺陷病，幾乎沒有或僅有很輕微的骨骼肌受累，主要影響抗肌萎縮蛋白在心肌的表達，引起迅速進展的心室擴大及功能衰竭，多在1~2年內就能造成患者死亡，平均死亡年齡22歲[11]。XLDCM的概念由Berko等[12]首次于1987年提出，1993年Towbin等[13]將其定位于抗肌萎縮蛋白基因。隨著基因診斷水平的進步，其他能導致擴張型心肌病的X連鎖性遺傳病也陸續被發現，如Barth綜合征、McLoad綜合征、Danon病等，其致病基因分別為TAZ、XK和LAMP-2[11]。此外，考慮到散發病例的存在，除詢問病史、家族史及進行心臟檢查外，最終還需要依靠基因檢測進行確診。

2 診斷

2.1血清學檢查

心肌損傷的特異性標志物主要包括肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB isoenzyme,CK-MB)及肌鈣蛋白(cardiac troponin,cTn)。當心肌細胞受損時，二者血清濃度均會出現明顯上升。但在DMD患者中，CK-MB受骨骼肌損傷所致的高CK水平影響，不能精確反映患者心肌損傷的程度[14]。cTnⅠ作為高心肌特異性的肌鈣蛋白亞型，且獨立于CK，被認為可作為心臟損傷評估的參考指標，但在發現早期損害的敏感性方面還有欠缺。

腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)是另一種常用的心臟情況評估指標，有研究認為DMD患者BNP水平與左室功能密切相關，可以用來評估心衰程度及判斷心臟預后[15]；但也有研究發現對于很多無癥狀的左室功能不全患者，BNP水平并無明顯異常[16]。

2.2心電圖

抗肌萎縮蛋白病患者的心電圖改變缺乏特異性，常見的有右胸導聯R/S增大、側壁導聯深Q波、P-R間期縮短、Q-T間期延長，以及各種快速型心律失常、傳導阻滯等。Philip等[17]對比155例DMD患者的心電圖及超聲心動圖結果，發現V1導聯高R波與左室功能降低不相關。既往研究也未發現異常心電圖與心肌病的發生之間存在聯系。但心電圖作為發現心律失常的首選檢查手段，對抗肌萎縮蛋白病患者仍然至關重要。

心律失常不僅與心源性猝死有關，也被證明可隨心功能障礙的進展而增多[18]。Villa等[19]發現，室性心動過速在射血分數(ejection fraction,EF)<35%的患者中明顯增多。還有研究認為，Q-T間期延長也是室性心律失常出現的危險因素之一。當出現心臟癥狀或心功能減低時，還可以選擇動態心電圖以提供更詳盡的信息指導治療，預防心律失常所致的猝死發生。

2.3超聲心動圖

超聲心動圖能較簡便而準確地發現心內膜增厚、室壁運動障礙、心室擴大以及左室功能下降等問題，為抗肌萎縮蛋白病患者心臟評估的首選檢查，已經獲得廣泛應用。最常見的是通過普通二維超聲測定左室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)和左室短軸縮短率(left ventricular fractional shortening,LVFS)來評估心臟收縮功能。DMD患者左室功能的個體差異很大，且不受發病年齡或突變類型的影響[20]。

由于心臟損害的出現要遠早于心功能下降，普通二維超聲無法滿足早期發現心臟受損的需要。因此，各種新的超聲技術及測量指標逐漸應用于DMD患者的心臟評估。透壁應力分布(transmural strain profile,TMSP)分析法通過降低后壁收縮期峰值應變，發現尚無室壁運動障礙的早期左室功能異常[21-22]。心肌運動指數(myocardial performance index,MPI)基于等容收縮期時間對全心功能進行評估；組織多普勒成像(Doppler tissue imaging,DTI)用以發現心臟收縮和舒張功能的早期改變；斑點追蹤成像技術(speckle tracking imaging,STI)則能分節段評估心肌功能[23-24]。但當患者并發桶狀胸、胸壁脂肪過多、脊柱側彎等問題時，超聲檢查的難度增加，結果的可靠性也受到影響。

2.4CMR

CMR是目前對抗肌萎縮蛋白病患者左室功能及結構最為準確和可靠的無創性評估，有助于發現心肌纖維化以及可能出現的高風險室性心律失常、疾病進展、心室重塑等問題[25]。Silva等[26]首次用CMR增強成像技術晚期釓增強(late gadolinium enhancement,LGE)對10例肌營養不良患者心肌損傷及纖維化程度進行評估，隨后LGE以其明顯優于超聲的敏感性逐漸受到人們的重視，現已成為評估心肌纖維化程度、判斷心臟保護藥物療效的重要指標。

Verhaert等[27]在DMD患者下側壁心外膜下觀察到LGE，這種下側壁的纖維化在病毒性心肌炎的病理研究中也有發現，并認為該部位的纖維化可能是DMD患者心肌病的直接原因。BMD患者中也存在著與DMD類似的心臟纖維化情況[28]。還有研究應用LGE技術證實心肌纖維化程度隨著年齡增長而增加，并能導致LVEF下降[29]。

此外，新的CMR技術，如心肌增強T1mapping，也已在研究中應用于發現散在的心肌纖維化[30]。但受制于檢查所需的鎮靜狀態、設備技術條件以及費用等因素，目前CMR在抗肌萎縮蛋白病患者的心臟評估中沒有得到充分應用。

3 治療

3.1藥物治療

針對抗肌萎縮蛋白病患者心臟損傷的治療藥物主要是抗慢性心衰藥物，包括血管緊張素酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers,ACEI/ARBs)、β受體阻滯劑以及醛固酮受體拮抗劑等。在2010年歐洲DMD診療指南中，ACEI類藥物是患者左室功能受損時推薦使用的一線藥物[7]。通常心臟保護治療會在還未出現心室功能障礙之前開始，以期推遲出現心臟并發癥的時間。

Duboc等[31]在對左室收縮功能正常的DMD患兒進行的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)中發現，早期使用ACEI有助于延緩心臟損傷，降低死亡率。另一項對DMD心肌病患者進行的隨機雙盲對照研究中，證實ARBs藥物在改善左室收縮功能的療效上與ACEI藥物并無顯著性差異，可以作為ACEI過敏患者的替代治療藥物[32]。

β受體阻滯劑在DMD患者心臟損傷中的應用效果存在爭議。盡管過去大量研究認為，DMD患者使用β受體阻滯劑能夠獲益，但大部分都是回顧性研究，或非隨機的前瞻性研究。在一項多中心RCT研究中，卡維地洛對兒童心力衰竭的治療沒有取得有益的結果[33]。不過，ACEI與β受體阻滯劑聯用的療效已得到證實，但兩藥協同的效果是否優于單用ACEI，目前也未有定論。

醛固酮受體拮抗劑類藥物，如螺內酯、依普利酮，通常用于心功能已經受損的患者。但在近期的一項研究中[34]，依普利酮聯合ACEI應用于心功能正常的患者，在12個月的隨訪中，實驗組左室圓周應變的減低低于正常對照組，但組間整體左室功能變化則沒有顯著性差異，表明依普利酮與ACEI聯用對延緩左室收縮功能的減低可能有效。

在藥物治療方面，對聯合用藥的種類、劑量以及最佳用藥時機的選擇還需要更多證據更充分的研究。

除此以外，一些用于DMD整體治療的非心臟藥物對于預防DMD患者心臟損傷、延緩病情進展也能起到相應的作用，主要包括激素治療以及新型基因藥物治療。已有循證醫學證據證明，糖皮質激素可有效延緩DMD患者病程發展，在顯著改善運動功能的同時，對包括心臟損傷在內的多種并發癥都有一定的預防和改善作用[35]。雖然關于激素治療對改善心臟功能的作用已有諸多研究，但目前尚無激素治療的統一標準，各不相同的激素使用劑量及間隔時間對研究結果的闡釋及推廣造成一定影響[36-38]。另外，激素治療暫不推薦用于女性攜帶者及XLDCM患者。

隨著生物技術日新月異的發展，越來越多的基因療法逐漸應用于臨床。目前主要的基因療法包括外顯子跳躍技術、基因替代療法以及基因編輯療法[39-41]，但除了近期美國食品藥品監督管理局批準上市的51號外顯子跳躍藥，大部分基因藥物還停留在動物實驗階段[42]。基因治療在DMD患者中的應用仍處于初級狀態。

3.2手術治療

手術治療主要應用于抗肌萎縮蛋白病患者心臟損傷的終末期，包括心臟移植以及左室支持裝置(left ventricular assist devices,LVAD)植入。對于DMD患者，除了要承擔正常的手術風險、排異反應等問題外，還要承擔因肌無力、呼吸功能障礙、脊柱畸形等造成的額外風險，術后的康復也可能需要更長時間。事實上，心臟移植更多在肌肉受累較輕、呼吸功能良好的BMD患者中進行，術后效果尚較為樂觀。有研究比較了多個心臟移植中心29例包括DMD/BMD在內的肌營養不良患者與275例非肌肉病患者進行心臟移植后的各項情況，認為兩者在術后1年/5年生存率、排異反應、感染率等方面并無顯著性差異[43]。

由于昂貴的費用以及供體的缺乏，對于更多家庭來說，心室支持裝置會是更合適的選擇。雖然在術后并發癥、呼吸衰竭、出血、梗死及心律失常等問題上還需要進行更充分的探討，但LVAD技術勢必會越來越成熟，并挽救更多的生命。

4 小結

綜上所述，對于抗肌萎縮蛋白病患者心臟損傷的診療，國內外都已經進行多年探索，具備相當的理論基礎及一定的臨床經驗，但尚未形成成熟的診療規范。定期進行心電圖、心臟超聲檢查早期發現心臟受損，及時應用ACEI、β受體阻滯劑等藥物延緩病情進展已經成為共識。但也還存在檢查準確性與經濟易行性難以平衡、新技術缺乏足夠的數據支持和比較、藥物治療的配伍選擇和給藥方案意見不一等問題，仍需要更深入的研究。

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Diagnosis and Treatment of Cardiac Involvement in Dystrophinopathies(review)

LUO Si-qi,WU Shi-wen
Department of Neurology,General Hospital of ChineseArmed Police Forces,Beijing 100039,China

WU Shi-wen.E-mail:neurowu@gmail.com

Dystrophinopathies are a group of fatal X chromosome recessive genetic disease.With the application of ventilator technology,the main causes of death in patients with dystrophinopathies turned from respiratory failure into circulatory failure,and the importance of heart problems has become increasingly prominent.Myocardial damage can be defined with myocardial enzymes,electrocardiogram,ultrasound cardiogram,cardiac magnetic resonance imaging,etc.Drugs for chronic heart failure remain the most important strategy,and heart transplant or left ventricular assist devices implant may be the alternatives for those in the end.

dystrophinopath;muscular dystrophy;cardiomyopathy;diagnosis;treatment;review

R746.2

A

1006-9771(2017)03-0311-04

2016-12-20

2017-02-13)

首都臨床特色應用研究與成果推廣項目(No.Z151100004015025)。

中國人民武裝警察部隊總醫院神經內科，北京市100039。作者簡介：羅思琦(1992-)，女，漢族，江西樂安縣人，碩士研究生，主要研究方向：神經肌肉病。通訊作者：吳士文，男，博士，副主任醫師。E-mail:neurowu@gmail.com。

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.03.013