重復經顱磁刺激治療卒中后單側空間忽略的Meta分析

楊雨潔，朱毅，程潔，郭佳寶，郭海英

重復經顱磁刺激治療卒中后單側空間忽略的Meta分析

楊雨潔1，朱毅2，程潔1，郭佳寶1，郭海英1

目的系統評價重復經顱磁刺激(rTMS)對腦卒中患者單側空間忽略的治療效果。方法檢索PubMed、OVID、Embase、Cochrane Library、中國知識資源總庫(CNKI)、維普中文科技期刊全文數據庫(VIP)、萬方數據庫中關于rTMS改善腦卒中患者單側空間忽略的隨機對照試驗，搜索時限從建庫至2016年7月。由兩名研究者按納入和排除標準篩選文獻并提取有效數據，進行質量評價。采用RevMan 5.3軟件和GRADE profiler 3.6軟件對最終納入的文獻數據進行統計學分析。結果最終納入12篇文獻，共353例受試者。按照治療組刺激頻率分為低頻rTMS組、高頻rTMS組和持續短陣快速脈沖經顱磁刺激(cTBS)組分別進行分析。共考察3個結局指標：二等分線段試驗(LBT)、星形刪除試驗(SCT)、Albert線段劃消試驗(AT)。結果顯示，與對照組相比，接受rTMS治療的患者，在3項結局指標上均有較好表現，不同刺激頻率均顯示較好療效(低頻rTMS：SMD=-1.21,95% CI-2.17~-0.25。高頻rTMS：SMD=-2.56,95%CI-3.54~-1.58。cTBS：SMD=-2.51,95%CI-3.66~-1.36)。結論rTMS能改善腦卒中患者單側空間忽略。

腦卒中；單側空間忽略；重復經顱磁刺激；Meta分析

[本文著錄格式]楊雨潔，朱毅，程潔，等.重復經顱磁刺激治療卒中后單側空間忽略的Meta分析[J].中國康復理論與實踐, 2017,23(3):363-369.

CITED AS:Yang YJ,Zhu Y,Cheng J,et al.Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on unilateral spatial neglect in patients with stroke:a meta-analysis[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(3):363-369.

單側空間忽略(unilateral spatial neglect,USN)是腦卒中后最常見的行為認知障礙之一。患者無法對腦損傷對側身體或空間呈現的各種刺激(視覺、聽覺或觸覺等刺激)做出反應[1-2]。USN最常見于非優勢半球損傷，約1/3患者發病1年后仍存在不同程度忽略癥狀[3-4]。USN的存在不僅嚴重影響患者的認知及運動功能康復效果，也是患者功能獨立的重要預測指標[5]。

目前，尚缺少針對USN的有效康復方法。已有研究評估了多種康復方法的影響，如強制性運動療法[6]、精神療法[7]和鏡像治療[8]可減少USN，改善上肢功能。大多數治療方案需要治療師和患者大量投入，很難為所有患者提供密集治療。

USN病理生理機制目前尚不清楚，半球間競爭機制是解釋這一功能障礙的假說之一：正常狀態下，大腦兩半球皮質存在半球間抑制；卒中后，大腦半球間原有的抑制平衡被打破，患側半球興奮性降低，健側半球皮質興奮性增高，從而引導注意力轉向一側空間[10]。該假說為重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimuiation,rTMS)治療USN提供了理論依據：提高患側半球興奮性(高頻)或降低健側半球過度興奮(低頻)可能是緩解USN的可行方法[11]。

rTMS作為一種非侵入性神經電生理刺激技術，具有無痛、無創、衰減少、局部作用、操作簡便、安全有效等特點[9]，已廣泛應用于臨床實踐與研究。目前已有國內外研究者開展rTMS治療USN的小樣本臨床試驗。本研究應用循證醫學方法，嚴格按照納入、排除標準對現有rTMS應用于腦卒中后患者USN的隨機對照試驗進行分析與評價，以期為今后臨床應用提供一定依據。

1 資料與方法

1.1納入標準

1.1.1研究設計

本次系統評價只納入有關rTMS對腦卒中后患者USN影響的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trials,RCT)。

1.1.2研究對象

受試者需符合下列條件：①經CT或MRI確診為腦卒中，且病情穩定；②經臨床評定證實存在USN；③無其他認知缺陷；④無精神疾病或情緒障礙；⑤無視力障礙及視野缺損；⑥無言語及聽力障礙；⑦不存在可能影響研究的嚴重疾病，如心、肺、肝、腎等臟器疾病或衰竭；⑧不存在rTMS禁忌證，如佩戴心臟起搏器，支架植入、金屬假牙等金屬植入物，顱內壓增高，顱內腫瘤，癲癇病史，孕婦，兒童等；⑨患者及家屬對研究知情并同意。

1.1.3干預措施

對照組不接受rTMS或接受假rTMS治療，試驗組接受不同頻率rTMS，包括持續短陣快速脈沖經顱磁刺激(continuous theta burst stimulation,cTBS)治療。兩組接受相同的臨床治療和常規康復。

1.1.4結局指標

本次系統評價主要關注的結局指標為：①二等分線段試驗(Line Bisection Test,LBT)；②星形刪除測驗(Star Cancellation Test,SCT)；③Albert線段劃消試驗(Albert Test,AT)。

1.2排除標準

①僅有摘要，無法獲得全文；②缺乏原始數據且索取無果；③治療方案交代不清(rTMS參數不詳)；④以中、英文以外的語言發表。

1.3檢索策略

1.3.1數據庫及檢索關鍵詞

選擇PubMed、OVID、Embase、Cochrane Library、中國知識資源總庫(CNKI)、維普中文科技期刊全文數據庫(VIP)、萬方數據庫。文獻檢索時間均從建庫起至2016年7月。

以CNKI為例，中文檢索策略為：

#1“中風”或“腦卒中”或“腦梗塞”或“腦梗死”或“腦出血”或“偏癱”

#2“單側忽略”或“單側空間忽略”或“空間忽略”或“視覺空間注意”或“偏側忽略”

#3“磁刺激”或“經顱磁刺激”或“重復經顱磁刺激”或“θ節律串刺激”或“θ節律刺激”

#4#1和#2和#3

以PubMed數據庫為例，英文檢索策略為：

#1"stroke"OR "cerebrovascular accident"OR "CVA"OR"hemiplegia stroke"OR"ischemic stroke" OR"hemorrhagic stroke"OR"apoplexy"

#2"unilateral spatial neglect"OR"visuospatial neglect"OR"hemispatial neglect"OR"visual spatial neglect"OR "visuospatialfunction"OR "visuospatial hemineglect"OR"spatial neglect"OR"visuospatial attention"OR"unilateral neglect"

#3"transcranial magnetic stimulation"OR"repetitive transcranial magnetic stimulation"OR"theta burst stimulation"OR"θ-burst stimulation"OR"continuous theta-burst stimulation"OR"TMS"OR"rTMS"OR "TBS"OR"cTBS"

#4#1AND#2AND#3

1.3.2檢索步驟

文獻檢索按以下步驟進行：①在PubMed、OV-ID、Embase、Cochrane Library、CNKI、VIP、萬方數據庫中檢索相關論文，對文獻的文題、摘要、關鍵詞等進行分析，以確定文獻檢索詞；②運用檢索詞進行數據檢索，對文章摘要符合納入標準的文獻進一步閱讀全文。

1.4文獻篩選

①去除重復的文獻；②兩名獨立的研究人員根據納入標準，閱讀題目和摘要，選取初步符合納入標準的文獻；③進一步閱讀分析全文，根據排除標準剔除不符合要求的文獻；④兩名研究人員出現分歧時，由第三名研究者最終裁定。

1.5資料及數據提取

兩名研究人員分別閱讀全文后提取資料并交叉核對，出現分歧時討論解決，必要時由第三名研究人員參與并達成共識。提取的內容包括：研究對象的基本資料(樣本量、年齡、病程)、隨機分組與分配隱藏方法、盲法的實施、干預措施、rTMS參數(頻率、強度、部位、持續時間等)、治療方案、結局指標等。

1.6文獻質量評價

文獻質量評價根據Cochrane系統推薦標準[12]考察6個方面：①隨機分配方案的產生；②是否進行分配方案的隱藏；③是否對受試者及治療實施者采用盲法；④是否對評價者采用盲法；⑤不完整結果資料；⑥選擇性報告結果。偏倚風險程度分為低偏倚風險、高偏倚風險及風險程度不明(文獻未提供足以進行分析的信息)。

1.7證據的整體質量

采用GRADE系統推薦分級方法[13]對結局指標的質量進行評價。證據的質量分為高質量、中等質量、低質量、極低質量四種。雖然基于RCT得出的證據一開始被定為高質量，但該類證據質量可能會因為下面5個因素而降低：研究的局限性、研究結果的不一致、間接證據、結果不精確、報告存在偏倚。

1.8統計學分析

定量分析使用RevMan 5.3軟件進行。證據等級分析使用GRADE profiler 3.6軟件進行。異質性檢驗使用χ2檢驗和I2統計檢驗，若P≥0.1，I2<50%時，認為納入研究間具有同質性，采用固定效應模型；若P< 0.1，I2≥50%時，則認為納入研究間存在異質性，采用隨機效應模型，并做敏感性分析；無法判斷異質性來源時，則不進行Meta分析而采用描述性分析。

本研究所包含變量均為連續性變量，采用標準化均數差(standardized mean difference,SMD)和95%可信區間(95%confidence interval,95%CI)表示。顯著性水平α=0.05。

2 結果

2.1文獻檢索結果及納入研究的一般情況

初檢獲得相關文獻384篇，包括中文73篇，英文311篇。剔除重復發表文獻后余155篇。閱讀文題和摘要后納入19篇。進一步閱讀全文后最終納入12篇[14-25]，共含353例受試者，其中中文5篇[21-25]，英文7篇[14-20]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索與篩選流程

12項研究中，10項研究考察低頻rTMS(1 Hz或0.5 Hz)[14-15,17-18,20-25]對腦卒中后USN患者的作用，4項研究考察高頻rTMS[14-15,17-18]，3項研究考察cTBS[16-17,19]的療效。6項研究在對照組實施假刺激[14-19]，其中2項研究使用假刺激線圈(模擬聲響但無刺激輸出)[14-15]，4項研究使線圈垂直于刺激部位顱骨[16-19]。1項研究利用神經導航系統個體解剖磁共振成像方法確定治療部位[19]，2項研究[22,23]僅交代治療部位位于左側大腦頂葉后部，未指出具體定位方式，其余研究均使用腦電圖定位系統確定治療部位。

2.2納入研究的質量評價

5項研究[14-16,18-19]風險較低，其余研究風險較高。見圖2、圖3。5項研究[14-16,18,23]描述了隨機分配序列的方法；2項[14-15]描述分配隱藏方法；6項[14-19]對受試者實施盲法，7項[14-20]對結局指標評估人員實施盲法；4項[14,18,23-24]未見中途退出者，3項[15-16,19]各有2名受試者退出，且退出原因與治療無關；其余研究偏倚風險情況不明；沒有研究報告不良反應。

圖2 納入研究產生偏倚風險的項目所占百分比

圖3 納入研究偏倚風險項目的判斷

2.3證據等級評價

按照GRADE系統推薦分級方法[26-30]，評價LBT、SCT及AT結果，SCT結局指標為低質量，LBT及AT結局指標均為極低質量。不同結局評定方法統計分析結果見圖4~圖6。

2.4rTMS對卒中后USN的影響

2.4.1低頻rTMS

定量分析納入6項研究報道低頻rTMS(1 Hz或0.5 Hz)對卒中后USN的影響[14-15,18,20,23,25]。異質性顯著(I2=72%,P<0.01)，采用隨機效應模型進行分析。7項研究均考察了LBT、SCT及AT三項結局指標。

低頻rTMS在LBT、SCT和AT三項結果均與對照組存在顯著性差異。其中LBT：SMD=-2.13,95% CI-2.96~-1.31。SCT：SMD=-2.88,95% CI-4.43~-1.34。AT：SMD=1.56,95%CI 1.00~2.11?？傂篠MD=-1.21,95%CI-2.17~-0.25。

LBT和SCT評分越小結局越好，AT評分越大結局越好，故總體結論為，與對照組相比，低頻rTMS治療可以改善卒中后USN患者的忽略程度。

2.4.2高頻rTMS

定量分析納入2項研究報道高頻rTMS(10 Hz)對卒中后USN的影響[17-18]。異質性顯著(I2=71%,P< 0.01)，采用隨機效應模型進行分析。2項研究均考察LBT、SCT兩項結局指標。

高頻rTMS在LBT和SCT兩項指標上與對照組存在顯著性差異。其中LBT：SMD=-2.27,95% CI-3.72~-0.82。SCT：SMD=-2.91,95% CI-4.47~-1.34。 總效應 ： SMD=-2.56,95% CI-3.54~-1.58。

LBT和SCT評分越小結局越好，故總體結論為，與對照組相比，高頻rTMS治療可以改善卒中后USN患者忽略程度。

2.4.3cTBS

定量分析納入3項研究報道cTBS對卒中后USN的影響[16-17,19]。異質性顯著(I2=90%,P<0.01)，采用隨機效應模型進行分析。3項研究均考察LBT、SCT兩項結局指標。

cTBS在LBT和SCT兩項指標上均與對照組存在顯著性差異。其中 LBT：SMD=-1.60,95% CI- 2.82~- 0.38。 SCT： SMD=- 3.59,95% CI-5.94~-1.24。 總 效 應 ： SMD=-2.51,95% CI-3.66~-1.36。

LBT和SCT評分越小結局越好，故總體結論為，與對照組相比，高頻cTBS治療可以改善卒中后USN患者忽略程度。

3 討論

本次系統評價結果表明，rTMS可以改善腦卒中患者USN障礙。經rTMS治療后，患者在LBT、SCT及AT評分均優于對照組，且不同頻率rTMS均有較好療效。

根據本次系統評價納入研究的基本情況，我們發現，目前臨床應用rTMS治療卒中的USN時常用刺激部位為健側或患側大腦半球后頂葉皮質，主要刺激頻率為0.5~1 Hz、10 Hz或采用cTBS刺激 (30 Hz/5 Hz)；刺激強度80%~100%靜息運動閾值，90%靜息運動閾值最多；一般1~2次/d，cTBS為2~4次/d，2周或4周為1個療程。

文獻質量評價和證據等級評價結果顯示，本次納入的12項研究總體質量和3項結局指標的證據等級均偏低。研究的偏倚風險主要來源于隨機序列的產生、分配隱藏及盲法的實施。12項研究中，7項研究對隨機序列產生的方法交代不詳細[17,19,20-22,24-25]；僅2項研究描述了分配隱藏方法[14-15]，其余研究均未提及是否進行分配隱藏；6項研究未使用假刺激對患者施盲[20-25]；5項研究未交代是否對結局指標評價者施盲[21-25]。由于納入研究的試驗組與對照組設置不同，我們按照治療組刺激頻率分為低頻rTMS、高頻rTMS和cTBS三組進行分析，同一結局指標下沒有足夠文獻可以進行漏斗圖分析，故缺少足夠信息判斷本次研究納入的文獻發表偏倚情況。

影響結局指標證據等級的因素，除了納入研究的偏倚風險較高外，還包括各項研究間存在異質性。分析納入研究間存在異質性的原因，主要為研究對象病程不一，各項測試的基線水平不一致，且各項研究的治療方案存在差異。

本文嚴格按照Cochrane系統推薦的方法進行文獻搜集和分析。研究顯示，rTMS在改善腦卒中患者USN方面有積極效果。但這一研究證據的等級較低，提示現有的RCT仍存在一些問題，如隨機分組、隨機化隱藏、盲法的缺失，可能導致研究受主觀因素干擾，影響數據的客觀性、真實性及可靠性；研究對象病程長短不一，治療方案各異，均會影響研究質量。今后仍需開展高質量RCT，驗證rTMS對卒中后USN的康復效果。

圖4 rTMS對卒中后USN患者LBT評分的影響

圖5 rTMS對卒中后USN患者SCT評分的影響

圖6 rTMS對卒中后USN患者AT評分的影響

本研究存在以下局限：由于納入研究的偏倚風險略高且研究間存在一定異質性，使得本次系統評價得出的證據質量較低；由于研究者語言能力限制，納入研究語種僅限于中英文等。

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Effects of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation on Unilateral Spatial Neglect in Patients with Stroke:A Meta-analysis

YANG Yu-jie1,ZHU Yi2,CHENG Jie1,GUO Jia-bao1,GUO Hai-ying1
1.The Second Clinical Medical School,Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing,Jiangsu 210023,China; 2.Rehabilitation Center,Hainan Provincial Nongken General Hospital,Haikou,Hainan 570000,China

GUO Hai-ying.E-mail:ghying63@126.com

ObjectiveTo evaluate the effect of repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS)on unilateral spatial neglect in stroke patients.MethodsPublished articles from the earliest date available to July,2016 were recalled from PubMed,OVID,Embase,Cochrane Library,CNKI,VIP and Wanfang Database.Two reviewers selected independently the randomized controlled trials(RCTs)about rTMS for stroke patients with unilateral spatial neglect,and extracted data independently and analyzed with RevMan 5.3 and GRADE profiler 3.6.ResultsTwelve trials that represented 353 participants were evaluated.For improving Line Bisection Test,Star Cancellation Test,Albert Test,rTMS groups were significantly more effective than the controls.rTMS groups with different frequencies all showed significantly effective:for low frequency rTMS,SMD=-1.21,95%CI=-2.17 to-0.25;for high frequency rTMS,SMD=-2.56,95%CI=-3.54 to-1.58;for continuous theta burst stimulation(cTBS),SMD=-2.51,95%CI=-3.66 to-1.36.ConclusionrTMS is effective on unilateral spatial neglectin in stroke patients.

stroke;unilateral spatial neglect;repetitive transcranial magnetic stimulation;meta-analysis

R743.3

A

1006-9771(2017)03-0363-07

2017-01-01

2017-03-05)

1.南京中醫藥大學第二臨床醫學院，江蘇南京市210023；2.海南省農墾總醫院康復治療中心，海南?？谑?70000。作者簡介：楊雨潔(1992-)，女，漢族，江蘇南京市人，碩士研究生，主要研究方向：神經系統疾病康復。通訊作者：郭海英(1963-)，女，漢族，博士，教授，博士生導師。E-mail:ghying63@126.com。

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.03.025