基于基因-環境機制的鹽敏感性高血壓新認識

牟建軍

基于基因-環境機制的鹽敏感性高血壓新認識

牟建軍

原發性高血壓是遺傳因素和環境因素共同作用的復雜疾病，鹽是重要的環境因素之一，人群內個體血壓對鹽負荷或限鹽呈現不同的反應，存在鹽敏感性現象[1-4]。鹽敏感性是連接鹽與高血壓的遺傳基礎，是原發性高血壓的一種中間遺傳表型。

1 鹽敏感性概述

在人類進化過程中，促使機體保存電解質的自然選擇性壓力一直持續性地存在著，其重疊效應是強化保留從食物獲得的鈉。隨著鹽作為食品的保存手段和現代快餐食品的廣泛應用，人類鹽的攝入成倍增加。鹽的攝入過多促進和維持高血壓的發生及發展。近百年來，流行病學、動物實驗及臨床研究證明了鈉鹽是原發性高血壓重要的易患因素，且鹽與血壓存在劑量-效應關系。我國人群食鹽攝入量普遍偏高，北方地區平均約為12～16 g/d，南方地區約8～12 g/d，且青少年和兒童鹽攝入量也顯著超標，高鹽飲食是我國人群高血壓發病的重要因素[5]。

人類電解質保留機制對自然選擇的相對有效性不勻稱，造成人們對鹽負荷的血壓反應呈離散性分布，有著顯著的群體性差異；同樣，在一個人群內個體間的血壓對限鹽亦呈現不同的反應。這種有效潴鈉機制的不均勻分布可以解釋對血壓鹽敏感性的顯著群體差異性。個體的血壓對于鹽攝入的反應是由基因、年齡、體重指數、伴隨疾病等因素決定。血壓的鹽敏感性是指相對高鹽攝入所呈現的一種血壓升高反應，與此相關聯的高血壓稱為鹽敏感性高血壓。1962年Dahl在大鼠研究中發現，給動物飼以高鹽飲食后呈現兩種不同的血壓反應，并具有遺傳性。20世紀70年代末Luft及Kawasaki依據高血壓患者對高鹽攝入的血壓反應，首先提出了鹽敏感性概念[1,2]。鹽敏感者反映了機體細胞膜對Na+轉運的能力及血管反應性的某種缺陷，具有明顯的個體差異和遺傳傾向，但在一部分人群，如糖尿病患者、高齡人群、肥胖等群體中，其可能是獲得性的。根據臨床觀察和研究，鹽敏感者表現有一系列涉及血壓調節的神經、內分泌及生化代謝異常,主要表現為鈉的代謝異常、腎臟潴鈉傾向、交感神經系統調節缺陷、胰島素抗性增加和血管內皮功能失調等[3]。有人認為獲得性腎微血管和腎小管間質損傷是產生鹽敏感性高血壓的最為可能的機制。鹽敏感性通常涉及人口、民族和社會因素、腎臟功能、激素和飲食習慣，鹽敏感者在血壓正常人群中的撿出率從15%至42%不等，高血壓人群為28%至74%。我們課題組在我國北方地區人群的調查結果顯示[1,5]，原發性高血壓患者鹽敏感者占58%，高血壓家族史陽性青少年中約40%為鹽敏感者；在大型國際多中心流行病學調查項目GenSalt研究中，我們對1 906名農村受試者采用國際標準方法進行慢性鹽負荷試驗，以平均動脈壓上升5%確定為鹽敏感者，發現人群中有高達39%為鹽敏感者，且女性（特別是45歲以上）中鹽敏感者要多于男性。對陜西“兒童高血壓隊列”中鹽敏感兒童的18年隨訪結果顯示，鹽敏感組18年后收縮壓、舒張壓水平及高血壓患病率均顯著大于鹽不敏感組，提示鹽敏感性是我國人群高血壓發病的易患因素之一[6]。

我們課題組多年的研究發現，鹽敏感性高血壓除具有高血壓的一般臨床表現外，還有以下臨床特點[1]：血壓變異性增大，晝夜差值縮小、夜間谷變淺；心律變異性夜間高頻成分降低、低/高頻成分比值增大；應激血壓反應性強，增幅大且持續時間較長；心、腦、腎等靶器官損害出現早；較早出現血管內皮功能受損和胰島素抵抗等。調查顯示，鹽敏感者的遠期生存率及無心血管病事件發生率，不論血壓正常或高血壓患者皆顯著低于鹽不敏感者。提示鹽敏感性是心血管事件的一個獨立危險因子。鹽敏感性已被美國高血壓學會2005年高血壓新定義確立為高血壓早期損害標志。

2 鹽敏感性的病理生理機制

目前關于鹽敏感性的形成機制尚不十分明確，主要有以下學說[1,3,7-10]：（1）腎臟鈉代謝障礙和腎臟損傷學說：①腎臟鈉鉀代謝障礙在鹽敏感性高血壓形成中處于中心地位，動物和人群研究發現鹽敏感者的壓力-利尿曲線的右移，表現為斜率降低、曲線變得平坦。與腎臟“壓力-尿利鈉”曲線偏移缺陷相關聯的高血壓發生機制有涉及鈉排泄的一些血管活性介質或轉運分子表達或調控基因的變異；腎臟髓質血流減少致局部組織缺血；諸多腎內血管活性介質，如腎素-血管緊張素系統、一氧化氮 （NO）和髓脂素表達改變；由于氧化失活造成腎內NO缺失，刺激管球反饋系統，增加鈉的重吸收；②先天性腎單位數目減少，限制鈉的濾過，使排鈉-血壓曲線右移，腎臟排鈉延遲；腎臟獲得性微小損傷和間質纖維化以及腎血流動力學自我調控異常和遺傳性腎排鈉缺陷。（2）中樞神經機制學說：飲食鹽攝入對循環系統的中樞神經調控的影響依賴于延髓頭端腹外側區（RVLM）交感神經元，在增加飲食鹽攝入同時于RVLM局部注射γ-氨基丁酸（GABA），可增強交感神經抑制反應及降壓反應對Dahl鹽敏感大鼠表現更為明顯。故有研究者提出中樞RVLM區及交感神經活性增強可能是鹽敏感高血壓的發病機制之一。（3）血管內皮功能紊亂機制學說：大量動物和人群研究顯示，鹽敏感者均存在血管內皮功能的失調，主要表現在鹽負荷后內源性一氧化氮合酶未上調所致NO適應性代償生成不足和內源性一氧化氮合酶抑制劑-非對稱性二甲基精氨酸（ADMA）合成過量，NO合成受抑致使內皮依賴性血管舒張功能障礙，進而參與鹽敏感性高血壓的形成。（4）“第三間隙”緩沖功能調控缺陷學說：Titze等[11]提出一種新的理論，即在皮膚間質中存在一個新的鈉鹽存儲區域，形成“第三間隙”，該區域間質中含有大量的蛋白聚糖，具有結合Na+的作用，結合后的Na+不再對滲透壓起作用；此外，高鹽飲食可造成大鼠皮膚的間質高張Na+積聚，造成淋巴毛細管網絡的密度增加和增生，以上特點構成第三間隙的緩沖作用。研究表明，高鹽攝入可誘導皮膚間質的單核吞噬細胞系統細胞中的張力反應性增強子結合蛋白—血管內皮生長因子C信號轉導，通過激活內皮型一氧化氮合酶生成NO，進而使淋巴毛細管擴張增生，最終緩減高鹽引起的容量擴張, 血壓保持正常。而該信號轉導出現異常時，高鹽飲食則可使血壓明顯升高。該理論和研究結果提示“第三間隙”緩沖功能調控缺陷可能是鹽敏感性形成的另外一種腎外機制。

3 鹽敏感性遺傳機制及標志物識別

迄今在嚙齒動物模型中已發現至少有85個基因與鹽敏感有關[7,12-14]。臨床上已發現一些參與鹽敏感性高血壓的單基因疾病，如糖皮質激素可矯正的醛固酮增多癥、Liddle綜合征、擬似鹽皮質激素增多癥以及類固醇11β-羥化酶缺乏癥等。由于鹽敏感性高血壓受多個基因和環境因素的共同調控（基因-環境作用），近年來采用候選基因策略，通過全基因組掃描（GWAS）研究還發現多個基因遺傳變異與血壓的鹽敏感性存在關聯，這些基因主要集中在與腎臟鈉、鉀代謝相關的離子通道、載體及相關調控因素上，如腎臟上皮鈉通道、氯離子通道、鈉/鈣交換體、WNK缺乏賴氨酸蛋白激酶1（ WNK1）、血清和糖皮質激素誘導蛋白激酶1（SGK1）以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統（血管緊張素Ⅰ/Ⅱ、血管緊張素受體、細胞色素P450家族成員11B1和11B2等）、內皮系統、交感神經系統、APELIN-APJ系統、激肽釋放酶-激肽系統、多巴胺能系統等。但由于研究人群不同造成的種族差異及遺傳異質性，實驗和統計方法差異和樣本量偏小等，對上述遺傳變異位點與鹽敏感性的關聯結果的報道并不一致。目前尚缺一致公認的與人類鹽敏感性高血壓直接相關的致病基因證據。后期應擴大樣本量對已有結果進行重復驗證，并對人群流行病學研究中報道的陽性位點進行功能學研究進而識別與鹽敏感性相關的因果變異。此外，還可通過大規模測序研究以識別功能性遺傳變異并確定與鹽敏感性相關的因果遺傳變異。

鹽敏感性高血壓是環境因素（鹽）與遺傳因素（鹽敏感性）相互作用的結果。因此，將環境因素與易感基因的相互作用結合起來，有助于揭示鹽敏感高血壓遺傳學發病機制。我們課題組對陜西126個家系成員行慢性鹽負荷試驗基礎上，使用GWAS對WNK1、SGK1和脂聯素等基因多態性與血壓鈉鹽反應性的關系進行研究[15,16]。發現WNK1 SNPs rs880054、SNP rs2301880和SNPs rs12828016分別于低鹽飲食或高鹽負荷血壓反應性顯著相關。SGK1 SNP rs93760226與低鹽飲食的血壓反應性顯著相關。此外，脂聯素 SNP rs16861205、SNP rs822394分別與低鹽飲食的血壓下降和高鹽飲食的血壓升高有顯著相關。

4 鹽敏感性高血壓的治療展望

總體上鹽敏感性高血壓患者尤其調節型鹽敏感者多數血漿腎素偏低，為容量依賴性，以利尿劑或鈣拮抗劑為最佳選擇。由于鹽敏感性高血壓是一種環境因素和遺傳易感性相互作用的復雜疾病，研究發現不同基因型對鹽負荷/限鹽以及不同降壓藥療效反應不一[7，17，18]。例如，研究報道神經前體細胞表達發育調控樣蛋白NEDD4L基因SNP rs4149601（ A/G） AA和AG攜帶者的氫氯噻嗪降壓幅度明顯大于GG攜帶者；該位點還與β受體阻滯劑降壓效果相關，但對地爾硫藥效不顯著。此外，近期有研究報道,G蛋白偶聯受體激酶4（GRK4）組成型活化變異體（ R65L, A142V, A486V） 與鹽敏感性相關。Vandell等[19]通過對768例高血壓白人和黑人研究發現，隨著GRK4 65L和142V兩個SNPs攜帶個數的增加，阿替洛爾誘導的收縮壓下降越明顯；南非黑人個體GRK4 R65 或 GRK4A142基因型能夠預測個體血壓對限鹽的反應敏感，反之，GRK465L或 GRK4142V基因型提示限鹽對血壓的影響有限[20，21]。

隨著“精準醫學”時代的到來，進一步研究鹽與鹽敏感易感基因交互作用對血壓的調控作用有助于揭示原發性高血壓發病機制，識別鹽敏感性遺傳標志；可通過藥物基因組學研究與降壓藥效多樣性相關的遺傳變異位點，為攜帶相關位點的鹽敏感者制定個體化的飲食/治療策略，對高血壓的有效防治具有重要意義。

[1]劉治全. 血壓的鹽敏感性與鹽敏感性高血壓. 高血壓雜志, 2005, 13: 131-132.

[2]Weinberger MH, Fineberg NS, Fineberg SE, et al. Salt sensitivity, pulse pressure, and death in normal and hypertensive humans. Hypertension, 2001, 37(2 Pt 2): 429-432.

[3]Ando K, Fujita T. Pathophysiology of salt sensitivity hypertension. Ann Med, 2012, 44 (Suppl 1): S119-126.

[4]Franco V, Oparil S. Salt sensitivity, a determinant of blood pressure, cardiovascular disease and survival. J Am Coll Nutr, 2006, 25(3 Suppl): 247S-255S.

[5]牟建軍, 劉治全. 關注鹽和鹽敏感性提高我國高血壓防治水平. 中華高血壓雜志, 2010, 18: 201-202.

[6]Mu J, Zheng S, Lian Q, et al. Evolution of blood pressure from adolescents to youth in salt sensitivies: a 18-year follow-up study in Hanzhong children cohort. Nutr J, 2012, 11: 70.

[7]Elijovich F, Weinberger MH, Anderson CA, et al. Salt sensitivity of blood Pressure: a scientific statement from the American Heart Association.Hypertension, 2016, 68: e7-e46.

[8]Liu FQ, Mu JJ, Liu ZQ, et al. Endothelial dysfunction in normotensive salt sensitive subjects. J Hum Hypertens, 2012, 26: 247-252.

[9]Fang Y, Mu JJ, He LC, et al. Salt loading on plasma asymmetrical dimethylarginine and the protective role of potassium supplement in normotensive saltsensitive asians. Hypertension, 2006, 48: 724-729.

[10]Cao Y, Mu JJ, Fang Y, et al. Impact of high salt independent of blood pressure on PRMT/ADMA/DDAH pathway in the aorta of Dahl salt-sensitive rats. Int J Mol Sci, 2013, 14: 8062-8072.

[11]Titze J, Luft FC, Bauer K, et al. Extrarenal Na+ balance, volume, and blood pressure homeostasis in intact and ovariectomized deoxycorticosterone-acetate salt rats. Hypertension, 2006, 47: 1101-1117.

[12]Kelly TN, He J. Genomic epidemiology of blood pressure salt sensitivity. J Hypertens, 2012, 30: 861-873.

[13]宋雷. 與鈉鹽代謝相關的單基因疾病//孫寧玲. 高血壓進展2016. 北京: 中華醫學電子音像出版，2016, 109-115.

[14]Lang F, Pearce D. Regulation of the epithelial Na+ channel by the mTORC2/SGK1 pathway. Nephrol Dial Transplant, 2016, 31: 200-205.

[15]Liu F, Zheng S, Mu J, et al. Common variation in with no-lysine kinase 1 (WNK1) and blood pressure responses to dietary sodium or potassium interventions- family-based association study. Circ J, 2013, 77: 169-174.

[16]Chu C, Wang Y, Wang M, et al. Common variants in serum/glucocorticoid regulated kinase 1 (SGK1) and blood pressure responses to dietary sodium or potassium Interventions: a family-based association study. Kidney Blood Press Res, 2015, 40: 424-434.

[17]Hamrefors V, Sj?gren M, Almgren P, et al. Pharmacogenetic implications for eight common blood pressure-associated single-nucleotide polymorphisms. J Hypertens, 2012, 30: 1151-1160.

[18]Svensson-F?rbom P, Wahlstrand B, Almgren P, et al. A functional variant of the NEDD4L gene is associated with beneficial treatment response with β-blockers and diuretics in hypertensive patients. J Hypertens, 2011, 29: 388-395.

[19]Vandell AG, Lobmeyer MT, Gawronski BE, et al. G protein receptor kinase 4 polymorphisms: beta-blocker pharmacogenetics and treatment-related outcomes in hypertension. Hypertension, 2012, 60: 957-964.

[20]Rayner B, Ramesar R, Steyn K, et al. G-protein-coupled receptor kinase 4 polymorphisms predict blood pressure response to dietary modification in black patients with mild-to-moderate hypertension. J Hum Hypertens, 2012, 26: 334-339.

[21]Wagner F, Malice MP, Wiegert E, et al. A comparison of the natriuretic and kaliuretic effects of cicletanine and hydrochlorothiazide in prehypertensive and hypertensive humans. J Hypertens, 2012, 30: 819-827.

710061 陜西省西安市，西安交通大學第一附屬醫院 心內科

牟建軍 教授 博士研究生導師 研究方向：高血壓 Email:mujjun@163.com

R54

C

1000-3614（2017）10-0940-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.10.002

2017-05-12）

（編輯：寧田海）