胱天蛋白酶募集域蛋白家族在心血管疾病中的作用研究進展

曹一得、李良鵬綜述，陳鑫審校

胱天蛋白酶募集域蛋白家族在心血管疾病中的作用研究進展

曹一得、李良鵬綜述，陳鑫審校

近年來關于胱天蛋白酶募集域蛋白（caspase recruitment domain protein，CARD）的研究較多，主要發現其與免疫、炎癥及細胞凋亡的調節有關。有研究表明，CARD家族在心血管疾病的發生、發展中起著重要作用，參與了心肌肥厚、心肌纖維化和心肌梗死等的病理、生理過程。壓力超負荷、缺血缺氧、交感神經激活等各種刺激因素均可顯著影響CARD家族成員活性, 進而通過調控核轉錄因子κB、絲裂原活化蛋白激酶等多種信號通路的表達影響心血管疾病的發生與發展。深入探討CARD家族成員的調控機制，有望為心血管疾病的防治提供新的線索。結合國內外研究進展，本文就CARD家族成員在心血管系統生理、病理過程中的作用予以綜述。

綜述；胱天蛋白酶募集域蛋白；心血管疾病；信號通路

1 心血管疾病概述

近些年來，隨著經濟發展和國民生活水平的變化，心血管疾病的發病率明顯升高，心血管疾病死亡也成為中國城鄉居民死亡原因的首位，且農村居民心血管病的死亡率增加速度比城市居民更快[1,2]。心血管疾病已成為重大的公共衛生問題。

2 胱天蛋白酶募集域蛋白（CARD） 概述

CARD最初發現與胱天蛋白酶（caspases）表達調控相關聯，因其通過CARD-CARD相互作用并與caspases相關因子結合、觸發凋亡反應而得名[3]。在分子結構上，CARD家族的成員均含有CARD結構域，且目前因家族成員眾多，基于其整體結構域的不同將CARD家族分為4個亞家族：（1）核苷酸結合域（nucleotide-binding domian，NBD）-CARDs，例如 Apaf-1、CARD6、CARD12、NOD1和NOD2等；（2）Coiled-coil-CARDs，例 如 CARD9、CARD10/carma3、CARD11/carma1 和 CARD14/carma2 等；（3）Bipartite-CARDs， 例 如 RIP2、ASC、 ARC、Bcl10/CIPER、 caspase-1,-2,-4,-5,-9 和 CARDINAL/CARD8等；（4）CARD-only proteins：ICEBERG 和 PSEUDO-ICE/COP。CARD家族與caspase基因有著密不可分的關系，例如：PSEUDO-ICE和ICEBERG分別與caspase-1的前結構域有92%和53%的序列同一性[4,5]；Nod1與胱天蛋白酶的前體結合，能促進caspase-9誘導的細胞凋亡[6]； CARD12可能涉及caspase-1對炎癥和凋亡刺激的激活[7-9]等。胱天蛋白酶募集域凋亡抑制因子（apoptosis repressor with caspase recruitment domain，ARC）可以選擇性地作用于caspase蛋白，抑制細胞凋亡的發生。ARC是一種抗凋亡因子，磷酸化形式才能使其發揮抗凋亡活性，磷酸化使得ARC可以從細胞質轉移到線粒體中從而它可以與caspase-8和caspase-2結合，抑制它們的活性，減少凋亡的發生[10,11]。CARD家族成員參與調節許多重要生物過程，在免疫調節和腫瘤的發生、發展過程中發揮重要作用。近年，隨著對CARD家族成員的深入研究，其與心血管疾病的相互關聯尤其引人關注。探討這種關系的原理和機制，不僅可以進一步認識心血管系統的病理生理過程，而且也可為疾病的診斷和治療提供新的思路。

3 CARD與高血壓

目前的研究發現，ARC與高血壓存在聯系。ARC是CARD家族中的一員，最初在骨骼肌和心肌細胞中發現。Quadrilatero等[12]研究發現，ARC在大多數組織中表達低或者缺失，在骨骼肌和心肌中表達很高，但在高血壓過程中的心肌、骨骼肌、血管平滑肌細胞中卻呈現下降趨勢。ARC蛋白水平在小鼠主動脈縮窄后導致的擴張型心肌病及心力衰竭中減少，在高血壓中下調。其直接原因仍不清楚，可能是氧化應激增強的結果，具體機制有待進一步研究。

4 CARD與心肌梗死

CARD3是心肌梗死后損害心肌的危險因素，但CARD9是心肌梗死后抑制心室重構的保護因子。CARD3又稱Rip2、RICK，是一個隸屬于CARD家族的受體蛋白。許多研究表明，CARD3在多種細胞死亡中被激活[13]：比如，CARD3在神經元調節caspase-1的凋亡激動中有重要作用[14]。CARD3的過表達也導致了許多細胞的凋亡，例如人胚胎腎細胞和人乳腺癌細胞（MCF7）。Li等[15]研究發現，CARD3的缺失對心肌梗死后的心臟具有保護作用，其過表達加重了心肌梗死后的炎癥和凋亡。CARD3在缺血性心臟病后心力衰竭患者的心臟和小鼠心肌梗死后心力衰竭的心臟中表達增高。敲除心臟特異性CARD3能提高存活率，減少心肌梗死面積，改善心肌梗死后的心臟功能；而心臟特異的CARD3過表達增加了心肌梗死的死亡率，擴大了心肌梗死面積，加重心功能失調；激活CARD3會促進心肌梗死介導的心肌凋亡，并且增強心肌梗死后的炎癥反應。心肌梗死數分鐘后，細胞外調節蛋白激酶（ERK1/2），c-Jun 氨基末端激酶（JNK1/2） 和 p38 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）在缺血的心肌和未受影響的左心室部分均被激活。值得注意的是，p38的表達水平在心肌梗死后CARD3過表達小鼠中明顯升高，但在CARD3敲除的小鼠中顯著減少，這暗示了CARD3可能通過MAPK通路來調節心肌梗死。激活核轉錄因子κB （NF-κB）通路的炎癥因子能誘導CARD3表達增加，進而正向調節NF-κB通路的激活，導致炎癥反應和心肌梗死后一系列的心肌損傷加重。CARD3介導的心肌梗死后心室重構多數依賴于NF-κB和p38信號通路的激活，但是p38與NF-κB在心肌梗死后心室重構上的相互聯系有待進一步研究。

CARD9是調節細胞凋亡信號的一類蛋白分子，主要在巨噬細胞和樹突狀細胞表達，可通過多種信號通路調節細胞凋亡，激活后影響炎癥反應，也在先天性免疫中起重要作用。賈之祥等[16]研究發現，心肌梗死后CARD9表達上調，CARD9能抑制心肌梗死后的心肌重構，并對心肌梗死后早期的炎癥反應有一定的抑制作用從而影響此后心肌重構。CARD9表達可能通過NF-κB、MAPK等信號通路影響下游因子的激活，這些激活的因子如何影響炎癥有待于進一步研究證實。

5 CARD與心肌肥厚

CARD6與ARC均能夠延緩心肌肥厚的發生與發展，并且ARC已被證實可以阻止去甲腎上腺素、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和血管緊張素II（Ang II）介導的心肌肥厚[17]。CARD6是CARD家族中重要的一員，首先被發現與免疫及腫瘤的發生有關。Li等[18]研究發現，CARD6明顯延緩了人類擴張型心肌病進展和鼠類壓力過載誘導的心臟肥厚。CARD6的分解加速了壓力過載誘導的心肌肥厚、纖維化和心功能改變。相反，心臟特異性的CARD6過表達則可明顯減緩心肌肥厚的應答。CARD6介導的對抗心臟肥厚的保護作用歸因于絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶1（MEKK1）依賴的MEKERK1/2和JNK1/2信號的負向調節，但CARD6的抗肥厚效應機制還有待進一步深入探討。此外，CARD6也能阻止心臟纖維化，并且減少慢性壓力過載導致的多種纖維化因子的表達，然而CARD6抑制心臟纖維化的機制還有待闡明。

萬帝等[19]的研究表明了ARC對心肌肥厚的影響，其結果提示，ARC磷酸化水平的降低可能是導致高血壓致心肌肥厚的因素。Murtaza等[17]研究顯示，ARC的過表達可以阻止心肌肥厚的發生，敲除內分泌的ARC或者阻止其磷酸化使心肌更容易肥厚。過氧化氫酶的敲除可導致蛋白激酶CK2（CK2）的氧化，使得其不能在蘇氨酸149位點將ARC磷酸化，從而導致心肌肥厚發生。表明過氧化氫酶可以保持ARC的磷酸化并且延緩心肌肥厚的發生。Murtaza等[20]的另一項研究結果表明，ARC可以通過控制細胞內的活性氧（ROS）來調控內皮素-1（ET-1）介導的心肌肥厚，CK2介導的ARC磷酸化引發了其在線粒體中的功能，從而ET-1介導ROS的上調被阻斷，抑制了心肌肥厚的發生，但其具體機制有待進一步研究。

6 CARD與動脈粥樣硬化

CARD與動脈粥樣硬化的關系還不是很明確。目前研究表明，CARD8可能是動脈粥樣硬化發生的誘導因素。CARD8是自身免疫的一部分，涉及到通過核酸結合寡聚結構域2（NOD2）來抑制NF-κB通路的激活，導致免疫反應和炎癥反應的激活。CARD8的基因產生被認為是炎癥復合物的一部分。許多研究表明，CARD8基因編碼C10X變異體中的外顯子5的無意義T30A多形現象（rs2043211）與不同的炎癥疾病（包括炎癥性腸病、風濕性關節炎、阿爾茲海默病）有關[21-29]。Paramel等[30]研究了兩類非依賴的瑞典人群FIA（First Myocardial Infarction in Northern Sweden）和SCARF（Stockholm Coronary Atherosclerosis Risk Factor）CARD8在動脈粥樣硬化患者中的表達和在心肌梗死患者中CARD8多形性基因序列rs2043211的影響。結果發現，CARD8在人頸動脈斑塊中表達增高，而rs2043211多形性與CARD8 的表達增加有關，與血清低單核細胞趨化蛋白-1水平和C-反應蛋白水平有關，但與心肌梗死無關。rs2043211基因位點周圍的基因可能會導致其多形性，也可能與動脈粥樣硬化的發病機制有關，然而這些基因在動脈粥樣硬化和心肌梗死發病機制中的作用仍有待研究。

Rip2是一個絲氨酸和蘇氨酸激酶，它能激活NF-κB 并且通過Toll樣受體（TLR）信號和Nod樣受體來介導信號通路[31-35]。近年來的研究表明，Rip2的調節涉及到一個新的反饋調節機制：Rip2不僅正向調節NF-κB的活性，而且激活NF-κB通路的炎癥因子介導了增長的Rip2的表達[36]。Levin等[37]研究表明，在Rip2巨噬細胞敲除小鼠的血管壁中脂質聚集和炎癥反應是分開的，Rip2是細胞脂質代謝和心血管疾病的關鍵調節因子。其研究結果顯示，雖然骨髓Rip2缺失的小鼠局部和系統的炎癥反應降低，但內皮下的脂質聚集增加。進一步的分析表明，Rip2 的正常功能是作為巨噬細胞中TLR4的負向調節因子。在Rip2敲除的巨噬細胞中脂質的聚集依賴于TLR4并且Rip2缺乏介導了TLR4依賴的胞飲作用。

7 CARD與心肌纖維化

CARD與心肌纖維化的研究并不多。現有的研究提示，CARD9能促進高血壓下的心臟炎癥反應，加重心肌纖維化。任京媛[38]的研究發現，小鼠Ang Ⅱ刺激下誘導產生高血壓后，體內巨噬細胞中CARD9陽性細胞表達增多，繼而釋放大量炎癥因子，促進心臟炎癥反應；同時心肌間質和血管周圍大量膠原沉積，心肌成纖維細胞生成增多，心臟纖維化加重。體外細胞實驗證實，Ang Ⅱ能介導巨噬細胞內的CARD9激活下游的NF-кB/p65和JNK、p38信號通路促進心臟炎癥和纖維化。Cao等[39]研究發現，CARD9特異性敲除可以通過p38 MAPK通路保護心肌，防止因高脂飲食而引起的心功能失調和心肌間質纖維化。

8 CARD與心肌缺血再灌注

ARC能夠保護心肌缺血再灌注后的心肌組織。ARC通過泛素化被蛋白酶體所識別，它與別的抗凋亡蛋白不同的是，它只有一種凋亡途徑。ARC泛素化受體位點的突變阻止了它的降解并增強了細胞保護作用，而下調的ARC水平是心肌細胞凋亡的征兆。Donath等[40]研究表明，ARC可以阻止壓力過載導致的左心室重構障礙以及心功能失調和心力衰竭，但ARC的缺失會使缺血再灌注損傷后的心肌梗死面積增加。Yao等[41]研究顯示，ARC的過表達可以通過阻止線粒體細胞色素C的釋放抑制缺血介導的大鼠心肌細胞（H9C2）細胞凋亡，而ARC只有在磷酸化后才能從細胞質轉移到線粒體來表達其抗凋亡的活性。ARC的轉染減少了小鼠心臟缺血再灌注后梗死面積，并且阻止了心肌病的發生，但ARC的敲除使小鼠對心臟缺氧損傷的敏感性增加。硫氫化鈉作為硫化氫的原料和前體，可以抑制鈣神經素（可使ARC去磷酸化）的活性并且增強ARC的磷酸化來阻止細胞凋亡從而減少了心肌梗死面積。ARC的抗凋亡活性依賴于其磷酸化狀態，這個狀態是由CK2的磷酸化效應和鈣神經素的去磷酸化效應共同維持平衡的。但ARC抗凋亡的激活會被再氧化和心肌缺血再灌注所抑制。

9 CARD與心力衰竭

Li等[42]研究表明，ARC在心臟中的表達有保護心臟抵抗心力衰竭發展的效應。它的表達通過抑制caspase的激活阻斷了內在的和外在的凋亡通路。但ARC與caspase-8的相互作用可被分揀微管連接蛋白13（SNX13）影響，SNX13通過其N端PXA區域介導的ARC胞內運輸。SNX13的減少通過影響ARC的溶酶體降解機制和前凋亡級聯的激活來阻斷ARC的分選，從而導致ARC輸送到一個不合適的區域（溶酶體）來降解。caspase-8在ARC的抑制被移除后激活，導致了心肌的凋亡。鈣離子可影響心肌細胞的凋亡，而ARC是一種抗凋亡因子，也是一個鈣離子連接蛋白并且可以抑制鈣離子介導凋亡[43]，已有研究表明，ARC的C末端 149位點上的蘇氨酸（T149）磷酸化與其胞內定位和抗凋亡作用密切相關[44]。ARC可在肌漿網中通過推遲氧化應激后鈣離子的釋放參與調節線粒體鈣離子平衡。如果ARC的C末端出現蘇氨酸149位點的突變，會導致ARC亞細胞定位的改變和抗凋亡功能的喪失[45]，并且失去與鈣離子結合的能力。

10 CARD在心血管疾病中的作用機制

CARD在心血管疾病中的作用機制目前研究并不是很多，主要涉及MERK、JNK、p38-MAPK和NF-κB通路。MERK和JNK是CARD3和CARD6分別調節心肌梗死和心肌肥厚的主要通路。MAPK和NF-κB通路則主要涉及CARD9對心肌的保護作用，也參與了CARD3對心肌梗死后心室重構的調節。MAPK和NF-κB這兩條炎癥通路在CARD作用于心血管疾病中的機制還有待進一步研究，各條通路之間的相互聯系也有待發現。CARD在高血壓、動脈粥樣硬化等心血管疾病中的作用機制也需要我們深入探索。

11 展望

CARD家族主要涉及細胞免疫、炎癥與凋亡的蛋白家族，其在心血管疾病的發生、發展中起重要作用，CARD3的缺失對心肌梗死后的心臟有保護作用；CARD6的過表達具有延緩心肌肥厚的作用；CARD8與動脈粥樣硬化的發生、發展有關；CARD9能抑制心肌梗死后的心室重構，其缺失卻能抑制Ang Ⅱ產生的高血壓引起的一系列炎癥反應；而ARC對心血管疾病的發生具有保護和延緩作用。對于CARD家族在心血管疾病中的作用機制，現有研究主要集中與NF-κB、MAPK等信號通路有關，其具體的調控機制還有待進一步研究。鑒于CARD家族在心血管疾病的發生、發展中起到的重要作用，我們希望能對CARD家族做更進一步的研究，將CARD家族因子作為心血管疾病臨床治療新的有效靶點。

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南京醫科大學科技發展基金面上項目（2015NJMU045）；江蘇省自然科學基金青年項目（BK20160132）；國家自然科學基金青年項目（81600225）

210000 江蘇省南京市，南京醫科大學附屬南京醫院（南京市第一醫院） 心胸血管外科

曹一得 博士研究生 主要研究方向為心血管疾病 Email：cydeggs@163.com 通訊作者：陳鑫 Email: stevecx@njmu.edu.cn

R54

A

1000-3614（2017）10-1034-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.10.024

2017-05-11）

（編輯：朱柳媛）