轉化生長因子-β信號通路在主動脈瘤性疾病進程中作用機制的研究進展

張培德綜述，王巍審校

轉化生長因子-β信號通路在主動脈瘤性疾病進程中作用機制的研究進展

張培德綜述，王巍審校

主動脈瘤性疾病發病隱匿，死亡率高，對人類生命健康造成嚴重威脅。有效的早期干預是改善患者預后的主要手段。近年來研究發現轉化生長因子-β（TGF-β）信號通路可通過調節血管平滑肌細胞及細胞外基質的合成及降解過程在不同原因誘導的主動脈瘤性疾病發病過程中發揮重要作用，且應用藥物干預調節TGF-β信號通路的活性延緩了主動脈瘤性疾病的發展，本文將綜述TGF-β信號通路在主動脈瘤性疾病發病過程中的調節作用，闡述TGF-β信號通路調節主動脈瘤性疾病發病的相關作用機制。

綜述；主動脈瘤性疾病；轉化生長因子-β；血管平滑肌；細胞外基質

主動脈瘤性疾病，無論是腹主動脈瘤還是胸主動脈瘤，已成為嚴重影響中老年患者生命健康的一類心血管疾病，這類疾病發病時多無癥狀，可慢性進展為主動脈夾層，甚至是主動脈破裂，造成嚴重并發癥及死亡。來自美國疾控中心報告稱主動脈瘤性疾病已成導致年齡大于55歲患者死亡的第15位死因，總人群全因死亡的的第19位死因[1]。因此早期發現及有效的靶向治療對于減少主動脈瘤性疾病導致的致死性并發癥至關重要，而明確主動脈瘤的發病原因是提供治療靶點的基礎。目前研究發現主動脈瘤性疾病的發生是由于主動脈壁中平滑肌細胞及細胞外基質的產生和降解過程失衡導致主動脈壁結構重塑，喪失了正常的可塑變形性[2]。轉化生長因子-β（TGF-β）是一類可溶性多肽生長因子，能夠被多種類型細胞分泌，并參與多種不同的生物學過程：細胞的增生、分化、凋亡、炎癥、組織纖維化過程等[3]。近年來研究發現TGF-β信號通路可通過調節平滑肌細胞的分化、炎癥反應及細胞外基質的降解等過程在主動脈瘤性疾病進程中發揮重要作用[4]。本文將綜述近年來有關TGF-β信號通路在主動脈瘤性疾病進程中的相關研究，探討TGF-β信號通路在主動脈瘤性疾病發病過程中的作用。

1 主動脈瘤性疾病

主動脈瘤是指主動脈發生不可逆的病理性擴張，直徑大于正常值的50%，主動脈瘤可累計胸主動脈、腹主動脈或胸腹主動脈。其中腹主動脈瘤發病率較高，總人群發病率約21.1/100 000 人/年[5]， 在65歲以上男性老年患者中發病率為1.7%～10%[6]。胸主動脈瘤和胸腹主動脈瘤發病較少，胸主動脈瘤的發病率為10.4/100 000人/年，胸腹主動脈瘤的發病率為2.2/100 000人/年。這類疾病雖然并不常見，但是發病多隱匿，早期不易發現，進展為主動脈夾層或主動脈破裂導致死亡等嚴重并發癥。

胸主動脈和腹主動脈雖然相互連接，構成主動脈的統一體，但是胸主動脈和腹主動脈壁中平滑肌細胞來源不同，胸主動脈壁中平滑肌細胞細胞主要起源于胚胎神經嵴細胞，而腹主動脈中平滑肌細胞主要起源于胚胎中胚層及內皮細胞，這些結構上的差異導致胸主動脈和腹主動脈對不同刺激產生不同反應，兩者發病原因也有所差異。

1.1 胸主動脈瘤

胸主動脈瘤是一種由內在基因的變異和血液動力學因素共同作用而導致的多因性疾病，主要病因包括：遺傳性結締組織病（Marfan、Loeys-Dietz綜合癥等）、先天性疾?。ㄖ鲃用}瓣二瓣化畸形）、炎性疾?。ù髣用}炎）、感染性疾?。范荆┑萚7-10]。有相關研究結果發現胸主動脈瘤患者主動脈壁中層退行性變、滑肌細胞丟失及亞型轉化、彈力纖維斷裂、主動脈壁過度膠原纖維沉積[11]。中層結構的重塑性改變導致主動脈壁彈性降低，主動脈壁僵硬，減少了對血流沖擊的抵抗能力，在長期血流沖擊下逐步發生擴張，導致胸主動脈瘤的發生。

有人通過研究發現主動脈壁中層結構發生退行性變主要是由于過度降解機制的激活。基質金屬蛋白酶(MMP）是一種能夠降解細胞外基質的蛋白酶，該酶活性增加，而它的抑制劑活性降低，正常的蛋白酶/抑制劑平衡紊亂，導致過度的細胞外基質降低、彈力纖維斷裂[12]。其中TGF-β信號通路參與MMP的活性調節，同時參與調節各種不同基因突變導致的合并胸主動脈瘤的遺傳性結締組織病發病機制中，是目前研究胸主動脈瘤發病機制的熱點。

1.2 腹主動脈瘤

腹主動脈瘤多發生于55歲以上的老年男性和70歲以上的老年女性，該病發病主要與動脈粥樣硬化有關，炎癥反應、霉菌感染及結締組織病也可導致腹主動脈瘤的發生[13]。在動脈粥樣硬化引起的腹主動脈瘤患者中，高濃度的氧化低密度脂蛋白刺激血管內皮細胞及平滑肌細胞表達單核細胞及巨噬細胞趨化因子，導致大量巨噬細胞和單核細胞聚集在主動脈壁內膜，分泌生長因子、炎癥因子及MMP，從而導致平滑肌細胞的凋亡、亞型轉化、血管壁微血管的形成，引起主動脈壁細胞外基質結構重塑，使主動脈壁功能降低，在血流沖擊下引發腹主動脈瘤[14]。

有文獻報道腹主動脈瘤主動脈壁中MMP-2、MMP-9表達增加，降低MMP的活性明顯抑制血管緊張素Ⅱ灌注誘導的腹主動脈瘤的發生[15]，證實了腹主動脈瘤主動脈壁中存在過度降解過程導致細胞外基質的丟失。此外，腹主動脈瘤主動脈壁中存在大量炎癥細胞侵入，分泌腫瘤壞死因子（TNF），加劇細胞外基質的降解[16]。TGF-β作為一種多功能細胞因子，不但能夠調節MMP的表達，而且能夠參與調節炎癥過程的，在腹主動脈瘤發病過程中有重要保護作用。

2 TGF-β信號通路對血管壁成分的調節作用

2.1 TGF-β信號通路對膠原纖維的調節作用

膠原蛋白分子是細胞外基質中的一種結構蛋白，是膠原纖維的主要構成成份，膠原纖維賦予組織器官一定的韌性及張力抵抗能力，以抵抗外界力量對組織的損傷，但過度的膠原纖維聚集引起組織器官的纖維化，這種病理性變化可影響組織功能的發揮，導致疾病的發生。TGF-β能夠誘導組織纖維化進程已被廣泛證實，TGF-β1通過刺激smad 3依賴性結締組織生長因子（CTGF）和脯氨酰羥化酶的表達，促進Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白的表達，使組織中膠原纖維的合成及沉積增加，組織發生纖維化[17]。

2.2 TGF-β信號通路對血管平滑肌細胞的調節作用

平滑肌細胞是血管壁中層的主要成份，對維持血管壁的可塑性發揮重要作用，是血管壁正常功能發揮的基礎。但外來刺激可使平滑肌細胞發生亞型轉化，血管壁順應性降低而僵硬，對血流抵抗能力降低，導致疾病的發生[18]。Redondo 等[19]報道應用TGF-β1干預主動脈平滑肌細胞后，明顯增加了細胞的凋亡。還有研究發現老鼠頸動脈血管平滑肌細胞應用TGF-β和smad3干預后，血管內皮生長因子（VEGF）表達增加，抑制平滑肌細胞的凋亡，提示TGF-β/smad 3信號通路通過自分泌機制降低了血管平滑肌細胞的凋亡[20]。Seay等[21]發現TGF-β干預老鼠主動脈平滑肌細胞后，抑制了血管平滑肌細胞的生長但并沒有誘導凋亡，而通過P38 MAPK 通路導致細胞有絲分裂停止。盡管不同學者得出了不同的結果，甚至是相反的結果，但這些研究結果的獲得說明了TGF-β信號通路功能的多樣性及復雜性，在分析TGF-β信號通路作用機制要根據不同組織來源及不同微環境而具體分析。

2.3 TGF-β信號通路對彈力纖維的調節作用

彈力纖維是一種細胞外基質纖維，主要在動脈、皮膚、肺等結締組織組織中表達，為這些組織提供彈性回縮力。MMP類降解并驅除老化的彈力纖維，任何影響彈力纖維合成減少及降解增加的因素都將導致組織中彈力纖維減少，斷片增加，降低組織的彈性回縮力，誘導疾病的發生。有研究發現TGF-β表達增加明顯促進了MMP-2、MMP-9的表達，抑制smad蛋白依賴性P38 MAPK信號通路的活性后明顯降低了TGF-β促進MMP表達的作用，提示TGF-β通過P38 MAPK信號通路促進了MMP的表達[22]。Dutta等[23]報道TGF-β1能夠通過穩定彈力蛋白原的表達促進彈力蛋白的表達，且P38 MAPK通路在這個過程中具有重要作用。Kucich等[24]報道TGF-β1能夠促進賴氨酰氧化酶（LOX）的表達增加，而LOX是彈力纖維合成的關鍵酶。這些研究結果表明TGF-β1可通過調控彈力纖維合成系統來增加細胞外基質中彈力纖維的合成。以上不同的研究結果表明TGF-β信號通路調節彈力纖維機制的多樣性。

3 TGF-β信號通路在主動脈瘤形成過程中的調節作用

TGF-β1在細胞外基質的合成及降解、平滑肌細胞的產生與凋亡等生物學過程中均發揮重要的調節作用，對血管壁成分均有不同程度的調節和參與，對主動脈瘤性疾病發病過程中發揮重要的調節作用，是該類疾病發病機制中的重要一環。

3.1 TGF-β信號通路在胸主動脈發病過程中的作用

報道稱Smad3基因突變可促進MMP的激活，導致胸主動脈瘤的發生[22]， TGF-β表達增加通過促進平滑肌細胞的亞型轉化及膠原纖維的表達增加導致主動脈壁順應性降低，增強了散發性胸主動脈瘤的表達，主動脈瓣二瓣化畸形合并的胸主動脈瘤患者主動脈壁中TGF-β信號調節功能受損。這些研究成果表明TGF-β信號分子通過不同的通路、不同的機制以多種方式參與調節各種原因誘導的胸主動脈瘤發生。

3.2 TGF-β信號通路在腹主動脈瘤發病過程中的作用

目前更多的研究認為TGF-β信號通路能夠延緩腹主動脈瘤的進展，是一種保護因子。Wang等[16]通過抗體中和抑制TGF-β活性聯合血管緊張素Ⅱ灌注制作腎小球腎炎模型過程中發現TGF-β活性受抑制組出現不明原因的小鼠死亡，解剖小鼠發現腹主動脈瘤或腹主動脈破裂，提示TGF-β活性受抑制促進腹主動脈瘤的發生。該組小鼠腹主動脈壁中大量炎癥細胞浸潤、平滑肌細胞丟失及彈力纖維降解，且藥物抑制單核巨噬細胞的活性后明顯降低腹主動脈瘤破裂發生風險，提示TGF-β活性受到抑制后導致單核巨噬細胞浸潤導致MMP、TNF等因子分泌增加，導致主動脈壁中層彈力纖維降解增加、平滑肌細胞丟失增加。Kurtovic等[25]應用環孢素治療腹主動脈瘤動物模型，結果顯示環孢素治療明顯增加了TGF-β的表達、平滑肌細胞的增生、降低了MMP的表達、抑制了炎癥反應，從而延緩了腹主動脈瘤的進展。

3.3 TGF-β信號通路在遺傳性主動脈疾病發病過程中的作用

馬凡綜合癥是一類基因突變引起的常染體顯性遺傳性結締組織疾病，其發病原因主要是由于染色體15q21.1上的fibrillin-1（FBN1）基因突變導致，fibrillin-1基因突變導致纖維腳支架形成障礙，彈力纖維合成減少，使組織喪失彈性能力，降低了固有的外在抵抗能力，從而導致疾病的發生。Fibrillin-1形成的微纖維能夠與無活性的TGF-β潛在復合體相互作用，將TGF-β潛在復合體固定于細胞外基質中，限制TGF-β的釋放，從而調節TGF-β的活性[26]。研究發現在馬凡綜合癥患者主動脈壁中TGF-β信號分子表達明顯增加，且TGF-β的表達量與主動脈壁中彈力纖維的斷裂程度及平滑肌細胞凋亡程度明顯相關[27]。有人應用TGF-β抗體干預模型小鼠后明顯減少了主動脈壁中彈力纖維的降解及平滑肌細胞的凋亡[28]。這些研究結果均表明TGF-β表達水平增加能夠促進馬凡綜合癥合并的主動脈瘤性疾病的進展。

Loeys-Dietz綜合癥由TGF-βⅠ型或Ⅱ型受體基因突變導致的常染色體顯性遺傳性疾病。表現為主動脈扭曲、動脈瘤，眼距過寬，懸雍垂裂或腭裂三聯征。但研究發現在Loeys-Dietz綜合癥小鼠主動脈壁中TGF-β下游信號分子磷酸化的smad 2、磷酸化的smad 3的表達增加，且外在抑制TGF-β1或磷酸化smad 2的活性明顯改善該類患者主動脈壁的病變狀態[29]。目前研究并未完全闡明Loeys-Dietz綜合癥患者中TGF-β信號通路矛盾性增加的機制，有待于進一步研究證明。

4 結論

綜上所述，TGF-β信號通路作為一種多功能細胞因子，在血管平滑肌細胞及細胞外基質的合成及降解過程中發揮重要作用，TGF-β信號通路的表達異常通過增加血管平滑肌細胞的凋亡、細胞外基質的降解及炎癥反應的發生促進主動脈瘤性疾病的發生，是主動脈瘤性疾病發病過程中重要的細胞調節因子，在未來研究中可通過干預TGF-β信號通路來延緩主動脈瘤性疾病的進展，但是研究過程中發現，TGF-β在腹主動脈瘤和胸主動脈瘤發病過程中的作用是相反的，并且TGF-β信號通路的表達在Loeys-Dietz綜合癥患者發病過程中也產生了矛盾的現象，因此在分析TGF-β在主動脈瘤性疾病發病過程中的作用時，我們首先要確定主動脈瘤性疾病的發病原因，然后根據不同的原因來調節TGF-β信號通路的表達，以達到患者個體化干預。然而，目前許多主動脈瘤性疾病的發生機制及 TGF-β參與主動脈瘤性疾病發病的機制仍未完全闡明，需進一步探索和研究，為未來主動脈瘤性疾病的個體化治療提供良好的科學支持。

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國家自然科學基金青年基金（2017）（SN號：8976879）

100037 北京市，北京協和醫學院 中國醫學科學院 國家心血管病中心 阜外醫院 心外科

張培德 住院醫師 博士研究生 主要從事心外科方面研究 Email: 100peter@163.com 通訊作者:王巍 Email：drweiwang0728@hotmail.com

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1000-3614（2017）10-1038-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.10.025

2017-04-24）

（編輯：王寶茹）