T細胞亞群在心室重構中的作用研究進展

顧文超，周曉慧，林 芳，范慧敏,*

(1.同濟大學附屬東方醫院心外科，上海 200120； 2.同濟東方轉化醫學中心，上海 200120； 3.上海市心力衰竭研究中心，上海 200120)

研究進展

T細胞亞群在心室重構中的作用研究進展

顧文超1，周曉慧2,3，林 芳2,3，范慧敏1,2,3*

(1.同濟大學附屬東方醫院心外科，上海 200120； 2.同濟東方轉化醫學中心，上海 200120； 3.上海市心力衰竭研究中心，上海 200120)

心室重構是多種心臟疾病最終進展為心力衰竭的主要原因。大量研究表明炎癥反應在心室重構的發生和發展中發揮重要作用。最近的研究發現T細胞介導的慢性炎癥反應與心室重構的發生密切相關。本文主要對T淋巴細胞亞群在心室重構中作用研究進展進行綜述。

炎癥反應；T淋巴細胞；心室重構

心血管疾病是全球范圍內疾病造成死亡的最主要原因之一，據世界衛生組織的報告，2015年大約有2 000萬人死于心血管疾病，未來也將繼續成為全球疾病死亡的一個主要原因。心室重構是多種心臟疾病最終進展為心力衰竭的主要原因。在高血壓，心肌病，瓣膜功能障礙和心肌梗死等疾病中，各種病理刺激，如壓力和體積過載，肌節基因突變和神經體液活化等，導致長期和不受控制的肥厚性重構，以致心臟功能障礙，最終出現心力衰竭或心臟驟停。

近年研究發現，在不同病因導致的心肌肥大和重構過程中，均存在多種炎癥信號通路的改變以及炎癥細胞的激活，后者釋放的炎癥信號分子可誘導肥厚和纖維化反應。最近的研究認為，心臟原本駐留和募集而來的免疫細胞介導的炎癥反應先于心肌細胞肥大和重塑，并持續存在于心室重構的整個過程中。早期的炎癥反應有助于清除死亡細胞和促進瘢痕形成，防止心臟破裂，但是，過度的炎癥反應將引起細胞外基質的降解和細胞凋亡，導致心室重構和心力衰竭。以往認為，心臟損傷后的炎癥反應主要涉及到中性粒細胞，巨噬細胞，樹突狀細胞等介導的固有免疫反應。近年研究發現，適應性免疫反應在心室重構中發揮重要作用，其中不同T細胞亞群參與的慢性炎癥反應與心室重構的發生密切相關。

幼稚的T淋巴細胞在不同微環境中可以誘導分化為不同的T效應細胞亞群，并顯示不同的功能。T細胞主要分為輔助性T細胞(T helper cells，Th cells)，調節T細胞(regulatory T cells，Tregs)，細胞毒性T細胞等。Th細胞根據其表達的轉錄因子和功能不同又可以分為Th1、Th2、Th17、Th22、Th9等亞型。不同T細胞亞群表達多種趨化因子受體，后者介導不同T細胞亞群的遷移和招募，遷移到炎癥區域的T細胞發揮其特定的效應功能。有研究表明，T淋巴細胞在心室重構和心衰的發生發展中作用顯著[1]。最近的研究發現，在多種心臟疾病中T細胞被招募到心臟局部，并且參與了心室重構的病理生理過程，敲除小鼠體內的T淋巴細胞可以明顯改善多種原因所致的心室重構。在心臟TNF-α過表達的小鼠模型中，抗CD3抗體中和T細胞，能減少炎癥細胞募集到心臟，并阻止心肌肥大[2]。在壓力過載誘導的心肌肥大模型中，T細胞缺陷的Rag2小鼠的心肌纖維化程度減輕，而且巨噬細胞浸潤減少[3]。另有研究報道，Rag1-缺陷小鼠可以減輕血管緊張素II誘導的高血壓和血管功能障礙[4]，提示T細胞可能參與了高血壓導致的心臟肥大和重塑。最新的研究表明，敲除CD3+T細胞可以改善糖尿病心肌病小鼠模型的心臟功能，并減輕心肌纖維化的程度[5]。

進一步的研究證實，T細胞亞群，包括Th1、Th2、Th17細胞、Tregs、殺傷性T細胞都在心肌的損傷修復和心室重構中扮演了重要的角色。

1 Th1和Th2與心室重構的發生密切相關

Th1主要是促炎癥的細胞，而Th2主要是促纖維化的細胞。Th1和Th2可以潛在地調節巨噬細胞表型。Th1產生的細胞因子能影響巨噬細胞的激活，調節M1型巨噬細胞的極化和功能，進而促進心室重構的發生。因此，這兩種細胞可能在心肌肥大和心室重構的不同階段中發揮重要作用。在臨床研究中發現，心梗患者體內的Th1明顯上升而Th2明顯下降[6]。另有臨床試驗表明，體內Th2的數量越多，血管壁的厚度越薄，患心梗的風險越小[7]。這些研究表明調節Th1和Th2細胞的分化可能是一種有效的方法抑制過度的炎癥反應和不利的心室重構。

2 Th17促進不利的心室重構

Th17和Th1一樣也是一類促炎性細胞。Th17分泌的炎癥因子IL-17能促進心梗后的炎癥反應，引起心肌肥大和心室重構。心梗患者體內Th1和Th17的水平明顯升高[8]，而且，心梗患者外周血中Th1和Th17細胞的比例與NYHA分數呈正相關[9],說明Th1和Th17作為兩類促炎細胞亞群可導致不利的心室重構。在小鼠心梗模型中，敲除IL-17的心梗小鼠心腔擴張下降，心臟功能明顯上升[10,11]。

Th17在高血壓引起的心臟肥大和心室重構中也具有重要作用。已有研究證明，高血壓患者中IL-17濃度增加[12]。在動物模型中，敲除IL-17顯著降低血管緊張素II誘導的高血壓以及減弱血管功能障礙[12]。 IL-17敲除也被證明有利于減輕擴張型心肌病模型導致的心臟肥大和心室重構[13]。

3 其它輔助T細胞與心室重構

TH9和Th22是最近發現的輔助T細胞亞群，前者主要分泌IL-9和IL-10，后者主要分泌IL-22。已有研究發現，Th9在對抗寄生蟲感染和誘導變應性疾病，Th22在感染性疾病和許多自身免疫性疾病中發揮著重要的作用。有研究發現在急性冠脈綜合征患者體內的Th9和Th22數量都上升[14]。另有研究發現在柯薩奇病毒B3誘導的小鼠病毒性心肌炎模型中，Th9細胞沒有明顯作用[15]。但是這兩種細胞在心室重構的作用目前仍然不清楚。

4 調節T細胞通過抑制多種效應細胞的功能減輕心室重構

過度的炎癥反應是引起細胞外基質的降解和細胞凋亡，導致心室重構的主要原因。因此，抑制過度的炎癥反應是減弱心室重構和增強心臟功能的關鍵。調節T細胞是控制過度的炎癥反應并維持機體免疫穩態的重要細胞，越來越多的研究表明Tregs在心臟修復中發揮著重要作用。

臨床研究發現，心梗患者外周血中的Tregs數量減少，而心臟梗死區域的Tregs增加[16]，提示心梗發生后外周血中的Tregs可能往心梗區域募集。通過臨床隨訪研究發現，循環系統中的Tregs水平越低，發生心梗的風險越高[17]。心衰患者外周血中Tregs的數量與心功能成正相關。這些都可以說明Tregs與心梗的發生和發展有重要關系。

在動物模型中，幾項研究顯示FoxP3+Tregs能改善心臟損傷。過繼轉移Tregs能抑制心臟中的巨噬細胞和T細胞群，減少血管緊張素II和壓力超負荷誘導的心臟肥大和心室重構[18]。在心臟TNF-α過表達小鼠模型中，Tregs能通過IL-10依賴性的途徑抑制炎癥反應和減輕心臟肥大[2]。Tregs已被證明能改善心梗后的心肌肥大和心室重構。進一步對動物心梗模型的研究發現，減少心臟浸潤的Tregs數量會引起M1型巨噬細胞，輔助T細胞，殺傷性T細胞等促炎細胞的增加，從而導致心梗面積擴大，左室功能障礙和室腔擴張，加重心室重構[19]。在小鼠心梗模型中，過繼輸入體外的Tregs或者注射JJ316抗體促進體內Tregs的產生都能抑制炎癥反應，減少心肌纖維化，抑制MMP的活化以及減少心肌細胞的凋亡，從而減少梗死面積和減輕心梗后心室重構[20]。這些實驗都說明浸潤的Tregs能抑制心梗后的炎癥反應，減輕不利的心室重構。在不同條件下，巨噬細胞可以分化為促炎的M1型巨噬細胞，或者抑炎的M2型巨噬細胞。Weirather等人[22]的研究發現敲除Tregs能促進M1型巨噬細胞的極化，而擴增Tregs能促進M2型巨噬細胞的極化，表明Tregs可能通過促進M2型巨噬細胞的分化促進心梗后的愈合。膠原蛋白是細胞外基質的主要成分，肌成纖維細胞主要通過分泌膠原蛋白修復受損的心肌組織，而持續的成纖維細胞的活化會導致不利的心室重構。Amit等[22]的研究發現，在體外實驗中，Tregs能抑制α-平滑肌肌動蛋白和MMP-3的表達，從而抑制心肌纖維化，表明了Tregs可能通過調節成纖維細胞的表型和功能抑制心室重構。唐婷婷等[23]的研究發現Tregs在體內能抑制CD8+T細胞的功能而減輕心梗后心室重構。這些研究提示Tregs可能通過作為于多種效應細胞來維護心臟的結構和功能。

5 殺傷性T細胞在心室重構中的作用

心梗的發生引起殺傷性T細胞往梗死區域浸潤。有研究發現，心梗患者的死亡率跟體內CD8+CD57+T細胞的數量成正比[24]。大鼠的體外實驗證明，殺傷性T細胞在心梗后激活并且能識別和殺死正常的心肌細胞[25]。分離心梗小鼠脾臟中具有抗原識別性的殺傷性T細胞，通過頸內靜脈過繼輸入同型正常小鼠體內能引起自身免疫心肌炎的發生[26]。這些實驗都表明了殺傷性T細胞確實在心梗后被激活并引起心臟損傷，導致心室重構的發生。

6 總結與展望

T細胞亞群在多種病理原因導致的心室重構中發揮重要作用。除了不同T細胞亞群介導的炎癥反應在疾病中的作用之外，最近的研究顯示，T細胞還通過與非免疫細胞相互作用并直接調節組織細胞的功能[27]。在心臟組織的局部，T細胞是否與心肌細胞直接作用仍需進一步的探索。而且，如何在心臟疾病的不同時期調控不同亞群細胞的遷移，表型和功能對于控制心室重構的發生和轉歸具有重要的意義。

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AdvancesinresearchontheroleofTcellsubsetsinventricularremodeling

GU Wen-chao1， ZHOU Xiao-hui2,3， LIN Fang2,3， FAN Hui-min1,2,3*

(1.Department of Cardiac Surgery, Shanghai East Hospital, Tongji University School of Medicine, Shanghai 200120, China； 2.Research Center for Translational Medicine, Tongji University School of Medicine, Shanghai 200120； 3.Shanghai Heart Failure Institute, Shanghai 200120)

Ventricular remodeling is one of the main causes of heart failure. A large number of studies have shown that inflammation plays an important role in the occurrence and development of ventricular remodeling. Recent studies found that chronic inflammation mediated by T cells is closely related to the progression of ventricular remodeling. This review summarized the recent research progress of T lymphocyte subsets in ventricular remodeling.

Inflammation; T lymphocytes; Ventricular remodeling

R-33

A

1671-7856(2017) 10-0085-04

10.3969.j.issn.1671-7856. 2017.10.017

2017-02-16

國家自然科學基金(81370434，81670458，81470393，81400363)；上海市領軍人才(2012053)；浦東新區衛計委重點學科群建設(PWZxq2014-01)；上海市衛計委(ZY3-LCPT-2-1003)；浦東新區科委(Pkj2013-z03)；浦東新區衛計委(PW2013E-1)。

顧文超(1991.06-)，男，碩士研究生，研究方向：心室重構。E-mail: 149558643@qq.com

周曉慧,E-mail: zxh100@tongji.edu.cn