Neuregulin-1/ErbBs信號通路在慢性心力衰竭中的研究進展

趙齊飛，魏 聰，李紅蓉，任 紅

[1. 河北醫(yī)科大學研究生學院，河北 石家莊 050017；2.國家中醫(yī)藥管理局重點研究室(心腦血管絡病)， 3.國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)絡病學重點學科，4. 絡病研究與創(chuàng)新中藥國家重點實驗室，5.河北省絡病重點實驗室，河北 石家莊 050035]

◇講座與綜述◇

Neuregulin-1/ErbBs信號通路在慢性心力衰竭中的研究進展

趙齊飛1,2，魏 聰2,3，李紅蓉1,4，任 紅1,5

[1. 河北醫(yī)科大學研究生學院，河北 石家莊 050017；2.國家中醫(yī)藥管理局重點研究室(心腦血管絡病)， 3.國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)絡病學重點學科，4. 絡病研究與創(chuàng)新中藥國家重點實驗室，5.河北省絡病重點實驗室，河北 石家莊 050035]

神經(jīng)調節(jié)蛋白-1(neuregulin-1，NRG-1)與酪氨酸激酶ErbBs受體在心血管系統(tǒng)中廣泛表達，具有穩(wěn)定心肌細胞結構和功能、促進細胞增殖和存活、抑制細胞凋亡、抑制心肌纖維化、改善心肌能量代謝、促進血管新生等多種功能，在慢性心力衰竭 (chronic heart failure, CHF)發(fā)生、發(fā)展及治療方面發(fā)揮重要作用。該文主要就NRG-1/ErbBs信號通路在心臟正常功能的維持和慢性心衰中的研究進展進行綜述和展望。

神經(jīng)調節(jié)蛋白-1；酪氨酸激酶受體；心肌細胞凋亡；心肌纖維化；心室重構；慢性心力衰竭

慢性心力衰竭(簡稱慢性心衰)是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿，其患病率高、預后差、猝死率高。2015年中國心血管病報告顯示：慢性心衰患病人數(shù)450萬，患病率0.9%， 30 d標化死亡率10.8%，5年死亡率50%；急性心肌梗死患病率0.5%，人數(shù)250萬，20%患者在5年內進展為慢性心衰[1]。現(xiàn)今慢性心衰已成為危害人類健康的重大疾病，探討慢性心衰的防治具有重要的臨床與社會意義。

神經(jīng)調節(jié)蛋白-1(neuregulin-1，NRG-1)是表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)家族成員之一，在心血管系統(tǒng)中廣泛表達，并通過近分泌或旁分泌途徑與酪氨酸激酶ErbBs受體結合，激活多重下游信號通路，在維持心臟正常功能、抑制慢性心衰心室重構、治療慢性心衰中發(fā)揮重要作用。

1 NRG-1和ErbBs受體的生物學特性

1.1NRG-1的生物學特性NRG-1是NRGs蛋白家族一員，是由8號染色體P12位點上1個1 400 kb基因編碼而成，根據(jù)氨基端序列(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ亞型)、EGF樣結構域可變剪切力(α 和 β亞型)、合成位點不同而分為不同亞型。其中Ⅰ型NRG-1是跨膜型，含有免疫球蛋白樣結構域，需要通過3種跨膜蛋白酶(解鏈蛋白酶、膜天冬氨酸蛋白酶、腫瘤壞死因子α轉化酶)水解后激活并分泌[2]。該型NRG-1在心血管系統(tǒng)中廣泛表達，且特異性表達于心臟微血管內皮和心內膜[2-3]。Ⅱ型、Ⅲ型NRG-1在心臟中表達量少，相關研究主要集中于精神疾病與神經(jīng)系統(tǒng)領域。這三型NRG-1蛋白都包含1個 EGF 樣結構域，選擇性剪切該區(qū)域可產(chǎn)生α和β型變體，研究顯示NRG-1β型生物學活性是NRG-1α型的10～100倍，是心血管領域研究較廣泛的1種亞型。NRG-1通過近分泌或旁分泌方式與心肌細胞上ErbBs受體結合，在心臟的發(fā)育和正常功能的維持中發(fā)揮重要作用[3]。

1.2ErbBs受體的生物學特性酪氨酸激酶ErbBs受體可以傳遞EGF家族信號，其結構包含1個胞內酪氨酸激酶結構域、細胞外配體結合域、跨膜結構域和C-末端結構域4部分。ErbBs受體分為ErbB1/表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、ErbB2/人類表皮生長因子受體2(human epithelial growth factor receptor 2，HER2)、ErbB3/ HER3和ErbB4/ HER4 4種亞型。其中ErbB2和ErbB4 受體分布于心房肌和心室肌細胞，ErbB3受體表達于心內膜墊及心臟球間質細胞。上述亞型中，ErbB2無已知的胞外配體，不能與NRG-1直接結合；ErbB3與ErbB4可與NRG-1配體直接結合，引起二者構象發(fā)生改變，然后可與ErbB2或經(jīng)配體激活的ErbB3與ErbB4發(fā)生受體異源或同源二聚化，引起受體在胞內的酪氨酸磷酸化，從而激活多重下游信號轉導通路[4]。

2 NRG-1/ErbBs介導的下游信號通路

NRG-1/ErbBs介導的下游信號通路主要包括磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/Akt)、細胞外信號調節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinases, ERK)/ 促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)、原癌基因酪氨酸受體激酶(proto-oncogene tyrosine-protein kinase, Src)/黏著斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)通路等。PI3K/Akt通路在抑制細胞凋亡、維持細胞生存、促進細胞生長增殖過程中發(fā)揮重要作用，其可通過介導糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3 beta,GSK3β)因子或反饋性激活ERK1/2，防止心肌肥厚的發(fā)生，在調控心肌細胞結構、功能、增殖和存活，抑制心肌纖維化等方面發(fā)揮重要作用[5-6]。D’Uva等[5]研究表明，NRG-1/ErbBs下游信號蛋白ERK、Akt、GSK3β分別介導了心肌細胞增殖、細胞去分化和細胞肥大。Fang等[7]研究顯示，給予心肌缺血/再灌注損傷大鼠NRG-1后，激活ErbBs/PI3K/Akt通路，能降低內質網(wǎng)氧化應激損傷和心梗面積，保護心肌缺血/再灌注損傷的心肌。另有研究顯示[8]，帕瑞昔布可通過激活PI3K/Akt信號通路改善心肌梗死大鼠血流動力學指標，降低左室肥厚指數(shù)，下調心鈉肽(atrial natriuretic peptide, ANP)mRNA、腦鈉肽(brain natriuretic peptide, ANP)mRNA及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3蛋白表達水平，從而延緩心肌梗死大鼠心室重構進程，改善心臟功能。

Src/FAK通路亦是NRG-1/ErbBs下游信號通路之一。FAK為非受體酪氨酸激酶，是Src的底物，對心臟的形成及發(fā)育具有重要作用，能促進黏著斑復合物的形成、細胞伸展，保持細胞活力和存活，維持肌小結結構。FAK在胚胎期心臟形成過程中發(fā)揮重要作用，在胚胎形成早期敲除小鼠FAK基因使胚胎期心臟心肌層、心內膜層發(fā)育障礙，甚至致胚胎死亡。在心臟發(fā)育進程中，F(xiàn)AK促進神經(jīng)嵴細胞分化為平滑肌細胞，參與主動脈弓的形成。Kuramochi等[9]研究表明，給予成年大鼠心肌細胞NRG-1β后，激活ErbB2/Src/FAK通路，促進黏著斑復合物形成，加強了肌細胞定向伸展和肌小結結構，密切了心肌細胞間聯(lián)系。NRG-1/ErbBs 信號通路及其介導的下游信號通路在心臟的生長、發(fā)育、抑制心臟疾病進程中發(fā)揮多重保護作用。

3 NRG-1/ErbBs 信號通路對維持心臟正常功能的作用

研究表明，NRG-1/ErbBs通路在保護心肌細胞結構和功能、促進細胞增殖和存活、抑制細胞凋亡、抑制心肌纖維化、抑制氧化應激、增強心肌細胞對葡萄糖攝取能力、促進血管新生等方面具有重要作用。NRG-1/ErbBs 信號通路通過激活Src/FAK、ERK1/2增強肌節(jié)組織，使肌球蛋白輕鏈活化，促進了細胞存活和肌間盤細胞間連接形成[10]。Kirabo等[11]研究表明，激活NRG-1/ErbBs通路在正常人心室成纖維細胞(normal human cardiac ventricular fibroblasts，NHCVF)增殖、存活、炎癥修復和血管新生中發(fā)揮重要作用。NHCVF給予NRG-1β處理后，誘導ErbB2、ErbB3磷酸化，激活了PI3K/Akt通路，促進了其增殖且增強了細胞活性；而給予ErbB2、ErbB3、PI3K抑制劑后則阻斷了該作用；另外，給予NHCVF NRG-1β后，較對照組白介素1α(interleukin-1α,IL-1α)、干擾素γ(interferon-γ, IFN-γ)分泌增多，促進了炎癥損傷修復；血管生成素2(angiogenin 2, Ang2)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)分泌增多，在血管新生、激活干細胞過程中發(fā)揮重要作用。Pentassuqlia等[12]研究表明，給予NRG-1β后，使ErbBs、PI3K、Akt磷酸化，并增強了新生大鼠心室肌細胞攝取葡萄糖的能力，而敲除ErbBs受體后，抑制了Akt磷酸化，并阻斷了對葡糖糖的攝取，說明NRG-1β通過激活ErbBs/PI3K/Akt通路增強大鼠心肌細胞對葡萄糖的攝取能力。另有研究顯示，NRG-1/ErbBs信號通路通過上調電壓門控通道的表達，改善線粒體功能，上調脂肪酸轉運體表達,從而對成年大鼠心肌細胞發(fā)揮保護作用。

微血管內皮細胞和心肌細胞關系密切，對心臟功能的維持具有重要作用。NRG-1蛋白特異性表達于心臟微血管內皮和心內膜，ErbBs受體則主要表達于心肌細胞，因此，NRG-1蛋白通過近分泌或旁分泌方式作用于ErbBs受體，發(fā)揮微血管內皮細胞對心肌細胞的保護作用。研究表明，阻斷微血管內皮細胞分泌的NRG-1后，導致微血管功能障礙，上調低氧誘導轉錄因子表達，降低了心功能[13]。Xu等[14]研究發(fā)現(xiàn)，NRG-1調控內質網(wǎng)氧化應激，抑制過氧化氫(hydrogen peroxide, H2O2)誘導的心肌細胞凋亡。分離新生鼠心肌微血管內皮細胞，給予H2O2制備內質網(wǎng)氧化應激損傷模型，給予不同濃度NRG-1后，結果顯示NRG-1增強了內質網(wǎng)氧化應激,損傷了新生鼠心肌細胞活性，抑制了細胞凋亡，降低乳酸脫氫酶和丙二醛水平，上調了超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)表達水平，提示NRG-1緩解了心肌細胞內質網(wǎng)氧化應激損傷，對心肌細胞發(fā)揮保護作用。

4 NRG-1/ErbBs 信號通路缺陷誘導慢性心衰的發(fā)生

NRG-1/ErbBs信號通路缺陷將增加心衰發(fā)生的敏感性和危險性。多種惡性腫瘤進程中，ErbB2受體過表達是其重要病理特征之一，而以阻斷ErbB2受體為作用靶點的抗腫瘤藥具有明顯的心臟副作用，可能導致心功能不全、慢性心衰的發(fā)生。Mercurio等[15]研究顯示，抗腫瘤藥如曲妥單抗、索拉非尼和舒尼替尼通過阻斷NRG-1/ErbBs通路，抑制血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)/VEGF受體、血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor, PDGF)/PDGF受體，發(fā)揮抗腫瘤效應。在此過程中，阻斷NRG-1/ErbBs通路改變了心肌旁分泌途徑，導致心臟副作用，致慢性心衰發(fā)生。另有研究分別給予NRG-1基因敲除小鼠與野生型小鼠腹腔注射阿霉素，15 d后NRG-1基因敲除小鼠較對照組生存率、心功能明顯降低，加重了阿霉素誘導的心衰[16]。由此可見，NRG-1/ErbBs 信號通路的心臟保護作用可預防慢性心衰的發(fā)生，該通路缺陷可能增加慢性心衰的發(fā)病率。

5 NRG-1/ErbBs 信號通路在慢性心衰進程中的作用

5.1NRG-1/ErbBs信號通路防治慢性心衰的作用機制心室重構是慢性心衰發(fā)生、發(fā)展的主要病理生理基礎，是影響其發(fā)病率和死亡率的重要因素，延緩和逆轉心室重構已成為防治慢性心衰的有效舉措。慢性心衰心室重構主要由心肌損傷、負荷變化、神經(jīng)體液因子變化等所致心肌細胞結構和表型、細胞外基質、冠脈微血管系統(tǒng)發(fā)生變化，主要特點表現(xiàn)為心肌細胞肥大、心肌細胞壞死和凋亡、心肌細胞增生、心肌纖維化和冠脈微血管系統(tǒng)結構和功能異常。NRG-1/ErbBs 信號通路可通過穩(wěn)定心肌細胞結構和功能、促進細胞增殖和存活、抑制細胞凋亡、抑制心肌纖維化、抑制氧化應激、增強心肌細胞對葡萄糖攝取能力、促進血管新生等多種途徑逆轉心室重構，延緩慢性心衰進程，提高心功能。

Li等[17]對糖尿病心肌病大鼠心臟微血管內皮細胞給予人NRG-1轉染后，促進了心肌細胞增殖，抑制了細胞凋亡；同時在體實驗發(fā)現(xiàn)，給予NRG-1提高了糖尿病心肌病大鼠心功能，上調了Bcl-2，下調了Bax，抑制了心肌纖維化和Ⅰ、Ⅲ型膠原沉積，上調了Akt、內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)磷酸化水平，提示NRG-1可通過抑制細胞凋亡，降低心肌間質纖維化，促進微血管新生而延緩心室重構。Guo等[18]研究顯示，NRG-1/ErbBs信號通路通過改善心肌線粒體功能，降低氧化應激，抑制細胞色素C的釋放，保護了心梗后心衰大鼠心功能。Meng等[19]制備大鼠心梗模型后，給予運動訓練4周，上調了NRG-1、 ErbBs、 PI3K、Akt蛋白表達量，促進了心肌細胞增殖，抑制細胞凋亡和心肌纖維化，從而抑制心室重構，提高了心功能。以上研究表明，NRG-1/ErbBs 信號通路可通過多種途徑抑制心室重構，從而延緩慢性心衰發(fā)生及發(fā)展，提高心功能。

5.2NRG-1/ErbBs信號通路在慢性心衰進程中的變化NRG-1/ErbBs信號系統(tǒng)在慢性心衰發(fā)展進程中可隨著病情的加重逐漸變化。一項納入899例收縮性心衰病人的臨床試驗顯示，病人心衰嚴重程度與血漿NRG-1水平相關，表明循環(huán)血NRG-1水平可能作為評估心衰的生物標記物[20]。然而，亦有研究顯示，增加心衰病人循環(huán)血NRG-1水平出現(xiàn)ErbBs受體表達降低，其原因可能與心室腔壓力負荷增加、泵血能力降低有關。同時有研究表明，隨著病情進展，該信號通路表達受到抑制可能是心力衰竭過程中增加對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)代償反應的適應性結果。這些研究提示長期給予NRG-1治療不一定提高心功能，因此，進一步探討NRG-1在慢性心衰進程中的潛在機制，對明確NRG-1的治療作用至關重要。

6 以NRG-1/ErbBs 信號通路為靶點治療慢性心衰的研究

6.1NRG-1/ErbBs信號通路在慢性心衰治療中的基礎研究多項基礎實驗研究表明，NRG-1/ErbBs 信號通路可以作為治療慢性心衰的新靶點。Matsukawa等[21]采用腹主動脈縮窄法制備壓力超負荷慢性心衰大鼠模型，結果顯示慢性心衰大鼠給予NRG-1后，較對照組腦干中ErbB2和ErbB4蛋白表達含量明顯增高，中樞性NRG-1/ErbBs信號通路激活后較假手術組延緩了左室肥厚，提高了心功能，降低了尿中去甲腎上腺素含量。提示激活中樞性NRG-1/ErbBs信號通路可通過交感抑制效應，調控壓力超負荷慢性心衰大鼠心功能，抑制心室重構。Guo等[18]研究發(fā)現(xiàn)，給予慢性心衰大鼠重組人NRG-1(rhNRG-1)治療后，較對照組延緩了心室重構，改善了心功能；提高了線粒體呼吸控制率、ATP水平，上調了SOD mRNA表達；降低了心肌線粒體活性氧含量、細胞色素C水平，抑制線粒體凋亡。該研究揭示了NRG-1可能通過改善線粒體功能不良和氧化應激、抑制細胞凋亡，從而抑制心梗后心衰大鼠心室重構，提高心功能。亦有研究給予心梗后心衰動物NRG-1β后，通過抑制心肌纖維化延緩了心室重構，提高了心衰大鼠心功能。

6.2NRG-1/ErbBs信號通路在慢性心衰治療中的臨床研究目前，NRG-1在慢性心衰的臨床治療中日益受到人們關注。1項II期多中心、隨機、雙盲臨床試驗納入44例射血分數(shù)(ejection fraction, EF)降低型(EF<40%)慢性心衰病人，靜脈注射rhNRG-1 10 d，并隨訪90 d，分別于給藥后30、90 d檢測相關指標。與安慰劑組相比，治療組EF值明顯升高，收縮末容積、舒張末容積持續(xù)降低，提示短期給予rhNRG-1治療后能較長時間(90 d)延緩慢性心衰病人心室重構，提高心功能[22]。另外一項單中心、非盲、前瞻性臨床試驗顯示，給予15例EF值降低型心衰病人每天靜脈滴注rhNRG-1 6 h，連續(xù)給藥11 d后，通過右心導管介入檢測病人血流動力學效應，結果顯示，短時間(<8 h)患者心功能明顯改善，心輸出量增加，肺動脈楔壓和外周循環(huán)阻力降低，血漿腎素、醛固酮水平降低，N末端B型利尿鈉肽(N-terminal pro brain natriuretic peptide,NT-proBNP)水平增高，且該效應能維持12周[23]。現(xiàn)有的臨床研究結果為NRG-1用于慢性心衰臨床治療提供了一定依據(jù)，但仍需更多的臨床試驗來進一步驗證NRG-1的臨床效應。

7 結語及展望

現(xiàn)今慢性心衰已成為危害人類健康的重大疾病，探討慢性心衰的防治具有重要的臨床與社會意義。越來越多研究表明NRG-1/ErbBs信號通路及其介導的下游信號通路在心臟正常功能的維持、慢性心衰發(fā)生、發(fā)展及治療方面發(fā)揮多重保護作用，具有穩(wěn)定心肌細胞結構和功能、促進細胞增殖和存活、抑制細胞凋亡、抑制心肌纖維化、促進血管新生等多種功能。 NRG-1/ErbBs信號通路在慢性心衰中的研究日益成為相關領域關注熱點，但廣大醫(yī)務及科研工作者仍需對該通路進行更深入的研究，以進一步明確其作用及機制，為與該通路相關的藥物應用于慢性心衰的臨床治療提供充分的基礎與臨床研究證據(jù)。在基礎研究方面，仍需對該通路在慢性心衰發(fā)生、發(fā)展進程中的具體作用及機制進行更深入的探討，為其臨床應用提供更充分的實驗依據(jù)；在臨床研究方面，仍需進行更多的大規(guī)模臨床試驗予以證實rhNRG-1對慢性心衰病人的心臟保護作用及治療效應，最終為慢性心衰的臨床治療提供新靶點。

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Theresearchprogressofneuregulin-1/ErbBssignalinginchronicheartfailure

ZHAO Qi-fei1，2, WEI Cong2,3, LI Hong-rong1,4, REN Hong1,5

[1.GraduateSchoolofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China; 2.KeyLabofStateAdministrationofTCM(Cardio-CerebralVesselCollateralDisease), 3.KeyDisciplinesofStateAdministrationofTCMforCollateralDisease, 4.NationalKeyLabofCollateralDiseaseResearchandInnovativeChineseMedicine, 5.KeyLabofHebeiProvinceforCollateralDiseases,Shijiazhuang050035,China]

Neuregulin-1(NRG-1) and the ErbBs family of receptor tyrosine kinases are widely expressed in the cardiovascular system. NRG-1/ErbBs signaling plays an essential role in physiology and pathophysiology of the heart, including stabilization of cardiac myocyte structure and function, promotion of cardiac myocyte proliferation and survival, inhibition of cardiac myocyte apoptosis, reduction of myocardial interstitial fibrosis, regulation of energy utilization, and enhancement of angiogenesis and so on. Therefore, NRG-1/ ErbBs signaling is involved in the development and treatment of chronic heart failure(CHF). In this review, we bring the growing literature on NRG-1/ErbBs signaling and its significance in cardiovascular development and heart failure.

neuregulin-1; receptor tyrosine kinases; cardiac myocyte apoptosis; myocardial fibrosis; ventricular remodeling; chronic heart failure

A

1001-1978(2017)11-1481-04

R-05；R322.11；R329.25；R392.11；R541.610.22；R977.6

時間：2017-10-10 10:05 網(wǎng)絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20171010.1005.002.html

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.11.001

2017-06-19，

2017-07-17

國家重點基礎研究發(fā)展計劃(973計劃)資助項目(No 2012CB518606)

趙齊飛(1986-)，女，博士生，研究方向：中西醫(yī)結合防治心腦血管病，通訊作者，E-mail：zhaoqifei1212@163.com