快速起效抗抑郁藥物的潛在靶標

朱 冉，張黎明，李云峰

（1.廣西醫科大學藥學系，廣西南寧 530021；2.軍事醫學研究院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學國家重點實驗室，神經精神藥理學北京市重點實驗室，北京 100850）

抑郁癥是以顯著而持久的心境低落、思維遲緩和認知功能損害為主要臨床特征的一類情感障礙［1］，已成為全球性嚴重的公共衛生問題。基于2017年WHO發布的最新數據［1］，截至2015年，全球抑郁癥患者已達3.22億人，已成為首要致殘原因，是導致全球疾病負擔的一個重大因素。嚴重的抑郁癥可導致自殺，每年奪走近80萬人的生命。我國是抑郁癥高患病率國家之一，抑郁癥患病率為4.2%，已成為我國疾病總負擔第二大疾病。

目前臨床一線治療藥物主要是選擇性5-羥色胺（serotonin，5-HT）和（或）去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）重攝取抑制劑，代表藥物包括帕羅西汀（paroxetine）和舍曲林（sertraline）、西酞普蘭（citalopram）、度洛西汀（duloxetine）等，它們普遍存在起效延遲、有效率不高、致認知功能損傷、自殺傾向和性功能障礙等嚴重缺陷。尤其是其延遲起效效應（至少2～6周連續治療才能產生療效［2］）將加重病情和降低服藥依從性，增加抑郁癥患者自殺及自殘的風險。以上這些藥物大多基于單胺假說而設計，然而隨著對抑郁癥發病機制研究的不斷深入，多個非單胺假說〔如下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸負反饋障礙假說、神經營養假說和炎癥損傷假說等〕陸續被提出，并且新一代抗抑郁藥的研發也開始逐漸轉向非單胺能潛在靶標，尤其是近年來發現N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl D-aspartate，NMDA）受體拮抗劑氯胺酮及M受體拮抗劑東莨菪堿等對臨床抑郁癥患者均可產生快速、持續的抗抑郁效果，使非單胺能候選靶標成為近年來新藥物和新機制研究的熱點方向［3］。本文旨在對廣義快速抗抑郁藥物進行總結分析，按照單胺策略和非單胺策略綜述，以期對今后新一代抗抑郁藥物研發提供參考。

1 基于“優化的單胺策略”進行快速抗抑郁藥研發

1.1 5-HT1A受體部分激動劑與5-HT重攝取抑制劑

經典單胺假說認為抗抑郁藥通過提高腦內5-HT/NE水平產生抗抑郁作用，然而卻難以解釋抗抑郁藥起效延遲的問題。現代單胺假說則認為臨床一線藥物〔如選擇性5-HT重攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）〕可在數小時內迅速升高突觸間隙5-HT水平，但同時激活5-HT神經元突觸前膜5-HT1A自身受體，使5-HT神經元放電頻率降低，5-HT能神經傳遞降低［4］。持續給藥2～6周后，突觸內5-HT水平持續升高，使5-HT1A自身受體適應性失敏，放電恢復，5-HT遞質釋放增加，這種負反饋機制可能是抗抑郁藥起效延遲的重要原因之一［5］。因此，兼具突觸前5-HT1A受體拮抗（或部分激動）以及SSRI雙重活性的藥物可能具有快速抗抑郁活性。

2011年，美國FDA批準上市的維拉佐酮（vilazodone）是目前唯一上市的5-HT1A受體部分激動劑與SSRI類藥物。研究發現，它可能是通過使突觸前膜5-HT1A自身受體快速失敏，增強5-HT釋放，同時激動突觸后5-HT1A受體，從而發揮抗抑郁作用。臨床試驗結果顯示，抑郁癥患者使用維拉佐酮1周后，病情顯著緩解，且幾乎無導致性功能障礙的副作用，較之SSRI類藥物表現出明顯的優勢［6］。

鹽酸羥哌吡酮（YL-0919）是軍事醫學研究院毒物藥物研究所自主研發的兼有5-HT1A受體部分激動劑、5-HT6受體激動劑以及SSRI活性的三靶標原創化學結構新藥，目前已進入Ⅱ期臨床試驗。本實驗室前期研究發現，YL-0919在系列行為絕望模型、獲得性無助及慢性不可預知性應激模型等相關抑郁癥動物模型中均表現出顯著的抗抑郁活性，并且與一線藥物氟西汀（fluoxetine）相比，具有起效快速、兼有增強認知作用和無性功能障礙等特點。YL-0919給藥4 d，即可顯著逆轉慢性應激導致的大鼠蔗糖偏嗜度降低及新奇抑制攝食中大鼠攝食潛伏期的增加，并顯著增加大鼠前額皮質樹突復雜性；給藥7 d，即可增強大鼠海馬長時程增強（long-term potentiation，LTP），而氟西汀需要21 d才有此效果［7-8］。進一步研究發現，該藥快速產生抗抑郁樣作用可能與其5-HT1A受體部分激動活性相關，而其增強認知作用可能由5-HT6受體激動活性介導（待發表）。

1.2 5-HT4受體激動劑

5-HT4受體廣泛分布于中樞神經系統，主要包括嗅結節、前額皮質、海馬和杏仁核等邊緣區以及尾殼核和腹側蒼白球等基底神經節［9］。研究表明，抑郁導致前額葉皮質5-HT能傳遞下降，限制了5-HT4受體的激活。傳統抗抑郁藥物長期治療后，可在不同程度上調節與5-HT4受體相關的信號通路功能。

5-HT4受體部分激動劑SR67333與西酞普蘭對比實驗發現，SR67333組給藥3 d，即可顯著逆轉慢性應激導致的蔗糖偏嗜度降低，顯著改變一系列抑郁相關的重要指標，包括上調海馬環磷腺苷效應元件結合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）的磷酸化水平，誘導海馬神經細胞再生以及引起中縫背核（nucleus raphes dorsalis，DRN）5-HT1A自身受體失敏等［10-11］。提示5-HT4受體部分激動劑有望成為抗抑郁藥快速起效的潛在新靶標。快速激活神經可塑性相關環磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）通路Wnt/β-鏈蛋白通路以及促進腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）合成可能是其快速起效的重要機制之一。

1.3 α2受體拮抗劑與NE重攝取抑制劑（norepinephrine reuptake inhibitor，NRI）

與SSRI類似，NRI也存在起效延遲缺陷，這可能與突觸前α2自身受體激活產生的負反饋作用有關。α2受體拮抗劑可與NE能神經元突觸前α2自身受體結合，消除其對突觸前神經元的負反饋作用，促進NE釋放，增加突觸間隙NE濃度，恢復神經元放電活動。此外，突觸間隙增加的NE可通過中縫背核5-HT能神經元胞體上的α1受體促進5-HT釋放，增加5-HT能神經元放電速率。提示，兼具α2受體拮抗和NE重攝取抑制雙重活性的藥物可能具有快速抗抑郁活性。

米氮平（mirtazapine）是α2受體及5-HT2/3受體拮抗劑，雖不影響單胺重攝取，卻可同時增強NE和5-HT的神經傳遞［12］。當米氮平阻斷位于5-HT能神經元上的α2異源受體時，間接增強5-HT釋放，不需要時間依賴性的受體失敏［9］，產生較為快速的抗抑郁樣作用。生存分析（Kaplan-Meier）顯示，米氮平組獲得臨床治愈率的時間較SSRI組快約1周［13］，其機制可能與阻斷α2受體有關。

1.4 5-HT/NE/多巴胺（dopamine，DA）三重重攝取抑制劑

大量研究已證實，除5-HT和NE外，DA也參與抑郁癥的發生，其活性的降低可能導致興趣減退和快感缺乏等一系列抑郁癥的核心癥狀［14］。在最近的一項研究中，安非他酮（amfebutamone，DA再攝取抑制劑）與文拉法辛（venlafaxine，SNRI）聯合給藥顯示出比單獨給藥更好的治療效果［15］，加之西酞普蘭與哌甲酯（methylphenidate，NE/DA重攝取抑制劑）聯合給藥也明顯加快治療起效速度［16］，提示兼具5-HT/NE/DA三重重攝取抑制活性的藥物有望從多靶點協調調控，從而達到快速起效的目的。

在研中的化合物包括基于文拉法辛結構改造的PRC系列化合物，DOV公司研制的DOV系列化合物以及葛蘭素史克公司的GSK-372475等，其中DOV21947，TP1及Yuanzhi-1在臨床前研究和臨床試驗中均顯示出更強的抗抑郁活性［17］。此外，Zhang等［18］研究顯示，與SNRI組相比，5-HT/NE/DA三重重攝取抑制劑LPM580153組給藥3 d，即可顯著逆轉慢性不可預知性應激造成的大鼠體質量下降及蔗糖偏嗜度降低，起效更快。但值得注意的是，抑制DA的重攝取可能造成藥物濫用和一些不良反應，因此還需對其安全性進行進一步的評價。

2 基于“非單胺策略”的快速抗抑郁藥研發

近年來，基于谷氨酸受體的非單胺靶標抗抑郁藥研發和機制研究已成為新的熱點，圍繞著這些潛在靶標的速效抗抑郁藥物研發極具前景。

2.1 NMDA受體拮抗劑

神經影像學研究發現，抑郁患者內側前額葉皮質和海馬腦區存在萎縮和谷氨酸代謝異常，NMDA受體過度激活，導致線粒體急性壞死引起細胞死亡［19］，越來越多的證據表明，某些NMDA受體拮抗劑具有快速抗抑郁作用。

氯胺酮（ketamine）是非選擇性NMDA受體拮抗劑，臨床研究發現，靜脈注射該藥2 h內即可起效，療效可持續1～2周［20］。近年來研究發現，其快速有效的抗抑郁作用可能是基于與傳統單胺假說完全不同的作用機制。亞麻醉劑量氯胺酮優先減少γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）能中間神經元的點燃率，減少其抑制作用，并增加大鼠前額葉皮質中細胞間隙谷氨酸的水平，進而代償性地激活α-氨基-3羥基-5甲基-4異噁唑丙酸（αamino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid，AMPA）受體，使BDNF釋放增加，激活mTOR并增加前額皮質突觸發生，快速增強突觸可塑性［21-23］。氯胺酮可通過抑制真核延伸因子2激酶（eukaryotic elongation factor 2 kinase，eEF2K），直接促進BDNF的合成，從而更快速有效地產生抗抑郁作用［24］。此外，最新的分子機制研究發現，氯胺酮在小鼠體內發揮的抗抑郁作用是通過其代謝產物而非氯胺酮本身所介導。

研究發現，NMDA受體GluN2B亞單位選擇性拮抗劑艾芬地爾（ifenprodil）可在2 d內快速逆轉慢性應激誘導的蔗糖偏嗜度降低及不動時間增加［25］。NMDA受體GluN2B亞單位主要分布在前腦和海馬等抑郁相關腦區，與死亡相關蛋白激酶1（death-associated protein kinase 1，DAPK1）偶聯后在突觸外區域調節NMDA受體通道的電導，這可能是其快速起效的機制之一［26］。雖其具體的作用機制有待進一步研究，但仍為開發速效抗抑郁藥物提供了新的方向。

2.2 AMPA受體正向變構調節劑

研究發現，抑郁患者和抑郁模型動物腦內AMPA受體表達水平下降。AMPA受體正向變構調節劑不直接激活AMPA受體，而是通過降低受體失活率和抑制受體脫敏，使突觸后受體的神經遞質發揮效應。近年來，AMPA受體正向變構調節劑的發展迅速，受到了諸多大醫藥公司及研究者的青睞，可能成為快速抗抑郁候選藥物。

Cortex公司相繼開發出以安帕金（ampakines）命名的一系列AMPA受體正向變構調節劑。在培養神經元上，安帕金增加BDNF釋放，激活BDNF受體TrkB，激活mTOR通路和增加局部蛋白合成，在大鼠行為模型上安帕金比氟西汀更快產生抗抑郁作用，成為快速抗抑郁候選藥物。此外，Lilly公司在研的化合物LY392098可在1 h內增加原代培養神經元中的BDNF釋放［27］，與陽性藥物丙米嗪（imipramine）相比，在大小鼠行為絕望模型中顯示出更快的抗抑郁效應［28］，另有LY404187可在7 d內迅速增加BDNF-mRNA表達及BDNF蛋白釋放，顯示出快速抗抑郁潛能［29］。

2.3 乙酰膽堿M受體拮抗劑

20世紀70年代初，研究者就發現乙酰膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿（physostigmine，Eserine）導致抑郁癥癥狀，并提出“膽堿能高活性是抑郁發生重要病因”假說［30］，研究人員開始在膽堿能藥物中尋找新的抗抑郁藥。最近臨床研究證實，靜脈注射東莨菪堿（scopolmine）在3～5 d內產生快速抗抑郁作用，甚至有報道1 d即可改善［31］。與氯胺酮類似，東莨菪堿可增加前額皮質胞外谷氨酸的水平，且該作用被提前給予AMPA受體拮抗劑所阻斷。此外，單次給予東莨菪堿也刺激mTORC1通路，且東莨菪堿行為效應可被西羅莫司（雷帕霉素，sirolimus，rapamycin）阻斷［32］。總之，刺激谷氨酸快速釋放，激活mTORC1通路且誘導突觸形成可能是快速起效抗抑郁藥物的共同機制之一［20］。

2.4 糖皮質激素受體（glucocorticoid receptor，GR）拮抗劑

血中糖皮質激素水平升高以及HPA軸功能亢進是抑郁癥患者較典型的病理學特征。腦內（如海馬）GR介導著HPA軸的負反饋調控，臨床研究發現，抑郁癥患者的GR數量以及功能均出現下降，導致負反饋調節功能障礙，從而使HPA軸持續亢進，而抗抑郁藥物可修復GR的異常變化。另外，GR與單胺遞質及其下游通路關系密切，GR介導了抑郁癥單胺遞質及其受體后通路的病理改變，在抑郁癥的發生發展以及治療中均具有重要的作用。

GR拮抗劑米非司酮（mifepristone）的抗抑郁作用近年來受到廣泛關注，其作用機制是阻斷血皮質醇增高及其受體下調所帶來的損傷效應，同時引起代償性GR數量上調，繼而增強HPA軸的負反饋。經臨床試驗驗證，米非司酮給藥5 d即呈現出顯著的抗抑郁效應［33］。

2.5 褪黑素（melatonin，MT）受體激動劑

研究發現，褪黑素與抑郁癥發生密切相關，抑郁癥患者存在松果體功能紊亂和褪黑素水平降低的現象。褪黑素的生物合成和分泌主要受NE的調節，褪黑素水平的高低可提示中樞神經系統的NE活性高低。同時5-HT是MT的前體，抑郁癥患者腦內5-HT含量的降低可導致褪黑素合成減少。

臨床試驗顯示，MT受體激動劑阿戈美拉汀（agomelatine）抗抑郁起效時間＜2周［34］，較之于帕羅西汀起效更快。其與MT受體的2個亞型（MT1和MT2受體）有近似的親和力，且抑制cAMP合成，對視交叉上核的抑制具有濃度依賴性，有類似褪黑素的作用［35］。此外，研究顯示，抑郁癥的嚴重程度與節律紊亂程度呈顯著的相關性，因此阿戈美拉汀也可能通過對MT1和MT2受體的促進作用使得生物節律獲得同步化，從而達到抗抑郁的效果。

2.6 雙孔鉀通道抑制劑

雙孔鉀離子通道（two-pore domain K+channels，K2P channels）是近年發現的一類新型鉀通道超家族，其中，弱內向整流雙孔鉀通道（tandem of P-domains in a weak inwardly rectifying K+channels，TWIK）相關的機械門控性雙孔鉀離子通道（TWIK-related mechano-gated K+channel 1，TREK-1）成為抗抑郁治療重要的潛在新靶點。

研究發現，奎寧（quinine，鉀離子通道阻斷劑）與氟西汀聯合給藥，可明顯降低小鼠在強迫游泳實驗中的不動時間，表明阻斷鉀離子通道能增強抗抑郁藥的藥效［36］。TREK-1編碼基因KCNK2敲除小鼠以及KCNK2突變體小鼠均表現抗抑郁樣行為。慢性應激模型中，TREK-1抑制劑SID1900和spadin起效時間均明顯快于氟西汀，并可上調中縫背核5-HT能神經元放電頻率以及PKA-pCREB-BDNF相關信號蛋白，而這種作用可被5-HT1A受體拮抗劑WAY100635逆轉［37］。進一步研究顯示，其作用機制可能與5-HT受體依賴的負反饋調節有關，TREK-1抑制劑可能通過減弱這種負反饋調節，產生快速抗抑郁作用［38-40］。

3 結語

抑郁癥的發生機制復雜，確切發病機制尚未明確，盡管單胺類遞質及其受體失調被認為是抑郁癥發生的重要環節，然而谷氨酸和γ-氨基丁酸等氨基酸類神經遞質及其受體、細胞因子和細胞內信號通路等失調也在抑郁癥發生和治療中發揮重要作用。隨著對這些新靶標研究的不斷深入，相關新化合物陸續被合成，可能成為未來新型快速起效的抗抑郁藥物，從而為抑郁癥的臨床治療提供更多的選擇性。

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