HIF-1α和 HIF-2α在低氧性肺動脈高壓中的不同作用研究進展

鄧 鋆，張 旭，喻珊珊

(1.南方醫科大學珠江醫院藥劑科，廣東 廣州 510282；2.廣東省心血管病研究所廣東省人民醫院廣東省醫學科學院心兒科,廣東 廣州 510100)

HIF-1α和 HIF-2α在低氧性肺動脈高壓中的不同作用研究進展

鄧 鋆1，張 旭2，喻珊珊1

(1.南方醫科大學珠江醫院藥劑科，廣東 廣州 510282；2.廣東省心血管病研究所廣東省人民醫院廣東省醫學科學院心兒科,廣東 廣州 510100)

低氧誘導因子家族(HIFs)是機體應對低氧環境時的主要調節因子，它們與低氧引起的肺組織細胞損傷以及異常增殖有關，其中又以低氧誘導因子-1α(HIF-1α)和低氧誘導因子-2α(HIF-2α)的作用最為明顯。該文主要對HIF-1α、HIF-2α在結構功能上的異同和在低氧性肺動脈高壓中作用的研究現狀作一綜述。

低氧誘導因子-1α；低氧誘導因子-2α；低氧；低氧性肺動脈高壓；調控；功能

低氧性肺動脈高壓(hypoxic pulmonary hypertension，HPH)是機體長期處于低氧環境下引起血管內皮細胞損傷，血管收縮因子及舒張因子調節失衡，進而導致以肺動脈壓力和肺血管阻力升高為特點的臨床病理綜合征[1]。研究表明，低氧誘導因子-1α(hypoxia inducible factor-1 alpha,HIF-1α)和低氧誘導因子-2α(hypoxia inducible factor-2 alpha,HIF-2α)是機體在低氧條件下應對氧氣濃度變化的轉錄因子。低氧條件下，HIF-1α和HIF-2α可以調節血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、內皮素1(endothelin-1，ET-1)、促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)等基因的表達，在HPH的形成中發揮關鍵作用[2]。研究HIF-1α和HIF-2α與HPH的關系將有助于臨床上對HPH的診斷、預后以及治療。

1 HIF-1α、HIF-2α的結構和功能

1.1 HIF-1α的結構和功能 HIF-1是1992年Semenza等[3]在低氧處理肝細胞癌株Hep3B時發現的一種可調節EPO基因轉錄的 DNA結合蛋白，是一種氧依賴核轉錄因子。它主要由HIF-1α和HIF-1β兩個亞基單位組成。其中HIF-1β以組成型的形態在常氧和低氧下均可表達，而HIF-1α僅在低氧時表達于細胞核中，是HIF-1的功能亞基單位，決定HIF-1的活性。在常氧下，HIF-1α的氧依賴性降解結構域(oxygen-dependent degradation domain，ODDD)中的特定位點——Pro402和Pro564可與脯氨酸羥化酶(prolyl hydroxylase，PHD)結合而發生羥基化，羥基化的ODDD與腫瘤抑制蛋白(von Hippel-Lindau，pVHL)的親和力增加[4]。pVHL和elongin B、elongin C、Rbx1以及cullin-2共同組成 VCB-Cul2 E3連接酶復合體，使HIF-1α泛素化并通過泛素結合酶途徑被降解[5-6]。此外，在常氧下，天冬酰羥化酶(factor inhibiting HIF-1，FIH)可使HIF-α的天冬酰胺殘基羥化，從而抑制HIF-1α和環腺甘酸反應元件結合蛋白(P300/CBP)結合并導致其失去轉錄活性[7]。

在常氧下，HIF-1α通過上述途徑被降解，半衰期不到5min，因此其表達難以被檢測。而當機體處于低氧環境時，PHDs和FIH喪失活性，羥基化被阻斷，HIF-1α蛋白不能通過泛素蛋白酶途徑降解而聚集增多，并由胞質向細胞核內轉移，與P300/CBP結合形成轉錄起始復合物，促進低氧相關的靶基因的轉錄，從而在血管形成、血管運動、細胞增殖、能量代謝方面起作用[8]。

1.2 HIF-2α的結構和功能 HIF-2在1997年由Tian等[9]克隆出來，早期研究認為其mRNA幾乎只在內皮細胞中表達，因此又稱為“內皮PAS蛋白-1(endothelial PAS domain protein 1，EPAS1)”。HIF-2和HIF-1結構相似，是由功能型亞基HIF-2α和結構型亞基HIF-1β組成的異源二聚體。HIF-2α的N端具有能與DNA結合的basic Helix-Loop-Helix(bHLH)結構域和Per-Art-Ser(PAS)結構域，C端含有轉錄激活作用的反式活化結構域[10]。與HIF-1α類似，HIF-2α可通過脯氨酸羥化酶和天冬酰胺羥化酶羥化途徑被降解，因此其活性受含氧水平調節。HIF-2α在機體的血管生長、血管張力調節、鐵代謝、能量代謝等方面具有重要作用[11]。

2 HIF-1α、HIF-2α在表達和功能上的異同

作為低氧誘導因子家族的兩個重要成員，HIF-1α和HIF-2α具有48%的結構同源性， HIF-1α下游部分靶基因如VEGF、EPO、ET-1和NOS等，同時也可以被HIF-2α激活表達。因此它們在調節低氧環境下的機體生理病理反應以及影響低氧相關疾病的發展中具有一定的功能相似性。然而它們的主要功能不能被相互代替。在對下游靶基因的調控上，某些特定基因如BNIP3(BCL2/adenovirus E1B 19 ku protein-interacting protein 3)、CAR9(carbonic anhydrase 9)、LDHA(lactate dehydrogenase A)和PGK1(phosphoglycerate kinase 1)只能被HIF-1α激活，而像NANOG，OCT-4/POU5F1(organic cation/carnitine transporter4/ POU class 5 homeobox 1)和SOX2[SRY (sex determining region Y)-box 2]則只受HIF-2α的調控[11]。另外，HIF-1α幾乎在不同動物器官的所有細胞均有表達，而HIF-2α的表達更具特異性，它更多的在一些組織器官胚胎發育時表達，而在成人細胞中的表達量較少。Talks等[13]研究表明，常氧下除巨噬細胞外的正常細胞幾乎檢測不到HIF-2α的表達，在經過低氧處理后幾乎所有細胞內HIF-2α的表達增加。

除了分布差異外，在低氧的不同時間點上HIF-1α和HIF-2α的表達也呈現不同的特點。HIF-1α主要是介導急性期的低氧反應，HIF-2α主要應對慢性低氧期的機體反應。Uchida等[14]在肺上皮細胞A549中研究發現，HIF-1α的mRNA表達在低氧后6～12 h內急速下降，而在同一時間點HIF-2α的mRNA含量明顯上升。在蛋白的表達水平上，HIF-1α蛋白在低氧4h被快速激活，6 h開始減少，到12 h時降至基線水平。與之不同，HIF-2α的蛋白水平在4～12 h持續增加。通過在細胞內瞬時轉染顯性突變體HIF-2α,可阻止慢性低氧下HIF-1α mRNA和蛋白的減少，提示慢性低氧期，HIF-2α可能參與了抑制HIF-1α的表達過程。

在不同的細胞模型中，HIF-1α和HIF-2α對于特定靶基因調控的主導作用不同。Akeno等[15]研究發現在低氧誘導的MG63造骨細胞中，HIF-2α蛋白和VEGF的mRNA表達增加，且HIF-2α的蛋白表達增加先于VEGF的mRNA增加；通過敲除或過表達分別對HIF-1α和HIF-2α進行干預后，發現HIF-2α能增強VEGF啟動子的活性且上調VEGF m RNA的表達，而HIF-1α無此效應，提示在MG63造骨細胞中是HIF-2α而非HIF-1α調控了VEGF在低氧下的表達。而呂倩等[16]在探索HIF-1α、VEGF與肺血管重構的關系時發現，低氧下HIF-1α和VEGF的mRNA和蛋白表達同時增加，和肺血管重構呈正線性相關，且VEGF 基因啟動子區域有HIF-1α的DNA結合位點，是HIF-1α的一個重要靶基因。在低氧條件下，VEGF能被HIF-1α誘導而轉錄激活。提示肺組織中HIF-1α在低氧條件下誘導了VEGF的表達，參與了肺血管的重構。

此外，HIF-1α和HIF-2α在不同的細胞中的調控功能也不一樣。Ahmad等[17]在不同的細胞模型中研究發現，對于肺動脈內皮細胞(human pulmonary arterial endothelial cells，HPAECs)模型，HIF-2α介導常氧和低氧下HPAECs的增殖，并證明了HIF-1α對HPAECs增殖無明顯作用；而在肺動脈平滑肌細胞(human pulmonary artery smooth muscle cells，HPASMCs)中，HIF-1α調控HPASMCs的增殖，HIF-2α則不起作用，提示HIF-2α主要影響內皮細胞的增殖和分化，而HIF-1α主要作用于平滑肌細胞的增殖和分化。Eul等[18]在人肺動脈纖維原細胞(human pulmonary artery fibroblasts，HPAF)中，通過RNA干擾技術研究HIF-1α和HIF-2α的mRNA和蛋白的表達對下游靶基因的調控發現，低氧誘導的HPAF僅由HIF-2α調控而和HIF-1α無關，而細胞遷移則受到HIF-1α和HIF-2α的共同調控。總之，HIF-1α和HIF-2α在功能上既相似，又相互獨立，它們在不同細胞之間表達差異的機制目前還不明確，需要進一步研究探索。

3 HIF-1α、HIF-2α和低氧性肺動脈高壓

3.1 HIF-1α和低氧性肺動脈高壓 肺動脈高壓的病理學特征主要為肺小動脈中層肥厚，內膜細胞性增生纖維化，進而發展為叢狀病變和原位血栓的形成。其中早期的低氧性肺血管收縮(hypoxic pulmonary artery vasoconstriction，HPV)以及后期的低氧性肺血管重建(hypoxic pulmonary vascular structural remodeling，HPSR)是形成肺動脈高壓的兩個重要的環節。HIF-1α作為體內氧含量穩態調節的主要因子，通過轉錄激活其靶基因如ET-1、VEGF、誘導型NOS(iNOS)等影響肺動脈高壓的發病和病程的進展。Ball等[19]發現敲除HIF-1α的大鼠在低氧環境下血管重塑減輕且肺動脈高壓的發病幾率降低，提示HIF-1α參與了低氧誘導的平滑肌血管重塑和肺動脈高壓的形成。

ET-1是一種強烈的血管收縮活性物質，可引起血管收縮和細胞增生。Zhou等[20]研究發現低氧性肺動脈高壓的新生患者血清中ET-1、HIF-1α水平與肺動脈收縮壓呈正相關；Wang等[21]進一步研究發現新生大鼠在早期的低氧中ET-1、HIF-1α、腎上腺髓質素(adrenomedullin，ADM)的mRNA水平持續上升，隨后出現平均肺動脈壓增加和肺血管重塑，提示HIF-1α可能通過調節ET-1、ADM的水平來參與新生兒低氧性肺動脈高壓的形成。

NO是一種具有強烈擴張血管作用的內源性氣體物質，iNOS是體內合成NO的關鍵限速酶。Hu等[22]研究發現HIF-1α和iNOS在HPH形成的過程中可以相互調節，HIF-1α可以通過轉錄激活上調iNOS的基因水平，iNOS的蛋白含量和平均肺動脈壓以及肺動脈血管重塑呈線性相關。而關于在肺動脈高壓中，機體內iNOS和NO的含量變化水平不一致。相關學者認為可能是由于在HIF-1α的誘導作用下，iNOS表達上調，機體反饋性抑制NO的生成，使NO擴張血管作用減弱，進而引起肺血管收縮和肺血管重建[23]。

研究表明，HIF-1α還可通過調控離子通道來影響HPH的形成。慢性低氧下，野生大鼠瞬時受體電位蛋白(transient receptor potential proteins，TRP)TRPC1和TRPC6的mRNA和蛋白水平均顯著上升，TRPC1和TRPC6通過鈣池操縱鈣離子通道(stoer-operated Ca2+channels)提高細胞內Ca2+離子水平基線，使PASMCs細胞內的Ca2+水平持續上升。在HIF-1α+/-的大鼠PASMCs細胞中，低氧條件下TRPC1和TRPC6的表達以及Ca2+離子基線無明顯變化，而在通過病毒轉染激活HIF-1α后，TRPC1和TRPC6的水平較常氧組相比顯著上升。提示HIF-1α可能通過調控Ca2+通道在HPV的發生中的有重要作用[24]。

3.2 HIF-2α和低氧性肺動脈高壓 近年來，隨著對HIF-1α研究的深入，學者們逐漸把目光轉向對低氧誘導因子家族的另一重要成員——HIF-2α的研究。低氧可迅速增加細胞內的HIF-2α蛋白含量，并通過對其下游靶基因的調節，引起內皮細胞的增殖和遷移，進而形成管狀結構，導致血管重建和新生，促進肺動脈高壓的形成。HIF-2α的下游的靶基因廣泛，幾乎涵蓋了所有的信號通道。Raghavan 等[25]在HPASMCs模型的研究中指出低氧下HIF-2α可通過誘導forkhead boxM1促進肺動脈平滑肌細胞的增殖。Cowburn等[26]提出慢性低氧增加了HIF-2α的穩定性，并通過增加下游靶基因Arginase-1的表達引起肺血管重塑和肺動脈高壓。Firth等[27]發現在低氧下，HIF-2α和Oct-4的表達上調，HIF-2α作為Oct-4的上游激活Oct-4的轉錄，引起肺動脈平滑肌細胞過度增殖。

作為HIFs家族重要的調控因子，PHD2在低氧下對HIF-2α的表達調控是形成HPH的關鍵因素。Kapitsinou等[28]研究指出其機制可能通過增加EF-1的表達同時減少血管緊張素Apelin受體信號來實現。Dai等[29]通過Tie2Cre條件性敲除大鼠內皮細胞和造血細胞中的PHD2基因，大鼠表現出包含閉塞性肺血管重構和叢狀樣病變特征的臨床型特發性肺動脈高壓，而敲除PHD2/HIF-2α的大鼠并沒有發現以上癥狀，其原因可能是PHD2的缺失導致HIF-2α降解減少，后者進一步激活CXC趨化因子配體12(C-X-C motif chemokine ligand 12，CXCL12)引起平滑肌細胞增殖，而同時敲除PHD2/HIF-2α的大鼠未發生肺動脈高壓癥狀，提示HIF-2α在HPH發生發展中可能發揮了關鍵作用。

在種群水平上，學者們通過對青藏高原上的高海拔適應性人群的全基因研究揭示，該人群對高原低氧環境的適應性和HIF-2α的基因位點選擇性有關[30]，Beall等[31]研究發現世代居住在高原的居民體內有突變的EPAS-1(HIF-2α)基因，使其血紅蛋白濃度和血細胞比容降低，并通過下游靶基因調節鐵代謝和能量代謝等，減輕低氧型血管反應和肺動脈高壓的形成。上述研究提示HIF-2α是低氧生理機制的一個重要調節中樞，在多個方面參與了低氧性肺動脈高壓的發病和進程。

4 小結和展望

低氧刺激引起的細胞增殖和血管重塑是低氧性肺動脈高壓形成的始發因素。HIF-1α和HIF-2α作為低氧誘導因子家族的兩個重要成員，它們在結構和功能上的差異，使它們作用于不同基因靶點和部位，各自對肺動脈高壓的形成和發展起著不可忽視的作用。

近年來，不少已知藥物如埃他卡林(iptakalim，IPT)、肺心湯等被證明直接或間接作用于HIF-1α從而對肺動脈高壓起療效。然而作為同樣是低氧誘導因子家族的HIF-2α，目前對其在肺動脈高壓領域上的研究還較少，HIF-2α的轉錄機制、上游調控因子、下游效應因子以及其信號通道對肺動脈高壓形成的作用機制還不是十分明確，以HIF-2α為中心的機制研究和以HIF-2α作為靶點的藥物研究，將有希望在肺動脈高壓的治療上取得新的突破。

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Advances in differential roles of HIF-1α and HIF-2α in the pathogenesis of hypoxic pulmonary hypertension

DENG Jun1，ZHANG Xu2，YU Shan-shan1

(1.ZhujiangHospital，SouthernMedicalUniversity，Guangzhou510282，China；2.GuangdongProvincialAcademyofMedicine，GuangdongGeneralHospital，GuangdongProvincialCardiovascularInstitute，Guangzhou510100，China)

Hypoxia-induced factors(HIFs) are the main regulators for the response of hypoxic environment. They are involved in hypoxia-related lung tissue cell damage and abnormal cell proliferation, among which, HIF-1α and HIF-2α play the most improminant roles. This paper reviews the current researches of HIF-1α and HIF-2α, focusing on their structural and functional similarities and diversities, as well as their roles in the pathogenesis of hypoxic pulmonary hypertension.

HIF-1α；HIF-2α；hypoxia；hypoxic pulmonary hypertension；regulation；function

時間：2016-12-27 16:13

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20161227.1613.004.html

2016-09-05,

2016-10-25

國家自然科學基金資助項目(No 81200043，81000078)；廣東省自然科學基金項目(No S2013040014251)

鄧 鋆(1992-)，男，碩士生，研究方向：心血管藥理學，E-mail：dj2210920@163.com； 喻珊珊(1984-)，女，博士，副主任藥師，研究方向：心血管藥理學、臨床藥學，通訊作者，E-mail：hygeia1019@163.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.01.002

A

1001-1978(2017)01-0010-04

R-05；R544.022；R845. 022；R977.6